Standardisert pasientforløp for psykoser Medikamentell behandling Pål Sandvik Avd.sjef Østmarka Forløpsansvarlig
Agenda Time 1 Overordnet perspektiv, virkningsmekanismer, effektstørrelser Time 2 Praktisk bruk av medisiner: Hva gjør vi i klinikken Time 3 Farmakokinetikk, bivirkninger, forhold ved enkeltmedisiner
Forbruk av psykofarmaka siste 20 år
Nesten alle pasienter med psykoselidelser som har kontakt med psykisk helsevern bruker antipsykotika Nødvendig og tilstrekkelig behandling? eller gjør det pasienten tilgjengelig for den egentlige terapien? Bedrer det funksjon og livskvalitet?
Hva er en psykose? Realitetsbrist Vanskelig å definere eksakt Vrangforestillinger og hallusinasjoner Cut-off mot normalitet er ikke entydig
J van Os, Lancet 2009 A systematic review of general-population surveys indicated that the experiences associated with schizophrenia and related categories such as paranoid delusional thinking and auditory hallucinations are observed in an attenuated form in 5 8 % of healthy people
Hjerneorganisk Mani/ depresjon Schizofrenispekter Psykose Rusmiddelutløst Traumer Autisme
schizophrenia positive symptoms negative symptoms anx/dep aggressive symptoms cognitive symptoms Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
Schizofreni er nært knyttet til dopaminerge baner i hjernen: a) Nigrostriatale Thalamus e b) Mesolimbiske c) Mesokortikale d) Tuberoinfundibulære e) Thalamiske Modifisert etter Stahl
Patofysiologi Glutamaterg hypoaktivitet, muligens sekundært til immunologiske prosesser i hjernen Dopaminerg hypoaktivitet i prefrontale cortex Dopaminerg hyperaktivitet i mesolimbiske system Redusert gating -funksjon i thalamus
Hyperdopaminerg tilstand
Kapur S 2004
Dopaminhypotesen
Generell effekt av antipsykotika Spesifikk dempende og antipsykotisk effekt er knyttet til dopaminblokkade Uspesifikk sedativ/hypnotisk effekt er knyttet til antihistamin og antikolinerg effekt Effekter knyttet til serotoninpåvirkning
Effektstørrelse ved schizofreni 10 20 % spontan remisjon uten medisiner 50 70 % har effekt av antipsykotika i større eller mindre grad (monoterapi eller kombinasjoner) 10 20 % er behandlingsresistente med betydelige omsorgsbehov
Effektstørrelse, SMD= -0,51, CI -0,58 til -0,43, total PANNS reduksjon ca 6-10. NNT 6 (S Leucht: Molecular Psychiatry (2009)
Effekt etter stabilisering Første året etter stabilisering: 24 % tilbakefall ved depotmedisinering 30 % tilbakefall på tabletter 65 % tilbakefall på placebo Hogarty et al: Pasienter med god og stabil respons i 2-3 år (bedømt som lav risiko for tilbakefall): 66 % hadde tilbakefall det første året etter seponering Generelt vil godt stabiliserte pasienter ha rundt 75 % risiko for tilbakefall innen 2 år ved seponering av medisiner (APA: Practice guidelines for treatment of schizophrenia)
Kroken RA European Psych 2012
Førstegangssyke Ved første episode av schizofreni vil 80 % ha full respons av antipsykotika 178 pas med første episode, symptomfrie etter behandling med antipsykotika: Etter 12 mnd 41 % tilbakefall på antipsykotika, 79 % tilbakefall på placebo (E Chen et al, BMJ 2010) 44 pas stabilisert etter første episode ble randomisert til kontinuerlig behandling eller intermitterende behandling Kontinuerlig: ingen tilbakefall, 4 % forverring Intermitterende:19% tilbakefall, 57 % forverring (W Gaebel: J Clin Psychiatry 2010)
Mange problemer med medikamentstudier De fleste studier gjøres av legemiddelindustrien og er designet for å påvise effekt mot placebo under standardiserte betingelser Eksklusjonskriterier gjør at vanlige pasienter ikke er med (rus, eldre, unge, komorbide, suicidale osv) Generalisering er usikkert: Effektstørrelse på vanlige pasienter kan være større eller mindre enn i kontrollerte studier Placeboeffekten ofte mindre under naturalistiske betingelser
Nytteverdi av antipsykotika Antipsykotika demper vrangforestillinger og hallusinasjoner Alle antipsykotika på markedet har evidens for bedre effekt enn placebo på gruppenivå For den enkelte pasient kan den kliniske nytteverdien kan være positiv, null eller negativ
Time 2 Hva gjør vi i praksis?
Kan vi la være å behandle? At risk mental state (ARMS) har høy spontan tilbakegang Hvor lenge vente ved akutte psykoser: 20 % eller mer går i spontan remisjon Medikamentfrie tilbud for hvem? Pasienter uten effekt av antipsykotika
Medikamenter Første generasjon antipsykotika Haldol, Trilafon, Cisordinol, Fluanxol Andre generasjons antipsykotika: Risperdal, Abilify, Solian, Serdolect, Zyprexa, Zeldox, Leponex, Seroquel og Latuda Det har vært vanskelig å finne klare forskjeller i effektstørrelser mellom de ulike medikamentene
Relativ affinitet av ulike antipsykotiske medikamenter til D2 reseptoren 100 quetiapin klozapin Løst bundet til D 2 reseptoren K D 2 (nm) 10 1 0,1 olanzapin sertindol ziprazidon aripiprazol klopromazin haloperidol risperidon Tett bundet til D 2 reseptoren
Positive symptomer Dopaminerg overaktivitet i accumbens og thalamus Vrangforestillinger, hallusinasjoner, selvhenføring mistenksomhet, fiendtlighet, tenkningsforstyrrelse, atferdsavvik, agitasjon, aggressivitet Personlighetstrekk Ruspåvirkning Abstinens
Behandling av positive symptomer Blokkade av D2 reseptorer i mesolimbiske system Terapeutisk vindu er 70-80 % blokade av D2 reseptorer Slik blokade kan oppnås av lave doser, for eksempel 2 mg haloperidol Mer enn 80% blokade (metning) gir økte bivirkninger men marginalt bedre effekt
Negative symptomer Dopaminerg underaktivitet i prefrontale cortex Affektflathet, tilbaketrekning, likegyldighet, passivitet, manglende emosjonell kontakt, redusert abstraksjonsevne, mangel på spontanitet Negative symptomer på grunn av positive symptomer Bivirkninger av antipsykotika (D2 blokade) Depresjon Nedsatt kognitiv funksjon
Behandling av negative symptomer Øke frisetting av DA og NA i prefrontale cortex, redusere DA-blokkade Dosereduksjon av D2 blokker Antipsykotika med 5HT2A blokkade (atypisk antipsykotikum) Noradrenalin reopptakshemmer (quetiapin, reboxetin) Dopamin reopptakshemmer (bupropion) Alfa 2 blokkade (mirtazapin) SSRI (ved depresjon) Klozapin
Hva sier guidelines om behandling av schizofreni? Andre generasjons antipsykotikum er førstevalg Monoterapi Ved først episode er pasienten mer følsomme for effekt og bivirkninger av antipsykotika: Lav dose!
Hva er andre valg Et annet andre generasjons antipsykotikum Vurder hvilke bivirkninger som tåles minst Vurder etterlevelse og nødvendigheten av depot
Dosering Individuell medikasjon etter klinisk respons og bivirkninger Biologisk variasjon er regelen og ikke unntaket! Anbefalt dosering vil ikke passe alle pasienter
Prediksjon av medikameneffekt Nysyke har bedre effekt og trenger/tåler lavere doser Kroniske langtidssyke har tilsvarende dårligere effekt Mangel på effekt av to antipsykotika predikerer dårlig effekt på det tredje Pasienter med isolerte vrangforestillinger kan ha dårligere effekt Pasienter med komorbid rusavhengighet har dårligere effekt og mer bivirkninger
Gradering av respons Nivå 1 Utmerket: remisjon innen en uke Nivå 2 Veldig god respons: remisjon på AP Nivå 3 God respons: bedring men symptomer, sosial remisjon Nivå 4 Rimelig respons: Ikke full remisjon, trenger støttefunksjoner Nivå 5 Dårlig respons: Betydelige restsymptomer, trenger omsorgsbolig Nivå 6: Alvorlig behandlingsresistent: Ingen bedring etter 6 mnd adekvat behandling, trenger å være innlagt
Hvor lenge skal en vente på effekt Guidelines anbefaler fra 2 6 uker Stefan Leucht: J Clin Psychiatry 2007: Manglende effekt etter 2 uker predikerer nonrespons: Pasienten kan profitere på skifte av medikament Sjekk serumkonsentrasjonen først
Serumkonsentrasjonsmålinger Kan si noe om pasientens metabolisme og/eller etterlevelse Referanseområdet angir normalfordelingen av medikamentfastende serumkonsentrasjon i en standard pasientpopulasjon som doseres innenfor det anbefalte doseringsområdet med monoterapi Det finnes ikke noe terapeutisk område for antipsykotika, men det finnes noe data på at konsentrasjonen av klozapin bør være over 1000 1200 nmol/l
Komorbid rusmisbruk Psykotiske symptomer avtar ved rusfrihet Høye doser med antipsykotika gir ubehag (dysfori og negativ effekt Høye doser i akuttfase, lav dose i vedlikehold? Vanskelig å opprettholde compliance Differensialdiagnostiske problemer: Kroniske amfetaminmisbrukere utvikler lav psykoseterskel
Prevalensstudier ved schizofreni 15 60 % behandles med to eller flere antipsykotika Inneliggende pasienter har flere antipsykotika enn polikliniske En betydelig andel får benzodiazepiner Det er økende tendens til polyfarmasi sammenliknet med for 10 15 år siden
Kombinasjonsbehandling Medikament A Medikament B Effekt av medikament B, medikament A+B, eller lengre tid på medikament A?
Teoretiske angrepspunkter for å bedre behandlingseffekt Etterlikne klozapin: Øke glutamaterg transmisjon ved alfa 2 blokade (mirtazapin) Legge til NRI (quetiapin, reboksetin) Forbedre klozapin/atypiske: Øke D2-antagonismen ved å legge til lavdosenevroleptika Skifte til klozapin
Benzodiazepiner er utbredt både ved akutte og kroniske psykoser Reduserer angst, uro, spenning, irritabilitet. Kan ha effekt på positive og negative symptomer Sedasjon og kognitive bivirkninger, disinhibisjon, vansker med nedtrapping Moderat effekt, men kan være slående i noen tilfeller. Høye doser kan være nødvendig
Ekvipotente doser (www.benzo.org.uk) Preparat Diazepam Oxazepam Klonazepam Alprazolam Lorazepam Dose 10 mg 20 mg 0,5 mg 0,5 mg 1 mg NB: Store individuelle forskjeller!
Hva er ulempen med polyfarmasi Interaksjoner Bivirkninger Complianceproblemer Høy kostnad Aggressiv behandling av positive symptomer bedrer ikke nødvendigvis pasientens funksjon
Behandlingsresistente pasienter Effekt av å optimalisere pågående behandling Effekt av tilleggsbehandling Effekt av å seponere tilleggsbehandling Intervensjon og økt oppmerksomhet hjelper
Behandling av psykotisk agitasjon Ikke-farmakologiske tiltak: «talking down» Obs intoksikasjon/ruspåvirkning Benzodiazepiner injeksjon Antipsykotika injeksjon Adasuve
Loksapin Mellomdose nevroleptikum Mindre tendens til EPS enn haloperidol/perfenazin Lite tendens til hypotensjon, mildt sederende Dosering (peroral) ved psykoser: 30 250 mg (rundt 1990)
Loksapin inhalator (Adasuve ) STACCATO SYSTEM 1 50 Single breath activation and drug delivery 1. Noymer et al. Respiratory Drug Delivery 2010
Loxapine phase 1 pharmacokinetic STUDY 1 51 Peak Plasma levels within 2 minutes Double Blind, Placebo Control, Parallel Group, Dose Escalation (n=50) 1. Spyker DA, et al. Pharmacokinetics of Loxapine Following Inhalation of a Thermally Generated Aerosol in Healthy Volunteers J Clin Pharmacol 2010;50:169-179.
Statistical signficance (p<0.001) 10 min after inhalation on PEC-score Schizophrenia Patients Bipolar Disorder Patients Time Post-Dose (min) Time Post-Dose (min) ADASUVE (10 mg) 10 min 20 min 30 min 45 min 60 min 90 min 2 hrs 4 hrs 24 hrs Schizophrenia <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 Bipolar Disorder <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.001 52
Adasuve Fordeler Antipsykotikum i lav dose, rask effekt, tilsvarende intravenøs administrasjon Lite bivirkninger eller interaksjoner Lav dose gjør det trygt i kombinasjon og ved komorbide tilstander Ser ut til å virke over tid De som har brukt det er fornøyd Ulemper Pasienten må samarbeide Dyrt medikament, kan vi forsvare kostnaden?
Oppsummering Lave doser ved første episode Ved nonrespons etter to uker med antatt adekvat behandling bør en vurdere doseøkning Alfa2 blokade eller NRI ved negative symptomer Økt dopaminblokade ved positive symptomer Klozapin/kombinasjonsbehandling ved behandlingsresistens Vurder Adasuve ved akutt agitasjon
Time 3
Farmakokinetikk Absorpsjon (mage-tarm) Omdanning (hovedsakelig av CYP-enzymer i lever) Utskillelse (hovedsakelig nyrer)
Tids-konsentrasjons-kurve for enkeltdoser Serumkons C-maks Absorpsjon Distribusjon Eliminasjon AUC Tid
Halveringstid Den tiden det tar før serumkonsentrasjonen er halvert, avhenger av omsetning og utskillelse Ca ett døgn for de fleste psykofarmaka Kan variere fra 1 time (kvetiapin) til en uke (fluoksetin), med store individuelle variasjoner
Etterlevelse God etterlevelse % av steady state Seponering Antall halveringstider Fig 6-12
Fase 1 metabolisme CYP-enzymer (1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) er hovedsakelig lokalisert i levercellenes endoplasmatiske reticulum Frigjør eller innfører funksjonelle grupper, f. eks N-desmetylering (RNHCH3 RNH2) eller hydroksylering (RCH3 RCH2OH) Metabolitten er mer kjemisk reaktiv, men kan farmakologisk være aktiv eller (som regel) inaktiv
Blod-hjerne barrieren Fig 6-15
Blodkonsentrasjonen kan måles og er proporsjonal med konsentrasjonen i hjernen Blod Hjerne
Fase 2 metabolisme Gjør fase 1 metabolitten (eller modersubstansen, f. eks oksazepam) vannløselig ved konjugering til glukuronsyre, sulfat) Eksempler er UGT (UDP-glukuronosyltransferase) og SULT (sulfonyltransferaser) Vanligvis inaktivering
Variasjon av CYP-enzym aktivitet i befolkningen Flere kjente Snp (single nucleotide polymorphisms) for CYP 2D6, 2C9, 2C19) Haplotype = kombinasjon av enkle polymorfismer (Olav Spigset Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 3296-8)
Biologisk variasjon: genetiske + ikke genetiske faktorer Bengtson TDM 2004
Interaksjoner kan gi økt eller redusert medikamentkonsentrasjon Enzyminduksjon kommer langsomt og forsvinner langsomt (2 3 uker) Enzymhemming kommer raskt, men forsvinner langsomt (1 til flere uker) Interaksjoner må være over en viss størrelse for å være klinisk betydningsfulle (mer enn 30 %?)
Bivirkninger Faktor 3 regelen: For å oppdage 1 bivirkning som forekommer hos 1/100 må man eksponere 300 pasienter For nye legemidler tilkommer det 1,6 nye bivirkninger pr år, inntil 10 12 år Interaksjoner er i regelen mangelfullt undersøkt og kan ta flere år å avdekke Bivirkninger rapporteres i for liten grad i Norge
Antipsykotika: D2-antagonister med tilleggseffekter 5HT2a quetiapin 1 2 5HT2a klozapin 1 2 D1 5HT2a olanzapin 1 D1 D2 D2 D2 5HT2C 5HT2A ziprasidon 1 haloperidol 1 5HT2A risperidon 1 2 D2 D2 D2
Bivirkninger som gir økt kardiovaskulær risiko Vektøkning Nedsatt glukosetoleranse, diabetes Forhøyet kolesterol, triglycerider Forhøyet blodtrykk Trombo-embolier QTc- forlengelse og arytmifare
Schizofreni og dødelighet Dødsrisiko hos pasienter med schizofreni er 2 3 ganger så stor som i normalbefolkningen, inntil 20 år mindre forventet levealder Røyking, livsstilsfaktorer, selvmord, medikamentbivirkninger (metabolsk syndrom, arytmier), cancer, lungesykdommer Dødsrisikoen økte når nyere antipsykotika ble tatt i bruk, med det relative bidraget er usikkert
Ekstrapyramidale bivirkninger Akutte dystonier Akatisi Akinesi Parkinsonisme Tardive dyskinesier Tardive akatisier Tardive dystonier
Tardive dyskinesier Ikke viljestyrte repeterende, vridende, rytmiske bevegelser eller muskelkontraksjoner, hyppigst i tunge-munnansiktstområdet *Forekommer hos 20 % av alle pasienter på langtidsbehandling med konvensjonelle antipsykotika, typisk vil 2 5 % utvikle syndromet pr år Hos ca 40 % vil symptomene være irreversible, ingen effektiv behandling
Andre bivirkninger Seksuell dysfunksjon Hyperprolaktinemi og osteoporose Malignt nevroleptikasyndrom Feber Muskelrigidet Forvirring, bevissthetsforstyrrelser Blodtrykksendringer, arytmier
UKU
Klozapin Vår mest effektive antipsykotika, bør gis hvis 2 andre antipsykotika ikke har hatt effekt Skal trappes langsomt opp Gir ikke ekstrapyramidale bivirkninger Vektøkning og metabolske bivirkninger Beimargsdepresjon (ukentlige blodprøver første 18 uker, deretter månedlig Må ikke bråseponeres (rebound psykose)
Andre spesifikke forhold Olanzapin, risperidon, aripiprazol, quetiapin, Solian har ganske likeverdig effekt Solian lite metabolske bivirkninger Olanzapin: vektøkning Risperidon, paliperidon: EPS og hyperprolaktinemi Quetiapin: sedasjon og svimmelhet Aripiprazol: EPS
Depot Aktivt stoff bundet kjemisk slik at frigjøring skjer langsomt, halveringstider på ca 1 mnd med individuell variasjon FGA: Haldol, Cisordinol, Trilafon, Fluanxol SGA: Zypadhera, Xeplion, Abilify, Risperdal Consta Bruk av depot reduserer tilbakefall sammenliknet med peroral medikasjon, økende tendens til førstevalg
Benzodiazepiner, bivirkninger Svært lite toksisk, men kombinasjonen med alkohol kan gi farlig CNS-demping Bivirkningene er doseavhengige og det skjer vanligvis toleranseutvikling i løpet av to uker. Aldri full toleranse for psykomotoriske bivirkninger Sedasjon, konsentrasjonsvansker, svimmelhet, ustøhet, koordinasjonsproblemer, hukommelsesproblemer, dobbeltsyn, talevansker, forvirring
Benzodiazepiner, seponering Tilbakefall av angstsymptomer er vanlig ved seponering Økt angst (rebound-fenomen) ved bråseponering kan ses allerede etter 4 ukers behandling Seponeringsyndrom ses hos inntil 50 %
Seponeringssyndrom-benzo Depresjon, angst, søvnvansker Svimmelhet, hodepine, parestesier, Sanseforstyrrelser (fotofobi, hyperakusis, hyperestesi, unormal smak) Smerter, uro og svakhet i muskulatur, tremor, kramper Hukommelsesproblemer, forvirring, psykose Kvalme, anoreksi, magesmerter
Nyttige nettadresser relis.no interaksjoner.no felleskatalogen.no fass.se legemiddelverket.no
Oppsummering Antipsykotika reduserer psykotiske symptomer og hindrer tilbakefall av klinisk psykose Effekten kan være liten og gir ikke nødvendigvis økt livskvalitet. Antipsykotisk behandling bør være grundig og nitid når det gjelder indikasjon, dosering, evaluering av effekt, bivirkningsregistrering Pasienter bør som hovedregel tilbys depotmedikasjon Medisinering av psykoselidelser er et ansvar for spesialisthelsetjenesten!