Nasjonale multisenterstudier metodikk, organisering og utfordringer Norwegian coronary stent trial - NorStent Kaare Harald Bønaa NTNU / St.Olavs Hospital / UiT Oslo, 19. september, 2012
1. Kliniske forsøk må være designet med sikte på å kunne påvise moderate behandlingseffekter Hvis effekten av en behandling er usikker, er det sannsynlig at effekten er liten eller moderat - store effekter ville vært kjent. Kroniske sykdommer har multiple årsaker og sykdomsmekanismer - en spesifikk behandling påvirker ofte kun en av disse effekten på sykelighet og død vil derfor være moderat. Hvis sykdommen forekommer hyppig, vil selv moderate behandlingseffekter kunne gi betydelige helsegevinster og spare tusenvis av liv.
2. Påvisning av moderate behandlingseffekter forutsetter at studiene ikke har vesentlige feil i.e. effekten av feilene må være mindre enn behandlingseffekten Systematiske feil - bias Bias som skyldes at forskjellen i utkomme er forårsaket av andre forhold enn behandlingen. Hyppig problem i fortolkning av observasjonsstudier / registerstudier. Kan forårsake over- eller underestimering av behandlingseffekt. Vanskelig å avgjøre størrelse eller retning av bias. Tilfeldige feil Tilfeldigheters innvirkning på utkomme Hyppig problem i fortolkning av kliniske eksperiment Kan forhindre påvisning og kvantitering av moderate effekter Lett å kvantitere
3. Randomisering av mange pasienter er en forutsetning for sikker påvisning av moderate behandlingseffekter Ved randomisering unngås moderate systematiske feil (bias) Analysèr alle randomiserte pasienter (intention-to-treat) Hovedvekt på «overall» resultat i fortolkningen Ved inklusjon av mange pasienter unngås moderate tilfeldige feil Store studier reduserer risiko for falske negative eller falske positive resultat
Oppsummering Påvisning av moderate, men viktige behandlingseffekter, hviler som hovedregel på resultat av store, randomiserte, kliniske studier (RCT). «Comparative effectiveness» analyser kan ikke baseres på observasjonsstudier / registre
Store vs små RCT: 1959 I 1986 påvises klar effekt av trombolyse i stor RCT (n=17500), mens 24 små studier (n=20 750) publisert i perioden 1959 1984 ikke hadde vist sikker effekt. 1986 Collins R et al. Lancet 2001;357:373-80
Registerstudie vs RCT: Dødelighetsrater ved behandling med BMS (metallstent) vs DES (medikamentstent) ved akutt hjerteinfarkt A. Registerstudie (n=1298 propensity matchede par) B. Randomisert klinisk forsøk (RCT) (n= 3006) Stone G et al. JACC 2010;55:428-31
Vi trenger store, enkle RCTer som stiller viktige spørsmål slike studier vil gi klare svar 1. Påvisning av effektive behandlinger ved vanlige sykdommer er viktig - slike studier kan derfor være store. 2. Påvisning av effektive, enkle behandlinger er viktig - protokollen kan derfor ofte være enkel 3. Effekter på død og alvorlig sykdom er viktig oppfølging kan derfor være enkel (kobling mot registre) 4. Effekter på enkeltpasienter er ofte umulig i forutsi inklusjonskriterier kan derfor være enkle 5. Effekter vil ofte være i samme retning i subkategorier av pasienter inklusjonskriterier kan derfor være enkle
Vi trenger store, enkle RCTer som stiller viktige spørsmål slike studier vil gi klare svar 1. Påvisning av effektive behandlinger ved vanlige sykdommer er viktig - slike studier kan derfor være store. 2. Påvisning av effektive, enkle behandlinger er viktig - protokollen kan derfor ofte være enkel 3. Effekter på død og alvorlig sykdom er viktig oppfølging kan derfor være enkel (spesielt i Norge) 4. Effekter på enkeltpasienter er ofte umulig i forutsi inklusjonskriterier kan derfor være enkle 5. Effekter vil ofte være i samme retning i subkategorier av pasienter inklusjonskriterier kan derfor være enkle Det er en myte at RCTer er kompliserte og vanskelige å gjennomføre
Utfordringer ved store RCT Definisjon av problemstilling - ubesvart og forskbar Det vil (ofte?) være faglig uenighet om behov for studien Det må skapes forståelse for at det er etisk forsvarlig å randomisere - også til allerede «etablert» behandling Stor flere senter må samarbeide Enkel, strømlinjeformet design Den bør inkludere «vanlige» pasienter («all-comers») - generaliserbarhet Inklusjon av pasienter må ikke forsinke ikke pasientflyt Langsiktig finansiering (7-10 år) Stayer-egenskaper i teamet
NorStent - studien Sammenligning av langtids effekt på dødelighet og kardiovaskulær sykelighet ved perkutan koronar behandling med metallstent vs medikamentfrigjørende stent ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00811772
Antall pasienter innlagt for koronar hjertesykdom i Norge - 2010 Stabil angina 8 765 Ustabil angina 4 357 Akutt hjerteinfarkt 21 403 All ischemisk hjertesykdom 48 093 Kilde: Ebbing og Egeland. NPR
Behandlingstilbud ved koronar hjertesykdom Medikamenter Revaskularisering - reetablering av blodforsyning til de deler av hjertemuskelen som har dårlig forsyning pga innsnevringer (stenoser) i kranspulsårer Kirurgisk (by-pass) Perkutan koronar utblokking (PCI) Metallstenter (BMS) Medikament frigjørende stenter (DES)
Globalt ble det i 2006 implantert ca 2.5 mill DES og 1 mill BMS Fra 2002 (da DES kom på markedet) og til 2006 fikk 6 millioner pasienter DES Kilde: Worldwide Market Build. Trond Hansen, Abbott Vascular
DES bomben i 2006
27 randomised trials of DES vs BMS - N=16.076 pts STUDY N Primary endpoint HORIZON AMI 3006 TVR, cardiac death, AMI BASKET-PROVE 2314 Cardiac death and MI TAXUS IV 1314 TVR TAXUS V 1172 TVR SIRIUS 1058 Combination of TVR, AMI, cardiac death BASKET 826 Combination of TVR, cardiac death, AMI TYPHOON 715 Combination of TVR, vesselrelated death, AMI DEDICATION 626 Late lumen loss PASSION 619 Combination of TLR, cardiac death, AMI TAXUS II 536 Neointimal proliferation Pache et al 500 Binary restenosis TAXUS VI 446 TVR E-SIRIUS 352 Minimal lumen diameter SCANDSTENT 322 Minmal lumen diameter MISSION 308 Late lumen loss SESAMI 320 Binary restenosis SES-SMART 257 Binary restenosis RAVEL 238 Binary restenosis SCORPIUS 200 Late lumen loss PRISON II 200 Binary restenosis HAAMU-STENT 164 NA DIABETES 160 Late lumen loss Ortolani et al 104 Late lumen loss C-SIRIUS 100 Minimal lumen diameter DECODE 83 Late lumen loss RRISC 75 Late lumen loss TAXUS I 61 Combination of TVR, death, AMI, stent thrombosis
Meta-analyse av DES vs BMS studiene Dødelighet Hjerteinfarkt Kirtane AJ et al. Circulation 2009;119:3198-3206
DES vs BMS studiene har mangler Ikke designet for å se på harde kliniske endepunkt Inkluderte lav-risiko pasienter med enkle lesjoner fra selekterte klinikker Kort oppfølgingstids - forlenget i noen studier, men frafall ikke rapportert Inkluderte få pasienter Endepunkt ofte ikke klinisk drevet Undersøkte 1. generasjon DES Benyttet sammensatte endepunkt Ofte drevet og finansiert av industrien industristudier finner ofte bedre resultat for nye produkt enn uavhengige studier. Ofte drevet av forskere med interessekonflikter disse finner ofte gode resultat for firmaer/produkt de har interessekonflikt knyttet til. Selected patients in selected centers by selected operators Meta-analyser av små studier gir feilaktig konklusjon i 1/3 av tilfellene
NorStent begrunnelse og formål Kliniske langtidseffekter av medikamentavgivende stenter er ikke avklart. Formålet er å gjennomføre en randomisert studie i rutine klinisk praksis for å sammenligne kliniske langtidseffekter av DES vs BMS
NorStent 9013 pasienter randomisert til DES vs BMS 5 års oppfølging Strømlinjeformet design vi registrerer kun essensielle data Inklusjonsperiode: september 2008- february 2011 Endepunkt (effektmål) innhentes ved koblinger mot nasjonale registre ved bruk av fødselsnummer Elektronisk randomisering (24/7/52) og CRF Initiert og drevet av uavhengige, akademiske forskere Hovedsponsor: Norges forskningsråd Kostnad: ca 25 mill NOK
Inklusjons- og eksklusjons kriterier Inklusjon Stabil angina eller akutt koronarsyndrom Pasient samtykke Alle lesjoner kan behandles med DES eller BMS Norsk fødselsnummer, forstår norsk, skal ikke emigrere Eksklusjon Tidligere behandlet med stent Planlagt PCI av bifurkasjon Forventet levetid<5 år pga av ikke-kardial sykdom Deltar i andre studier Intoleranse overfor platehemmende medikamenter Kontraindikasjon mot langtidsbehandling med clopidogrel Bruk av warfarin
Effektmål Primært Død uansett årsak og nonfatalt hjerteinfarkt (sammensatt) Sekundære Helserelatert livskvalitet (spørreskjemaer) Årsaksspesifikk død Hjerteinfarkt Ny revaskularisering klinisk drevet PCI eller CABG Alvorlige blødninger Stent trombosse Hjerneslag
Statistisk styrke Beregnet basert på antatt 17% insidens av primært effektmål i løpet av 5 år - sannsynligvis optimistisk. Med 9000 pasienter har studien ca 93% styrke til å påvise en absolutt differanse på ca 2.5 % (RR 1.17) med 2p<0.05.
NorStent - organisering Styringsgruppe 16 medlemmer Koordinerende senter ved UiT 1.2 tekniske stillinger Etikk-komite (DSMB) 4 medlemmer Endepunktkomite 9 medlemmer Prosjektsykepleiere / -radiografer under inklusjon (n=8) Studieprotokoll Manual for klassifisering av endepunkt Elektronisk database på Norsk Helsenett
Cumulative inclusion of patients - NorStent No. of patients included 10000 9000 8000 no. of patien 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 37 42 47 52 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 7 12 17 22 27 32 37 42 47 52 5 10 2008 2009 2010 2011 Week no. / Year
NorStent No.of patients included per hospital No. of patien 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 UNN St.O Hauk RH Feir Aren Stav UUS Hospital
Trial Profile - NorStent 20663 patients assessed for eligibility 9708 excluded 4070 had stent from previous PCI 4168 had exclusion criteria 1470 excluded for unknown reasons 10955 eligible 1942 eligible but not included 1732 due to operators stent preference 210 for logistical reasons 9013 enrolled and randomly assigned 82 % of eligible
Baseline characteristics NorStent DES BMS N 4504 4509 Age, mean yr 62.6 62.6 Men, % 75.0 75.0 BMI, % 26.3 26.4 Previous MI, % 9.7 10.7 Previous stroke, % 3.9 3.8 Diabetes, % 12.8 12.2 Hypertension, % 43.2 41.5 Hyperlipidemia, % 54.4 55.2 Smoke daily, % 37.4 38.9 Previous CABG, % 6.5 6.7
NorStent - utfordringene 1. Overbevise skeptikerne om behov for studien skape faglig konsensus om prosjektet.
Sprikende ekspert-evalueringer Ekspert 1: Ekspert 2:
NorStent - utfordringene 1. Overbevise skeptikerne om behov for studien skape faglig konsensus om prosjektet. 2. Langsiktig finansiering
NorStent - utfordringene 1. Overbevise skeptikerne om behov for studien skape faglig konsensus om prosjektet. 2. Langsiktig finansiering 3. Opprettholde høy inklusjonsrate - og inkludere pasienter med komplekse lesjoner (i.e. følge protokollen)
Cumulative inclusion of patients - NorStent No. of patients included 10000 9000 8000 no. of patien 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 37 42 47 52 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 7 12 17 22 27 32 37 42 47 52 5 10 2008 2009 2010 2011 Week no. / Year
NorStent - utfordringene 1. Overbevise skeptikerne om behov for studien skape faglig konsensus om prosjektet. 2. Langsiktig finansiering. 3. Opprettholde høy inklusjonsrate - og inkludere pasienter med komplekse lesjoner (i.e. følge protokollen). 4. Styrkeberegningen var kanskje for optimistisk, styringsgruppen besluttet høsten 2010 å øke antall inkluderte fra 8000 til 9000.