Alvorlige og dødelige forgiftninger hos barn: hva ser vi ved rettstoksikologisk undersøkelse og hva bør vi tenke på

Alvorlige og dødelige forgiftninger hos barn: hva ser vi ved rettstoksikologisk undersøkelse og hva bør vi tenke på Marianne Arnestad, kst. overlege, dr.med. Nasjonalt Folkehelseinstitutt Divisjon for Rettsmedisin og rusmiddelforskning Avdeling for farmakologisk og toksikologisk fortolkning

Kasus - 2,5 måneder gammel jente finnes død - blåmerke i tinningen & overfladiske skrap på halsen - forandring i hjernen som kan gi epilepsi Toksikologi: zopiclon 0.96 µmol/l I hjerteblod Konsentrasjonen klart over det som sees etter terapautisk inntak hos voksne

Dødsårsak: - sykdom (kramper/epilepsi)? -intox? - borderline SIDS? Dødsmåte: Ulykke? Drap? Ingen sett dødsstedet

Hva vet vi om toksiske og letale blod konsentrasjoner hos barn Informasjon om terapeutisk nivå - kun for enkelte medikamenter som brukes hos barn NB levende plasma (Plasma/blod ratio? Postmortal variasjon?) Informasjon fra intoksikasjoner - begrenset og tilfeldig NB levende plasma Informasjon fra intoksikasjoner som har medført død - begrenset og tilfeldig Data fra voksne Er barn så forskjellige??

Er barn farmakologisk forskjellige fra voksne?? Legemiddeldistribusjon: Mer vann og mindre fett (lavere serum konsentrasjoner) Mer permeabel hjernebarriere Lavere bindingskapasitet til plasmaproteiner (høyere konsentrasjon fritt medikament) Større overflate hud/slimhinner Lavere nyre clearance I de første levemånedene Umodne forhold i GI traktus (absorbsjon, ventrikkeltømming, tarmpassasje) Leverens metabolske kapasitet: lavere I de første månedene av livet (CYP-utvikling første levemnd) Kearns GL et al. Developmental Pharmacology Drug Disposition, action and Therapy in Infants and Children. N Engl J Med 2003;349:1157-67

Medikamentmetabolismen hos barn avhengig av genetikk, miljø, sykdom, behandling, vekst og utvikling Postmortal redistribusjon??

Positive funn: Konsentrasjon I terapeutisk nivå? Gitt ved akuttmedisinsk behandling? Høye konsentrasjoner: Forgiftningsreaksjon? Årsak til død? Dokumentasjon om toksiske og letale blod konsentrasjoner hos barn - begrenset og tilfeldig

Toksikologisk screening ved PUD i sped- og småbarnsalder: 1) Smialek JE, Monforte JR. J Forens Sci 1977: - Få funn (3 % av SIDS tilfeller); en intoksikasjon med metadon -Toksikologisk us kun indisert når sykehistorie/omstendigheter tilsier dette 2) Finkle BS et al. J Foren Sci 1979: - Funn i 13 % av SIDS tilfeller og 25% av non-sids - Flest funn relatert til behandling (sykdom/gjennopplivningsforsøk) - Ikke gode nok opplysninger i sykehistorie/ politirapport til å ekskludere et forgiftningsdødfall uten toksikologisk us 3) Rammer L, Holmgren P. SIDS. New Trends in the Nineties, ed. TO Rognum, 1995: - Funn i 11 % av SIDS tilfeller og 28% av non-sids - De fleste funn relatert til behandling; en intoksikasjon - mulig drap 4) Langlois NEI et al. Am J Forens Med Path 2000: - Funn i 16 % av tilfellene - Koffein, paracetamol, og brompheneramin vanlig funn ved SIDS - 3 mulige metadon intoksikasjoner - rutine toksikologisk screening nødvendig

Arnestad M, Vege Å, Rognum TO. Forensic Sci Int 2002: Norge Toksikologisk undersøkelse av krybbedøde obdusert ved Rettsmedisinsk institutt: 1984-1996: Sporadisk toks. screening Siden 1997: Alle tilfeller av plutselig uventet død i sped- og småbarnsalder screenes 137 tilfeller undersøkt 1997-2001: - 9 positive funn (6,5%) - 3 av signifikans for dødsårsak (2%) (1 drap nitrazepam/kvelning, 1 ulykke metylbromid (sprøytemiddel), 1 sp om drap salisylsyre)

12 mnd gammel, tidligere frisk gutt Funnet død i egen seng. Funnet pakning med Dispril på gulvet på fars soverom med knuste tabletter omkring. Ingen funn ved obduksjonen av betydning for dødens inntreden Funn ved rettstoksikologisk undersøkelse: Salisylsyre (Dispril, Globoid) - innkomstblod sykehus: 1600 µmol/l - hjerteblod obduksjon: 1340 µmol/l - salisylsyre også påvist i CSF, mageinnhold og oppkast på pute - korrelasjonen mellom blodnivåer av salisylater og alvorlighetsgraden av forgiftninger ikke høygradig - allerede 1,5 g som enkeltdose kan være alvorlig for barn (3-4 tabletter Aspirin, Globoid)

Toksisitet og serumkonsentrasjoner salisylat (giftinformasjonen) Alvorlighetsgrad Serumkonsentrasjon - voksne Serumkonsentrasjon - barn Lett forgiftning 2500-3500 µmol/l 1500-2500 µmol/l Moderat forgiftning 3500-4500 µmol/l 2500-3500 µmol/l Alvorlig forgiftning 4500-6000 µmol/l 3500-5000 µmol/l Svært alvorlig forgiftning > 6000 µmol/l > 5000 µmol/l Dødsfall etter salisylatoverdoser: - studie av 51 kasus (ingen barn), pm konsentrasjoner 1200-7300 µmol/l - 3 tilfeller av dødsfall hos barn 3-5 mnd: 1100-4050 µmol/l - 13 barn, de fleste < 3 år: 5300 +/- 1600 µmol/l (am) og 3800 +/- 2100 µmol/l (pm) - dødsfall skjer gjerne på fallende konsentrasjon

Konklusjon: - tilbakeregning usikkert, minste inntatt dose 2-3,5 tabletter Dispril - kan ikke fastslås med tilstrekkelig grad av sikkerhet om den påviste konsentrasjonen av salisylsyre kan ha vært dødelig, men ikke usannsynlig at den har blitt ledsaget av forgiftningssymptomer som redusert bevissthet og øket pustefrekvens Dødsårsak: salisylatforgiftning? Dødsmåte: ulykke? drap?

Konklusjon Forgiftning kan en sjelden gang være årsak til plutselig uventet død hos sped-/småbarn SIDS er en eksklusjonsdiagnose: Toksikologisk screening bør derfor inkluderes i alle tilfeller av plutselig uventet død i sped- og småbarnsalder Rammer L, Holmgren P. Toxicological findings in forensid autopsies of SIDS cases. SIDS. New Trends in the Nineties, ed.: TO Rognum, Scandinavian University Press 1995: 138-9

Campbell TA, Collins KA. Am J Forensic Med Path 2001: USA studie av 709 pediatriske forensiske obduksjoner 0-18 år 11 dødsfall (2%) hvor toksikologiske funn ble vurdert av betydning for dødsfallet: - bimodal aldersdistribusjon (<4 år, >15 år) - ulykker, selvdrap, drap - flere ulike toksiner inkludert CO, morfin, kokain, etanol Forgiftninger hos barn og unge utgjør en liten del av alle slike dødsfall men er likevel en signifikant årsak til død

Naso C et al. J Forensic Sci 2008: USA studie av 640 pediatriske forensiske obduksjoner <19 år 247 (38 %) av dødsfallene var positive for minst ett stoff - medikamenter gitt ved gjennopplivning/behandling hyppigst (47%) - narkotiske stoffer (22%), etanol (9%), CO (7%), antihistaminer (6%) dødsfallet ble i 47 tilfeller (6%) vurdert å være stoffrelatert I den pediatriske populasjonen anbefales testing av narkotiske stoffer og etanol, spesielt der det er lite materiale

Enkelte stoffer vil være av større betydning ved dødsfall hos barn enn hos voksne. Både for de hyppigere brukes i barnepopulasjonen og fordi de kan tenkes å være mer toksiske for barn

Rusmidler og legemidler ved dødsfall hos barn og unge dødsfall hos barn og unge 0-18 år 2000-2008 692 kasus opplysninger om dødsårsak/dødsmåte fra Dødsårsaksregisteret

Antall positive 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Gjennomsnittlig andel positive 37% 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Aldersgrupper Antall (n) 350 300 250 200 150 100 50 0 22% 65 % gutter 36% 48% 54% 0-4 år 5-9 år 10-14 år 15-19 år Negative Positive

100 % 80 % 60 % 40 % 20 % 0 % 0-4 år 5-9 år 10-14 år 15-19 år Sykdom Ukjent Ulykke Selvmord Drap

Dødsmåte 250 NB forgiftningsulykker Antall (n) 200 150 100 33% 15% 52% 50 45% 31% 0 Sykdom Ukjent Ulykke Selvmord Drap Negative Positive

Forgiftninger som årsak til død (8,6 %): 1. CO forgiftning (4,3 %) -n = 30 - alle aldersgrupper og begge kjønn - flest ulykker, også selvmord og drap 2. Flyktige stoffer (0,7 %) -n = 5 - alle gutter 15-18 år - 2 butan, 2 lightergass, 1 propan - alle ulykker 3. Rusmidler/legemidler (3,6 %) -n = 25 - de aller fleste I aldersgruppen 15-18 år - begge kjønn - flest ulykker, 2 selvmord, 1 mistanke om drap

Rusmidler/legemidler involvert I forgiftningsdødsfall: - benzodiazepiner (alprazolam, diazepam, flunitrazepam, klonazepam, nitrazepam, oxazepam + zopiclon) - amfetaminer (amfetamin, metamfetamin, MDMA, PMA) - opioider (morfin, kodein, 6-MAM, metadon, dihydrokodein, oksykodon) - etanol (enkelte postmortal dannelse) -THC - GHB (lave konsentrasjoner, sans postmortal dannelse) - div. legemidler (citalopram, lamotrigin, levomepromazin, mirtazapin, paracetamol)

Alkoholer Amfetaminer Kokain Benzodiazepiner Analgetika Opioider Antidepressiva Antipsykotika Antiepileptika 25 20 15 10 5 0 0-4 år 5-9 år 10-14 år 15-18 år Andel (%)

250 200 Aldersgruppen 0-4 år (n=324) 15 0 10 0 50 0 0 1 2 3 4 sykdom og ukjent dødsårsak utgjør de aller fleste sakene (begge 42%); ulykker 12,5 % og drap 3,5 % 20 % positive saker de fleste postitive I gruppen benzodiazepiner, analgetika, opioider og antiepileptika

Kasus 0-4 år (n = 324) med positive tox funn Stoff Antall (n) Alimemazine 1 Atropin 1 Diazepam/N-desmetyl 6 Efedrin 3 Etanol 4 Etylmorfin 1 Fenazon 1 Fenobarbital 5 Fentanyl 1 Fenytoin 2 Folkodin 1 Karbamazepin 1 CO Hb 8 Ketamin 2 Klonazepam/7-amino 1 Klorpromazin 1 Koffein 2 Lamotrigin 3 Lidokain 1 Metadon 1 Midazolam 2 Morfin 9 Nitrazepam/7-amino 3 Olanzapin 2 Paracatamol 17 (+23) Teofyllin 1 Valproinsyre 8 Zopiklon 1

Ukjent dødsårsak I aldersgruppen 0-4 år (n=136 hvorav SIDS=131) 19 positive saker (13%) Hovedsakelig analgetika, hostedempende, antiepileptika eller legemidler brukt i akuttmedisinsk behandling NB alimemazin, efedrin, koffein, paracatamol, metadon

Hva med reseptfrie eller reseptpliktige medikamenter som brukes hos barn som vi normalt ikke analyserer for? -efedrin - koffein - nikotin/kotinin - antihistaminer - antibiotika - hostesaft - NSAIDs Hva med medikamenter som er kjent å forlenge QT-tiden?

Enkelte stoffer vil være av større betydning ved dødsfall hos barn enn hos voksne Metabolsk kapasitet Kroppsoverflate/hud Nyrefunksjon Væske-faser Barn ikke små voksne Tarm-funksjon

Koffein Brukes I behandlingen av apne ved prematuritet Finnes I flere legemidler, oftest I kombinasjon med et analgetika for smertelindring og I behandling av migrene, så vel som I koffeintabletter Finnes også I kaffe, te, cola og andre mineralvann, energidrikker, sjokolade, slankemidler osv. Virker stimulerende på CNS og stoffskiftet; verdens mest brukte stimulerende middel Diuretiske egenskaper; kan muligens medføre dehydrering? Kan affisere det kardiovaskulære system Lang halveringstid sees hos spedbarn og I svangerskapet, men mulighet for lengre og potensielt toksisk effekt

Toksisitet Toksisk dose, voksne: 150-200 mg/kg Inntak > 200-300 mg/kg: ventricular arrhythmier, kramper, lungeødem, metabolsk acidose Toksisk dose, barn: 35 mg/kg Spedbarn: kramper observert ved doser så lavt som 36-136 mg/kg iv Sjeldent rapportert om dødsfall ved overdose; lite undersøkt? Kaffe Te Mineralvann (cola) Kakao/sjokolademelk Koffein I kombinasjonspreparater 40-80 mg/dl 25 mg/dl 10 mg/dl 3-5 mg/dl 30-350 mg per tbl

Age mg/kg µg/ml µmol/l Symptoms Source Premature IV caffeine 225 160 825 Perrin et al Premature Caffeine tbl 346 1780 Van den Anker et al Spedbarn IM caffeine 100 55 280 Irritable, tachypnoea, tremor Kulkarni et al, 1979 Infant IM caffeine 136 Tachypnoea, tremor, seizures Banner and Czajka,1980 Infant IM caffeine 84 26 130 Tachypnoea, tremor, seizures Banner and Czajka,1980 Infant IM caffeine 36 80 410 Banner and Czajka, 1980 Infant IM caffeine 94 32 170 Tachypnoea, tremor, seizures Banner and Czajka, 1980 5 weeks Caffeine tbl 150 117 600 Tachycardia,agitation, fever Rivenes et al, 1997 10 mo Caffeine tbl 73,8 380 Agitation, tachycardia, tachypnoea Jarboe et al, 1986 12 mo Caffeine tbl 46 (9t) 240 Vomiting, agitation, seizures Sullivan, 1977 1 year Diet pills 200-300 385 1980 Mortensen 14 mo Caffeine tbl 117 600 Vomiting, cardiac arrest, death Morrow 15 mo IV caffeine 1040 5360 Found dead Farago 3 year Caffeine tbl 78 Rowland and Mace 5 year Choco drink? 15,6 80 Tachycardia, agitation, comatose Jorens et al 5 year Diet pills 320 159 820 Found dead Dimaio and Garriott

Nikotin/Kotinin - nikotin ustabilt + kort T ½ (1,5-1,5 t); metabolitten kotinin brukes I studier av nikotin eksponering - Kotinin T ½ 15-19 t; mulig mye lengre hos spedbarn og småbarn - små barn kan innta nikotin gjennom tobakk- og nikotinprodukter som å spise sigaretter, nikotin plastere og nikotin tyggegummi - for spedbarn er passiv eksponering sannsynligvis det største problemet

Toksisitet - Nikotin er veldig toksisk: utøver effekter på CNS, perifere nervesystem og muskulatur død pga paralyse av respirasjonsmusklatur - svelging av nikotinprodukter mindre toksisk ettersom det irriterer slimhinnen I magesekken og induserer oppkast samt at det har lav biotilgjengelighet - mer toksisk når det absorberes gjennom hud/slimhinner - tegn på akutt nikotinforgiftning sees etter 60-90 minutter: kvalme, oppkast, svimmelhet, forvirring, fasikulasjoner, ukoordinerte bevegelser, kramper og koma. Kan også gi tachypnoe, tachykardi and hypertensjon, etterfulgt av respiratorisk depresjon, bradykardi og hypotensjon

Nikotinforgiftning hos barn: Woolf et al 2007 forgiftning med nikotinplaster: 36 barn < 16 år (gjennomsnittlig alder 3 år); 18 spiste plasteret/18 tok plasteret på huden; 14 fikk symptomer på nikotinforgiftning, 10 ble behandlet I sykehus, alle kom seg uten men Connolly et al 2010 nikotinforgiftning hos barn: 90 % av tilfellene barn < 6 år, 70 % var barn < 1 år. CDC 1997 nikotinforgiftning hos barn < 6 år: oftest forårsaket av at barnet spiste et nikotinprodukt og raskt utviklet symptomer på nikotinforgiftning; alle barna kom seg uten men innen 12 timer etter inntak

30 ng/ml kotinin I blod er lik inntak av 24 mg/dag nikotin = 1-2 sigaretter, 1 nikotinplaster, 6 nikotintyggegummi Spector L G et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:1902-1905

1. Generasjons antihistaminer Criado PR, et al. An Bras Dermatol 2010;85(2):195-210

3 Studier fra USA 2005-2008: flere spedbarnsdødsfall (<12 mnd) med funn av ulike medikamenter fra såkalte over the counter (reseptfrie) forkjølelses- og hostemedisin hyppigst funn av efedrin, pseudoefedrin, paracetamol og ulike antihistaminer flertallet av dødsfallene knyttet til de påviste stoffene Advarer mot bruk av slike preparater til spedbarn Marinetti et al. J Anal Toxicol 2005, Srinivasan et al. CDC, MMWR 2007, Rimsza, Newberry. Pediatrics 2008

18 måneder gammel gutt finnes død på magen i egen seng - forkjølet flere uker, hoste, feber - søvnproblem forskrevet alimemazin (Vallergan) siste måneder - kvelden før døden gitt 10 ml (50 mg) Vallergan som vanlig Foruten ØLI, ingen funn ved obduksjon Toksikologi: alimemazin 1,3 µmol/l i hjerteblod Konsentrasjonen av alimemazin i blod ligger over det som gjerne ses ved vanlig medisinsk bruk av legemiddelet, men under det som er rapportert ved dødelige forgiftninger hos voksne. Det er beskrevet dødsfall hos barn i doser gitt peroralt i forbindelse med premedikasjon Dødsårsak?

1. gen antihistaminer hos barn - noen 1. gen (alimemazin (trimeprazine), prometazin) anbefales ikke til barn < 2 år pga risiko for respirasjons depresjon - det er rapportert skadelige effekter hos barn som har fått po alimemazin som premedikasjon, som redusert bevissthet, høy feber, svekket åndedrett og plutselig død, spesielt hos barn med nylig luftveisinfeksjon eller feber. - hos barn > 2 år kan 1. gen antihistaminer gi sedasjon og ha negative effekter på kognisjon og læring - noen 1. gen antihistaminer (prometazin alimemazin) er assosiert med øk risiko for SIDS (Kahn et al. Pediatrics 1982)

- faglig uenighet; studier vist at Vallergan (alimemazin) forskrives ved søvnvansker til barn under 2 år i Norge Slørdal og Bramness, Tidskr Nor Legeforen 2008: Farmakoterapi ved en vanlig forekommende, ofte ufarlig og forbigående tilstand som søvnrelaterte vansker hos barn er i utgangspunktet ikke tilrådelig, og man bør i alle fall forutsette at legemidlene som brukes er trygge og effektive. Alimemazin oppfyller ikke disse kravene.

Efedrin/pseudoefedrin Pseudoefedrin finnes I en rekke reseptfrie legemidler I en rekke land, ofte I kombinasjon med antihistaminer og analgetika I Norge forskrives efedrin kun på resept Indikasjon for luftveisobstruksjon hvor bronkialt slimhinneødem antas være medvirkende årsak, samt som behandling av hypotensjon assosiert med anestesi Brukes også som et stimulerende og apetitt senkende middel som kan finnes I slankemidler og helsekostprodukter

Bruk hos barn/toksisitet forskrives i Norge ofte for luftveisobstruksjon og hoste hos spedbarn/småbarn < 2 år lite dokumentert klinisk effekt bivirkninger sees ofte hos barn < 2 år mangler postmortale data for efedrin både terapautisk og toksisk. Letal dose ~ 200 mg for barn (voksne ~ 2 g) finnes mere data om toksiske nivåer av pseudoefedrin Bør barn behandles med efedrin mikstur? A Berg K Furu M Einen O Spigset Nedre luftveisinfeksjoner er vanlig hos små barn og ofte forbundet med luftveisobstruksjon og hoste. Symptomatisk behandling med efedrin mikstur er utbredt i Norge. Det er rapportert til dels alvorlige bivirkninger ved bruk av slike sympatikomimetika hos små barn med luftveisinfeksjoner. Samtidig er behandlingseffekten dårlig dokumentert. Bør barn da behandles med efedrin mikstur? Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130:2474-5

Paracetamol (acetaminophen) paracetamol er et mye brukt reseptfritt legemiddel som brukes mot smerter og feber hos barn: anses trygt I anbefalte doser hvert annet barn < 6 år har fått paracetamol innenfor en 3 måneders periode (46%), mest vanlig for 1-2 åringer levertoksisk ved inntak av høye enkeltdoser (etter 3-4 dager..) Spørsmål om det kan være toksisk for enkelte barn selv I lave konsentrasjoner?? (methemoglobinemi) finner vi paracetamol kan det være tegn på at barnet ikke var helt friskt før dødens inntreden

Rumack-Matthew nomogram Toksisitet barn synes å tolerere høye enkeltdoser bedre enn voksne, men obs et stort inntak er potensielt levertoksisk akutte overdoser opplyses oftest å være ulykkestilfeller, men også rapportert tilfeller av innkorrekt dosering av barn! de fleste overdoser hos barn overleves uten varig men MEN studier indikerer at langtids behandling med doser I høyere terapautisk nivå kan øke risikoen for leverskade hos barn ( a silent killer ) toksiske nivå etter langtidsbehandling et illevarslende funn assosiert med høy dødlighet økt risiko for toksiske effekter sees hos barn med andre underliggende sykdommer som underernæring, dehydrering, malabsorbsjon, gastroenteritt, febersykdom osv paracetamol intoksikasjon er beskrevet også uten leverskade (hos voksne) uttalt metabolsk acidose og veldig høye paracetamol konsentrasjoner

12 måneder gammel jente funnet død medfødt hjertefeil; korrigert ØLI med litt feber siste dager/uker før dødens inntreden informasjon om bruk av antibiotika fra dødstedsundersøkelse; men ingen informasjon om bruk av paracetamol.. Lever: ingen nekrose/leverskade

Takk for oppmerksomheten