Kap 16 Inflammatriske revmatiske sykdmmer g kllagenser Jhan Fredrik Skmsvll (jhan.skmsvll@stlav.n) Marianne Wallenius Kjell Å. Salvesen Sindre Grindheim Søkestrategi Pregnancy + aktuelle tilstand Anbefalinger Tverrfaglig samarbeid mellm revmatlg, nefrlg g bstetriker ved planlegging av svangerskap g ppfølging under svangerskap Jevnlig ppfølging før under - g etter svangerskap hs revmatlg Medikamentell behandling planlegges i gd tid i frkant av et svangerskap Teratgene medikamenter skal sepneres (se tabell metdebk). Immunsuppressiv behandling g antikagulasjnsbehandling i henhld til anbefalte retningslinjer (se tabell metdebk) Hs kvinner med høy risik fr kmplikasjner, bør alle svangerskapskntrller skje hs spesialist i kvinnesykdmmer g fødselshjelp Kvinner med aktiv bindevevssykdm (SLE, SS, APS) tilbys ultralyd ved 12, 18, 28, 32 g 36 uker g bldstrømsmålinger ved behv. ASA prfylakse anbefales Kvinner med revmatiske sykdmmer (RA, JIA, AS) tilbys spesialistkntrll (med ultralyd) ved 32 uker Dersm svangerskapet frløper prblemfritt planlegges, vaginal fødsel ved termin Definisjner Inflammatriske artritter RA (revmatid artritt), JIA (juvenil revmatid artritt) g uspesifisert artritt er inflammatriske leddsykdmmer sm kan affisere små g stre ledd, cervikalclumna g av g til indre rganer. Spndylartritt inklusive psriasis artritt er karakterisert av inflammasjn i ryggsøyle, bekkenregin g perifere ledd, men gså andre rganer sm øye (iridcyclitt) g hjerte (artitt/artainsuff) kan være affisert. Ankylserende spndylitt er den hyppigst frekmmende undergruppe av spndylartritter. Bindevevssykdmmer SLE (systemisk lupus erythematsus) er en immunkmpleksmediert inflammatrisk bindevevssykdm sm kan ramme mange rganer, f. eks. hud, ledd, bld, nyre, hjerte, lunge
g CNS. APS (antifsflipid antistffsyndrm)er karakterisert ved residiverende trmbemblier g/eller gjentatt spntan abrt g psitive antifsflipid antistffer (anti-cardilipin IgG, IgM g/eller lupusantikagluant, g anti-beta 2 glykprtein). Det skal være t psitive prøver med klinisk signifikant frhøyet titer med tre måneders mellmrm. APS kan være primær eller sekundær (til fr eksempel SLE). SS (Sjøgrens syndrm) er karakterisert ved inflammasjn i ekskrine kjertler, siccasymptmer, g kan ha multirgan affeksjn g psitiv antinukleært antistff (ANA) med undergrupper anti SSA g anti SSB. MCTD (Mixed cnnective tissue disease) er en blandet bindevevssykdm med kliniske karakteristika fra både SLE g SS. Klinikk kan dmineres av Raynaud symptmer g immunlgisk av anti RNP-antistffer. SScl (Systemisk sklerse) er en betennelsesaktig revmatisk multirgansykdm karakterisert av økt fibrsedannelse, vaskulpati g dannelse av autantistffer. Patlgisk ses økt depnering av prteiner i ekstracellulær matriks g vaskulpati med prgredierende karbliterasjn. Ved pulmnal hypertensjn eller spesifikk lungeaffeksjn frarådes svangerskap. Vaskulitter Granulmatøs plyangiitt (Wegeners granulmatse) er karakterisert av nekrtiserende vaskulitt i luftveiene g dannelse av granulmer g granulmatøs betennelse samt utvikling av glmerulnefritt. Immunlgisk karakterisert av psitiv anti-neutrfilt cytplasmatisk antigen (ANCA) g titer kan øke ved nyreaffeksjn. Kvinner med nyreaffeksjn eller tracheal innsnevring bør vurderes spesifikt i frbindelse med ønske m svangerskap. Takayasus arteritt (TA) er krnisk arteritt i stre kar, hvedsakelig i arta g dens avganger. Patlgisk ses transmural inflammasjn g kjempeceller sm gir veggfrtykkelse, fibrse, stense, trmbedannelser eller aneurysmer. TA er sjelden med ca. 10 nye tilfeller årlig i Nrge g rammer først g fremst kvinner i fertil alder. Ved ønske m svangerskap skal kvinnene vurderes av kardilg g evt. nefrlg. Hypertensjn er hyppig beskrevet sm svangerskapskmplikasjn (1;2).
Kvinner i fertil alder SLE Insidens 3-5 per 100 000 per år g prevalens 0,05 % RA Insidens 25 per 100 000 per år g prevalens 0,5 % AS Insidens 7-10 per 100000 per år. Prevalens 0,4-1.3 % Etilgi/patgenese Ukjent. Sannsynligvis genetisk predispsisjn kmbinert med ekspnering fr miljøfaktrer sm bl.a. virus eller bakterier. Interaksjnen svangerskap g revmatisk sykdm Svangerskap kan påvirke grunnsykdmmen. SLE-pasienter kan få økt inflammatrisk aktivitet. Fr best mulig frløp av svangerskap, bør pasienten være i en rlig sykdmsfase 6 måneder før knsepsjnstidspunkt (3). Inflammatrisk aktivitet ved RA kan reduseres (40-60 %) i svangerskapet. Spndylartritter kan få økt inflammatrisk aktivitet. Inflammatrisk artritt frverres sm regel ila de første seks måneder etter fødselen (4-6). Kvinner med kllagenser (spesielt SLE) har høy risik fr svangerskapskmplikasjner (7-10). Kvinner med andre revmatiske sykdmmer (RA, JIA, g spndylartritt) har klart lavere risik enn ved SLE g på enkelte utkmmemål har pasientene ikke vesentlig høyere risik enn nrmalbeflkningen (6;11-14) : Antifsflipid antistff (apl) (8;9) (III) Det skilles mellm primær g sekundær antifsflipid syndrm (APS). Ved den primære frmen freligger ingen annen grunnliggende autimmun systemsykdm. Ved sekundær APS freligger en annen primær systemsykdm sm f.eks SLE eller Sjøgrens syndrm. 1. Psitiv apl finnes hs 30-40 % av SLE-pasienter 2. Kvinner med APS (alltid psitiv apl) kan ha følgende kmplikasjner Spntanabrt hs 55 % (habituell abrt: 40 % g 2. trimester abrt: 30-45 %) Preeklampsi hs 30 % Vekstretardasjn hs 40 % 3. Høy risik fr trmbse/embli, særlig ved Tidligere gjentatte abrter Tidligere trmbse/embli Psitiv LAC-lupus antikagulant Psitiv acl - antistff av IgG klasse Vedvarende høyt titer av antistffer (> 50) Kmbinasjnen av ps LAC g acl IgG
Andre autantistffer 1. Anti-nativ DNA kan være nyttig fr å skille lupus nefritt fra preeklampsi. Hvis testen er psitiv, bør den gjentas en gang i hvert trimester (Psitiv test er mest sannsynlig nefritt?) 2. Anti-SSA (=anti-r) g Anti-SSB (=anti-la). Transplacental passasje av antistffer mt SSA g SSB øker risiken fr nenatalt lupus syndrm g kngenital hjerteblkk. Begge tilstander er meget sjeldne. Antistffene påvirker ikke selve svangerskapet 3. ANA, acl g LAC tas rutinemessig ved ufrklarlig intrauterin fsterdød. At en psitiv apl test kan frklare et intrauterint dødsfall uten samtidig klinikk på SLE/APS er lite sannsynlig (men kan ikke utelukkes) 4. Det er funnet en asssiasjn mellm anti-beta 2 glycprtein I g frekmst av uønskede svangerskapshendelser g trmbembli. Studiene er ikke entydige. A- beta 2 GPI kan predikere eklampsi g preeklampsi, men det er behv fr flere studier (16) Behandling/ppfølging g kmplikasjner Oppfølging av mr 1. Klinisk vurdering: BT, hud, ledd g hjerte/lungeaffeksjn 2. Bldprøver: Hb, leukcytter, trmbcytter g kreatinin, kmplementverdier 3. Urinprøve: prteinuri/hematuri g mikrskpi (bs erytrcyttsylindere) 4. Autantistffer: har betydning ved kllagenser g antifsflipid antistff syndrm. apl = antifsflipid antistff, LAC = lupusantikagulans, acl = anticardilipin antistff, ANA = antinukleært antistff, SSA = Sjøgrens syndrm A, SSB = Sjøgrens syndrm B 5. Utelukke pulmnal hypertensjn før svangerskap: ekk dppler cr g m nødvendig høyresidig hjertekateterisering hs kvinner med bindevevssykdmmer g vaskulitter (15). Pulmnal hypertensjn er en kntraindikasjn fr svangerskap Revmatiske sykdmmer med lav risik fr kmplikasjner (RA, JIA, AS) Svangerskapsmsrg i primærhelsetjenesten. Kvinner bør tilbys en spesialistvurdering (med ultralyd) ved 32 uker. Eventuelle NSAIDS skal sepneres ved svangerskapsuke 32, g man bør samtidig diskutere frløsningsmåte g valg av fødested (6;17) (III, IV) De fleste kvinner med revmatisk sykdm kan føde vaginalt. Ved betydelig hfteleddsaffeksjn eller ankylse i ilisakralledd må man vurdere keisersnitt. Ved atlantaksial instabilitet er det viktig å diskutere med anestesilege hvrdan man skal håndtere et eventuelt akutt keisersnitt i narkse. Hs kvinner med AS kan tradisjnell reginal smertelindring i frm av epidural anestesi ved fødsel bli en utfrdring, g den gravide bør få infrmasjn av anestesilege før fødsel. (6;18)
Revmatiske sykdmmer med høy risik fr kmplikasjner (SLE, SS, APS) (7;9;17) 1. Preeklampsi er vanlig g kan være vanskelig å skille fra Lupus-nefritt. Stigende kreatinin, patlgisk urinsediment med erytrcyttsylindere, økning i anti DNA g økning av ekstrarenale symptmer tyder på økt aktivitet i SLE g taler fr en aktiv lupusnefritt 2. Økt risik fr utvikling av hjerteblkk hs fsteret hvis det freligger anti R/SSA g anti La/SSB antistffer. Imidlertid er dette svært sjelden frekmmende (< 5 %). Slike antistffer kan finnes ved både SLE g SS 3. Økt risik fr uheldig svangerskapsutfall hvis det freligger antifsflipid antistffer (finnes hs 30-40 % av SLE-pasienter). Ved SLE bør tilstanden ha vært stabil i seks måneder med stabilt BT g nyrefunksjn før svangerskap planlegges. Svangerskapskmplikasjner sees hs > 50 % av kvinner med aktiv SLE nyreaffeksjn. Det er betydelig økt risik ved kreatinin > 140, g svangerskap frarådes ved kreatinin > 180. Graden av prteinuri har ikke betydning fr prgnsen. Tidligere nyrebipsi kan gi tilleggsinfrmasjn, g dårligst prgnse har kvinner med diffus prliferativ glmerulnefritt. Gravide kvinner med lupus nefritt bør følges av et tverrfaglig team av revmatlg, nefrlg g bstetriker ved spesialavdeling Oppfølging (17) (III/IV) 1. Ultralyd ved 12 uker. Alle kvinner skal ha ASA prfylakse (ASA 75 mg daglig). Tilleggsbehandling med lavmlekylært heparin kan være aktuelt (se nedenfr). Alle bør screenes fr anti R/SSA g anti La/SSB antistffer ved første kntrll 2. Svangerskapskntrller av kvinner med inflammatrisk revmatisk systemsykdm bør skje hs spesialist i kvinnesykdmmer g fødselshjelp. SLE pasienter med kun hudaffeksjn skal ikke følges pp særskilt 3. Ved påviste anti R/SSA g anti La/SSB er det risik fr kngenitalt hjerteblkk. Særlig utsatt er kvinner med IgG anti-r 52kd antistffer, g kvinner med tidligere affiserte fster/barn (gjentakelsesrisik 16-25 %). Hjerteblkk ppstår vanligvis mellm 16 g 24 uker. Det er ikke vist helsemessig gevinst av ukentlige målinger av AV tid fr å ppdage tidlige tegn på hjerteblkk. Slik vervåkning er derfr ikke anbefalt. Kvinner med tidligere barn med hjerteblkk bør ha kntakt med spesialavdeling (fstermedisiner + revmatlg) 4. Vekstkntrll med ultralyd ved 28, 32 g 36 uker. Bldstrømsmålinger ved behv. Tverrfaglig samarbeid mellm revmatlg, nefrlg g fødselslege 5. Dersm svangerskapet frløper prblemfritt, planlegges vaginal fødsel ved termin Frslag til antikagulasjn fr gravide med antifsflipid antistffer med eller uten sykehistrie på trmbse eller APS (19-22) (III, IV) Tabell 1
apl psitive pasienter uten histrie på trmbse (minst t psitive prøver) < 3 tidlige spntanabrter Acetylsalicyl (ASA) 75 mg/dag 2 uker før planlagt knsepsjn g sepneres 3 uker før frventet fødsel 1. >= 3 tidlige spntanabrter (habituell abrt) 2. Fsterdød i 2. eller 3. trimester 3. Prematur fødsel (< 34 uker) sm følge av alvrlig preeklampsi eller placentasvikt ASA 75 mg/dag 2 uker før planlagt knsepsjn Lavmlekylært heparin (LMVH) (prfylaksedse) Siste tre uker før frventet fødsel, sepneres ASA, g man bruker bare LMVH Prfylaktisk LMVH sepneres minst 10 timer før reginal anestesi, planlagt induksjn eller keisersnitt LMVH kan startes 6-8 timer etter fødsel eller keisersnitt (klinisk vurdering/blødningsstatus) Behandling i 4-6 uker pstpartum med LMVH eller Warfarin Tidligere venøs /arteriell trmbemblisk hendelse apl psitive pasienter med histrie på trmbse ASA 75 mg/dag 2 uker før knsepsjn LMVH (prfylaksedse > 6mnd etter trmbemblihendelse) Siste tre uker før frventet fødsel, sepneres ASA, g man bruker bare LMVH. Behandling i 6-12 uker pstpartum med LMVH eller warfarin Høyrisikpasienter med primær APS eller sek APS til SLE må vurderes fr hydrksyklrkin (Plaquenil) behandling Warfarinbehandling bør kntinueres etter svangerskapet ved etablert APS uten tidsbegrensning APS g samtidig trmbcytpeni: trc <50 000 Høydse prednisln 20-60 mg/døgn inntil tilfredstillende trmbcyttall med deretter gradvis nedtrapping
Unngå ASA ved lave trmbcytt-tall Sepner LMVH når trmbcytter <50 000 Behandlingsresistent trmbcytpeni før fødsel: IVIg (0,5 g/kg) Immunsuppressiv behandling av gravide SLE-pasienter (17;22-25) (III, IV) Pasienter sm står på stabil medikasjn g sm har gd indikasjn fr behandling, bør ikke sepnere medikamenter når de har blitt gravide. Dette gjelder behandling med krtiksterider, azatiprin g antimalariamidler. Det er dkumentert økt risik fr ppbluss av sykdmmen dersm antimalariamidler sepneres. Linker Nasjnal kmpetansetjeneste fr svangerskap g revmatiske sykdmmer (NKSR) www.revma.rg Anbefalinger vedrørende antirevmatiske medikamenter under svangerskapet (6) (III, IV) finnes i en egen tabell på nettsider fr NKSR g metdebken sm ppdateres kntinuerlig www.revma.rg Pasientinfrmasjn Nasjnal kmpetansetjeneste fr svangerskap g revmatiske sykdmmer (NKSR) gir infrmasjn, råd g veiledning til kvinner g menn med revmatisk sykdm sm planlegger svangerskap, er gravide eller har små barn. Henvendelse e-pst: nksr@stlav.n, Bk: "Mr g far med revmatisk sykdm" kan bestilles. Litteratur (1) Hidaka N, Yamanaka Y, Fujita Y, Fukushima K, Wake N. Clinical manifestatins f pregnancy in patients with Takayasu arteritis: experience frm a single tertiary center. Arch Gynecl Obstet 2012; 285(2):377-85. (2) Mandal D, Mandal S, Dattaray C, Banerjee D, Ghsh P, Ghsh A et al. Takayasu arteritis in pregnancy: an analysis frm eastern India. Arch Gynecl Obstet 2012; 285(3):567-71. (3) Ostensen M, Brucat A, Carp H, Chambers C, Dlhain RJ, Dria A et al. Pregnancy and reprductin in autimmune rheumatic diseases. Rheumatlgy (Oxfrd) 2011; 50(4):657-64.
(4) de Man YA, Dlhain RJ, van de Geijn FE, Willemsen SP, Hazes JM. Disease activity f rheumatid arthritis during pregnancy: results frm a natinwide prspective study. Arthritis Rheum 2008; 59(9):1241-8. (5) de Man YA, Bakker-Jnges LE, Dufur-van den Grbergh DB, Tillemans SP, Hijkaas H, Hazes JM et al. Wmen with rheumatid arthritis negative fr anti-ccp and rheumatid factr are mre likely t imprve during pregnancy, whereas in autantibdy psitive wmen autantibdy levels are nt influenced by pregnancy. Ann Rheum Dis 2009. (6) Wallenius M, Skmsvll JF, Salvesen KA. [Chrnic inflammatry arthritis and pregnancy]. Tidsskr Nr Laegefren 2012; 132(6):658-62. (7) Clwse ME, Jamisn M, Myers E, James AH. A natinal study f the cmplicatins f lupus in pregnancy. Am J Obstet Gynecl 2008; 199(2):127-6. (8) Lckshin MD, Kim M, Laskin CA, Guerra M, Branch DW, Merrill J et al. Predictin f adverse pregnancy utcme by the presence f lupus anticagulant, but nt anticardilipin antibdy, in patients with antiphsphlipid antibdies. Arthritis Rheum 2012; 64(7):2311-8. (9) Smyth A, Oliveira GH, Lahr BD, Bailey KR, Nrby SM, Garvic VD. A systematic review and meta-analysis f pregnancy utcmes in patients with systemic lupus erythematsus and lupus nephritis. Clin J Am Sc Nephrl 2010; 5(11):2060-8. (10) Vinet E, Labrecque J, Pineau CA, Clarke AE, St-Pierre Y, Platt R et al. A ppulatinbased assessment f live births in wmen with systemic lupus erythematsus. Ann Rheum Dis 2012; 71(4):557-9. (11) Nrgaard M, Larssn H, Pedersen L, Granath F, Askling J, Kieler H et al. Rheumatid arthritis and birth utcmes: a Danish and Swedish natinwide prevalence study. J Intern Med 2010; 268(4):329-37. (12) Skmsvll JF, Ostensen M, Irgens LM, Baste V. Perinatal utcme in pregnancies f wmen with cnnective tissue disease and inflammatry rheumatic disease in Nrway. Scand J Rheumatl 1999; 28(6):352-6. (13) Skmsvll JF, Ostensen M, Irgens LM, Baste V. Pregnancy cmplicatins and delivery practice in wmen with cnnective tissue disease and inflammatry rheumatic disease in Nrway. Acta Obstet Gynecl Scand 2000; 79(6):490-5. (14) Wallenius M, Skmsvll JF, Irgens LM, Salvesen KA, Nrdvag BY, Kldingsnes W et al. Pregnancy and delivery in wmen with chrnic inflammatry arthritides with a specific fcus n first birth. Arthritis Rheum 2011; 63(6):1534-42. (15) Ruiz-Irastrza G, Khamashta MA.. Lupus and pregnancy: integrating clues frm the bench and bedside. Eur J Clin Invest. 2011; 41(6):672-8.
(16) Clark EA, Silver RM, Branch DW. D antiphsphlipid antibdies cause preeclampsia and HELLP syndrme? Curr Rheumatl Rep 2007; 9(3):219-25. (17) Skmsvll JF, Kksvik HS, Grønning K. Metdebk fr svangerskap g revmatisk sykdm. 2012. www.revma.rg. (18) Palmer CM. Cntinuus spinal anesthesia and analgesia in bstetrics. Anesth Analg 2010; 111(6):1476-9. (19) Andreli L, Fredi M, Nalli C, Reggia R, Ljacn A, Mtta M et al. Pregnancy implicatins fr systemic lupus erythematsus and the antiphsphlipid syndrme. J Autimmun 2012; 38(2-3):J197-J208. (20) Bates SM, Greer IA, Middeldrp S, Veenstra DL, Prabuls AM, Vandvik PO. VTE, thrmbphilia, antithrmbtic therapy, and pregnancy: Antithrmbtic Therapy and Preventin f Thrmbsis, 9th ed: American Cllege f Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl):e691S-e736S. (21) Di Prima FA, Valenti O, Hyseni E, Girgi E, Faraci M, Renda E et al. Antiphsphlipid Syndrme during pregnancy: the state f the art. J Prenat Med 2011; 5(2):41-53. (22) Ruiz-Irastrza G, Rams-Casals M, Brit-Zern P, Khamashta MA. Clinical efficacy and side effects f antimalarials in systemic lupus erythematsus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010; 69(1):20-8. (23) Brucat A, Cimaz R, Caprali R, Ramni V, Buyn J. Pregnancy utcmes in patients with autimmune diseases and anti-r/ssa antibdies. Clin Rev Allergy Immunl 2011; 40(1):27-41. (24) Skmsvll JF, Aasard K, Salvesen KA, Hff M, Wallenius M, Rdevand E et al. [Systemic lupus erythematsus and pregnancy]. Tidsskr Nr Laegefren 2007; 127(6):725-9. (25) Stanhpe TJ, White WM, Mder KG, Smyth A, Garvic VD. Obstetric Nephrlgy: Lupus and Lupus Nephritis in Pregnancy. Clin J Am Sc Nephrl 2012.