Cytomegalovirus (CMV) Virus Medfødt CMV infeksjon Perinataldag Anne Karin Brigtsen 28. mars 2019 Vanligste årsak til medfødt virusinfeksjon hos nyfødte Medfødt CMV infeksjon ved 0,2-2% av alle fødsler Kan føre til hørselstap og forsinket kognitiv utvikling 2 Disposisjon Om CMV Mikrobiologi, patogenese, epidemiologi, symptom og sykdom Diagnostikk Påvisning av CMV hos mor, foster og nyfødt Forebygging Behandling Mikrobiologi DNA-virus Herpes-familien Latent Reaktiveres CMV - Mikrobiologi Oppsummering 3 4 CMV - Mikrobiologi CMV - Patogenese Mikrobiologi Patogenese Virus i maternelt blod Ulike stammer CMV Replikasjon av virus i placenta Antigen variasjon, men Spredning og fokal infeksjon i placenta Permar et al. J Vir 2108 ikke sikker sammenheng med klinisk forløp Latent i leukocytter og endotelialceller Britt in Remington and Klein, 2011 Inflammasjon (placentitis) kan oppstå 4-8 uker etter viremi Placenta motstridende funksjoner Beskyttelse Modifisert fra Coyne, Lazear. Nature Rev 2016 Reservoar 5 6 1
CMV - Epidemiologi CMV - Epidemiologi Epidemiologi - smitteoverføring Nær kontakt med spytt, urin, sæd, vaginalt sekret, cervixsekret og brystmelk Seksuelt overførbar Hud, men ikke slimhinner, beskytter mot smitte 7 Gjennomgått infeksjon (CMV-IgG antistoff positive): 59,9% av kvinnene i Mor-Barn studien (1999-2006) Nyoppstått infeksjon (CMV-IgM antistoff positive): 1,3% av kvinnene i Mor-barn studien Høyest seroprevalens hos kvinner med: Bosted Nord-Norge (72,1%) Lav utdannelse (70,5%) Publisert 2013 Congenital HCMV transmission rates in CMV-seronegative and -seropositive women. Clinical and Laboratory Findings in 106 Infants with Symptomatic Congenital CMV infection in the Newborn period Sallie R. Permar et al. J. Virol. 2018;92:e00030-18 Abdel-Latif, Sugo. NEJM 2010 Nevrologiske røntgenfunn: Ultralyd, MR (magnetresonans) Forkalkninger Periventrikulære cyster Dilaterte ventrikler Kortikal atrofi Abnormaliteter hvit substans Hørselstap En- eller tosidig Sensorinevralt Øyefunn Chorioretinitt 11 National Eye Institute, NIH 2
Klassifisering av medfødt CMV sykdom Symptomatisk 10-15% av barna med medfødt CMV infeksjon Moderat og alvorlig sykdom: CNS affeksjon eller flere funn forenlige med medfødt CMV infeksjon Mild sykdom En eller to lette, forbigående manifestasjoner på CMV infeksjon Asymptomatisk 85-90% av barna med medfødt CMV infeksjon Med/uten senorinevralt hørselstap Senfølger Symptomatisk sykdom: Ca. 50% av barna Asymptomatisk sykdom: 10-15% av barna Hørselstap Vanligste nevrologiske følge av medfødt CMV infeksjon Forsinket start eller progressiv tilstand hos > 50% av affiserte Kan fluktuere Rawlinson et al. Lancet Infect Dis 2017 Bartlett et al. Rev Med Virol 2017 14 Senfølger av medfødt CMV infeksjon Svekket psykomotorisk utvikling Diagnostikk påvisning av medfødt CMV Symptomatisk sykdom: 31-67% av barna Asymptomatisk sykdom: 0-9% av barna Bartlett et al. Rev Med Virol 2017 15 Diagnostikk påvisning av medfødt CMV Symptom på CMV infeksjon hos mor 1. Førstegangsinfeksjon = primær infeksjon < 5% har symptom Mononukleoselignende sykdom Feber, trøtthet, muskelsmerter og verk i halsen 2. Infeksjon senere = sekundær infeksjon 3. Reaktivering Ikke symptom Serologi 1. IgM 2. IgG 3. IgG-aviditet sier noe om hvor lenge det er siden smitte Ukjent immunstatus før graviditet Britt in Remington and Klein, 2016 Utfør alle tre undersøkelsene 18 3
Diagnostikk påvisning av medfødt CMV Primærinfeksjon i svangerskapet CMV diagnostikk av foster 1. CMV-spesifikk IgG hos tidligere seronegativ kvinne eller 2. CMV IgM antistoff med lav IgG aviditet Fostervannsprøve (amniocentese) Påvise virus eller virale genom (DNA) Polymerase chain reaction (PCR) vanligste prøve, best sensitivitet Best sensitivitet > 20 fosteruke Minst 6 uker etter maternell infeksjon 19 20 Prognostiske markører for perinatalt utfall etter CMV infeksjon Prenatal ultralyd Prenatal MR CMV DNA kvantitering i fostervann eller føtalt blod Fostervannspeptidom Føtale blodplater Føtalt IgM Påvisning av medfødt CMV infeksjon hos nyfødt PCR Spytt Urin Assay har vist høy sensitivitet (>97%) og spesifisitet (>99%) Boppana et al. NEJM 2011 Minst 1 time etter amming - unngå kontaminering fra brystmelk Positiv prøve må bekreftes med ny prøve < 3 ukers alder Kilde: CDC Trengs større studier for å bekrefte bruk av markørene i klinikken Rawlinson et al. Lancet Infect Dis 2017 Desveaux et al. PLOS Pathog, 2016 > 3 ukers alder: Prøven skiller IKKE mellom medfødt og ervervet infeksjon Diagnostikk av CMV - oppsummering Mor Serologi Foster Fostervannsprøve undersøkes med PCR 6 uker etter maternell infeksjon og etter fosteruke 20-21 Nyfødt Spyttprøve (helst) undersøkes med PCR Positiv svar bekreftes med ny prøve (spytt eller urin) < 3 ukers alder Rawlinson et al. Lancet Infect Dis 2017 4
Forebygging av medfødt CMV infeksjon Forebygging av medfødt CMV infeksjon Hygiene Vaksiner 26 Forebygging av medfødt CMV Forebygging av medfødt CMV Lite kjennskap til hygieneråd! Gravide: 61-88% - kjenner ikke til medfødt CMV infeksjon Helsearbeidere, inkl. fødselsleger og jordmødre: Mangler tilstrekkelig kunnskap om CMV Rawlinson et al. Lancet Infect Dis 2017; 17: e177-88 27 28 Forebygging av medfødt CMV Forebygging av medfødt CMV infeksjon Vaksiner Prioritert oppgave Helsevesenet USA Maternell immunitet gir delvis beskyttelse Stanley A. Plotkin https://www.cdc.gov/cmv/downloads/pregnant-patients-cmv.pdf 5
Forebygging - oppsummering Hygieneråd virker Utdannelse av gravide og helsepersonell Behandling i graviditeten Begrensede muligheter 1. CMV hyperimmunoglobulin 2. Antivirale medikament 32 Behandling av medfødt CMV Behandling av medfødt CMV Revello et al. NEJM 2014; 370:1316-26 N=123 Antivirale medikament i svangerskapet - anbefales ikke rutinemessig Ganciclovir, foscarnet og cidofovir Risiko for fosteret, ikke trygge å bruke Nyretoksiske og potensielt kreftfremkallende Valaciclovir Mindre effektiv mot CMV Ikke vist å gi fosterskade Testet på små grupper, ikke konklusive studier P=0,13 Khalil et al. BJOG 2018; 125: e1-e11 Behandling av medfødt CMV Behandling av den nyfødte Risiko vs. fordeler Medikament 1. Ganciclovir (i.v.) 2. Valganciclovir (oralt) Kimberlin et al. 2015. NEJM; 372:933-43 RCT av nyfødte med symptomatisk CMV infeksjon 6 mnd. behandling gir moderat bedring av hørsel og utvikling ved 12 og 24 mnd. alder 35 36 6
Oppsummering Oppsummering Diagnostikk Maternell infeksjon: CMV serologi Føtal infeksjon: Amniocentese etter GA 20-21og minst 6 uker etter infeksjon mor: CMV PCR Medfødt infeksjon: CMV PCR fra spytt (helst) og/eller urin første 3 leveuker 37 Forebygging Informasjon til gravide og helsepersonell om medfødt CMV infeksjon og hvordan forhindre smitte Ikke anbefalt rutinemessig behandling av gravide Behandling Valganciclovir i 6 mnd. til nyfødte ved medfødt moderat til alvorlig sykdom Antiviral behandling ikke anbefalt ved isolert sensorinevralt hørselstap, ved mild sykdom eller hos asymptomatiske nyfødte 39 7