Virusinfeksjoner og pancreastransplantasjon. Anders Hartmann Avdeling for transplantasjonsmedisin OUS-Rikshospitalet

Transkript

1 Virusinfeksjoner og pancreastransplantasjon Anders Hartmann Avdeling for transplantasjonsmedisin OUS-Rikshospitalet

2 Hvilke virus? CMV Herpes simplex(inkludert genital) Varicella

3 L

4 CMV infeksjon og CMV sykdom CMV infeksjon (asymptomatisk) Symptomfri viremi-pcr positiv i blodplasma (Kan ofte være tilfelle ved primærinfeskjon hos friske unge) CMV sykdom(infeksjon + symptomer) 1. CMV syndrom = viremi plus symptomer og eller kliniske sykdomstegn inkludert leukopeni/trombopeni (Kan ofte være tilfelle ved primærinfeskjon hos friske unge) 2. CMV vevsinvasiv sykdom er påvisning av CMV i affisert organ og eller viremi og organsuspekte forandringer forenlig med CMV

5 Presentasjonsbilder ved CMV sykdom Gastrointestinale Smerter i abdomen/diare/hematemese/melena CMV ulcera nativ og tx duodenal stump CMV colitt (colon) Leverenzymer økt Høyfebril sykdom Sepsisliknende bilde Meningitt/encephalitt CMV syndrom (Allmensypmtomer/influenzaliknende) Slapphet, uvelfølelse Lett feber <39 Leukopeni, trombocytopeni evt.

6 CMV definisjoner D+ er nyredonor som er IgG positiv for CMV D- er nyredonor som er IgG negativ for CMV R+ er recipient som er IgG positiv for CMV R- er recipient som er IgG negativ for CMV D+R- kalles høyrisikopasient D+R+ og D-R+ kalles middels risikopasient D-R- kalles lavrisikopasient I Norge er 80% IgG positive i voksen alder

7 CMV måling CMV PCR = Polymerase Chain Reaction Multipliserer opp virus DNA til et nivå som er målbart Kan måle ned til 100 kopier/ml blodplasma Vi regner positive verdier som over 600 kopier/ml blodplasma

8 Behandling av CMV sykdom Medikamenter Intravenøs gancyklovir (Cymvene R ) Oral valganciclovir (Valcyte R ) Intravenøs Foscarnet (Foscavir R ) Immunglobulin (KIOVIG) Hyperimmunglobulin mot herpes (Anthrop Pharma, Sweden?) Spesifikke CMV antistoffer under utprøving Redusere immunsuppresjon MMF,CNI

9 Mechanism of action of GCV CMV Protein Kinase (UL97) Cellular Enzymes Ganciclovir (GCV) GCV-MP GCV-DP GCV-TP intracellular Inhibits Viral DNA Polymerase (UL54) extracellular

10 Valganciclovir Rapidly hydrolyzed to ganciclovir during absorption 1-2% reaches the systemic circulation Blood unhydrolyzed Enterocyte valganciclovir ganciclovir F 60% 8- to 10-fold higher PEPT-1 esterase

11 Ganciclovir conc. ( single dose ) - liver transplant recipients (n=28) µg/ml 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 AUC 0-24 (µ*h/ml) IV ganciclovir 5mg/kg 48.2 (36) po valganciclovir 900 mg 41.7 (24) po ganciclovir mg 20.7 (22) Time (hours) Pescovitz et al. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:

12 CMV Behandling av CMV SYKDOM hos nyretransplanterte

13

14 Probability of persistent viremia 1.0 Oral valganciclovir (n=164) 0.8 IV ganciclovir (n=157) Persistent viremia mg x 2 oral 5mg/kgx2 iv 900mgx Days of observation

15 International Transplant Society CMV Consensus Meeting in Solid organ transplantation Paris, December 2008 Treatment of disease Chair Anders Åsberg Transplantation Apr 15;89(7):779-95

16 Treatment of CMV disease Non-severe disease: VGCV or iv. GCV at BID-doses Severe disease and children: iv. GCV BID Continue treatment until viral eradication Not shorter than 2 weeks Weekly monitoring 2 consecutive negative samples at least one week apart Immunosuppressive therapy reduced if: Severe disease Non-responders High viral loads Leukopenia Kotton CN et al Transplantation 2010; 89(7):

17 Preventive approaches Both prophylaxis and preemptive are useful For D+/R- may prophylaxis have some advantages Prophylaxis D+/R-: 6 months (lung >6 months) Kidney: VGCV, iv. GCV or VACV Liver: po. GCV or VGCV Heart: VGCV, iv. or po. GCV ± CMV immunoglobulin Lung: VGCV, iv. GCV ± CMV immunoglobulin Dose: 900 mg VGCV x1, 5 mg/kg iv. GCV x1, mini dosing not reccomended! Kotton CN et al Transplantation 2010; 89(7):

18 Preventive approaches Prophylaxis D+R+: 3 months (3-6 months if lung or induction) Medications as above Preemptive: Important with logistics and appropriate threshold! Monitoring weekly for 3 months Treatment: VGCV or iv. GCV using BID-doses until 1-2 negative Secondary prophylaxis after infection institutional decision, Kotton CN et al Transplantation 2010; 89(7):

19 CMV primærprofylakse D+ R-

20 IMPACT CMV viremi Humar A et al. The efficacy and safety of 200 days valganciclovir cytomegalovirus prophylaxis in high-risk kidney transplant recipients. Am J Transplant 2010,10:

21 CMV resistens

22 Hvordan monitorere behandling og når mistenker vi resistens? Under behandling monitorere PCR ukentlig Vevsinvasiv sykdom følges klinisk avhengig av organlesjon Resistens mistenkes hvis Manglende respons på CMV sympromer/sykdom Vedvarende høye PCR titere Ved positiv PCR etter 7 uker CMV seronegativ høyere risiko for resistens

23 CMV resistens i Norge

24

25

26 CMV-dagens rutiner Ny PCR-in house metode, mer følsom enn før-måler ned til 100 kopier/ml og <100 kvalitativt mot negativ Prøver tatt på Rikshospitalet anses som positive ved >600. Oppfølging av T-cellespesifikk immunitet

27 Behandling av CMV sykdom og resistens Medikamenter Intravenøs gancyklovir (Cymvene R ) Oral valganciclovir (Valcyte R ) Intravenøs Foscarnet (Foscavir R ) Andre antivirale kan forsøkes Styrke immunforsvar mot CMV Redusere: MMF,CNI Gi immunglobulin (KIOVIG) Skifte til mtor (?) CMV- T-celle ekspansjon og reinfusjon (??)

28

29 Risiko for CMV infeksjon

30 CMV parametere Påvisning agens CMV PCR (DNAemia)(plasma eller vev) CMV immunohistokjemi (vev) Påvist sirkulerende immunrespons CMV IgG gjennomgått infeksjon CMV IgM gjennomgått nylig infeksjon Påvist T-cellerepsons CMV Igra test CMV spesifikk T-celleaktivering

31

32 Behandling av CMV sykdom fortsatt problem? CMV D+R- high risk/cmv Resistens Immunologisk høyrisiko -kraftig immunsupprimerte CMV sykdom med negativ plasma PCR Tarmaffeksjon- diff diagnoser, kontroller Leukopeni og andre penier

33 International Transplant Society CMV Consensus Meeting in Solid organ transplantation Paris, December 2008 Treatment of disease Chair Anders Åsberg Transplantation Apr 15;89(7):779-95

34 Updated international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid-organ transplantation Transplantation Aug 27;96(4): doi: /TP.0b013e31829df29d. Kotton CN 1, Kumar D, Caliendo AM, Asberg A, Chou S, Danziger-Isakov L, Humar A; Transplantation Society International CMV Consensus Group.