(Medikamentell) behandling av psykiske lidelser hos eldre v/ klinisk farmasøyt Hilde Frøyland Diakonhjemmet Sykehusapotek 11. februar 2019 Relis: Hensiktsmessig legemiddelbehandling Hva er det med eldre? Hva er det med eldre? Eldre bruker ofte flere legemidler samtidig, større fare for legemiddelinteraksjoner Eldre Eldre bruker har ofte ofte flere flere sykdommer, legemidler større samtidig, fare for større fare legemiddel- for legemiddelinteraksjoner sykdom interaksjoner Eldre Økt har relativ ofte fettmengde flere sykdommer, i kroppen, mens større det fare for legemiddel- intracellulære sykdom væskevolumet interaksjoner blir redusert Økt relativ fettmengde i kroppen, mens det intracellulære væskevolumet blir redusert 1
Farmakokinetiske forandringer hos eldre Nedsatt nyrefunksjon Fettløselige legemidler får et større distribusjonsvolum hos normalvektige eldre. Utskillelsen forsinkes og virketiden forlenges. Eksempler: benzodiazepiner. Halveringstiden for diazepam øker med alderen fra 20 50 timer hos unge voksne inntil 110 timer hos eldre For vannløselige legemidler blir forholdet omvendt; plasmakonsentrasjonen stiger raskere mens virketiden reduseres Reseptortettheten avtar med alderen. Det skal mindre til av et legemiddel som blokkerer en reseptor for å oppnå en blokade og klinisk effekt Derfor: start med lave doser av psykofarmaka og øke langsomt (start low, go slow). Reseptortettheten er dynamisk og vil reduseres ved langvarig bruk av agonist, mens den vil øke ved langvarig bruk av antagonist (f.eks. antipsykotika) 2
Legemiddelbivirkninger underdiagnostiseres i stor grad. Dette skyldes bl.a. at symptombildet ofte bare oppfattes som forverring av eksisterende sykdom, som tegn på ny sykdom eller som uttrykk for normal aldring Typiske eksempler på bivirkninger hos eldre er delirium (akutt forvirring), vekttap, falltendens og forstoppelse Legemidler som ikke bør brukes og legemiddelkombinasjoner som bør unngås Konsensusbaserte kriterier for problemlegemidler til eldre: f.eks. NorGeP (Norge) og STOPP/START (konsensus mellom 13 europeiske land). Samtidig bruk av flere forskjellige legemidler øker risikoen for interaksjoner. Dette resulterer enten i sterkere effekt enn forventet, eller at en terapeutisk effekt blokkeres eller svekkes. Se Legemiddelverkets interaksjonssøk. 3
Farmakodynamiske Interaksjoner Legemidler med sentralnervøse effekter og bivirkninger, som f.eks. benzodiazepiner, antipsykotika (særlig førstegenerasjons høydoseantipsykotika), antidepressiva (særlig trisykliske antidepressiva) kombineres med alkohol. Resultatet: forsterket sentralnervøs påvirkning med risiko for uttalt sedasjon, forvirring, delir, respirasjonsdepresjon og ev. koma. Psykofarmaka en samlebetegnelse på en gruppe reseptpliktige legemidler med virkning på nervesystemet og hjernen 8 4
Psykofarmaka er en betegnelse på legemidler med flere undergrupper: o legemidler mot psykoser (antipsykotika) o legemidler ved depresjon (antidepressiva) o stemningsstabiliserende legemidler o angstdempende legemidler inkludert sovemedisiner 9 5
10 bud for behandling med psykofarmaka 1. Du skal stille riktig diagnose og vite hvilken indikasjon du gir legemidlet på 2. Du skal ha et mål for behandlingen 3. Du skal vite at du gir legemidlet i riktig dose og med tilstrekkelig varighet 4. Du skal behandle én sykdom med ett legemiddel 5. Du skal ikke behandle legemiddelbivirkninger med legemidler 6. Du skal seponere legemidler som ikke har effekt 7. Du skal gjøre én endring om gangen 8. Du skal huske at sykdommen du behandler, ikke alltid er pasientens eneste sykdom 9. Du skal huske at pasientene bruker legemidler og preparater de ikke forteller deg om 10. Du skal ikke behandle etter prøve-og-feile-metoden LEGEMIDLER MOT PSYKOSER kalles også antipsykotika, neuroleptika 6
BEHANDLING AV PSYKOSER Samtaleterapi, rehabilitering m.m Legemidler mot psykoser FOREDRAGETS TITTEL 1 4 7
Dopamin - et signalstoff i hjernen Dopamin spiller blant annet en sentral rolle for tenkning, kontroll av bevegelser, følelsesmessige reaksjoner og opplevelser av sanseinntrykk Antipsykotika: dopaminantagonister 8
Antipsykotika - indikasjonsområder - psykoser, schizofreni, mani - depresjon (quetiapin) - stemningsstabiliserende - agitasjon (risperidon) - off-label: for søvn (lave doser) - off-label: angst/uro (lave doser) Off-label bruk «Vårt inntrykk fra klinisk praksis er at kvetiapin ofte forskrives som et substitutt for benzodiazepiner, særlig for søvnvansker. Bruk av kvetiapin som sedativ/hypnotika er imidlertid svært dårlig dokumentert» «Kvetiapin bør forskrives på dokumenterte indikasjoner. Nåværende forskrivningsmønster i Norge reflekterer neppe god medisinsk praksis» 9
Antipsykotika har generelt to ønskede hovedvirkninger: 1) Etter få timer; en raskt innsettende beroligende virkning. De ulike preparatene varierer seg imellom hvor sterk beroligende effekt de har. 2) Den andre hovedvirkningen er den antipsykotiske virkningen. Denne effekten kommer gradvis og utvikler seg over flere uker. Uro og desorganisering er vanligvis de symptomene som bedrer seg ført, deretter vrangforestillinger og til slutt hallusinasjoner. 1 9 10
Dopaminbaner i hjernen 1) Baner til forlappen 2) Baner til det limbiske system 3) Nigrostriatale baner (parkinson) 4) Baner fra hypotalamus til hypofysen Første generasjon antipsykotika: D2 antagonisme 11
Antipsykotika, første generasjon Lavdosepreparater (doser under 12 mg/døgn): Fluanxol, Haldol, Høydosepreparater (doser over 100 mg/døgn): Nozinan, Truxal Overgang høy-lavdose: Stemetil, Cisordinol, Trilafon Dekanoat FOREDRAGETS TITTEL 2 4 12
D2 blokkade i nigrostriatale bane = Motoriske bivirkninger - ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) Dystonier (4 timer) Akatisier (4 dager) Parkinsonisme (4 uker) Tardive dyskinesier (4 måneder) er bivirkninger assosiert med ansiktsgrimasjer, tunge hengende ut av munnen og/eller konstant tygging En svært sjelden, men potensiell fatal bivirkning kalt malingt nevroleptika syndrom, kan også oppstå av reseptorblokade av D2reseptorer i den nigrostriatale banen. Malingt nevroleptika syndrom kjennetegnes ved muskelrigiditet, høy feber, koma og i verste fall død D2 blokkade i tuberoinfundibulare bane = hyperprolaktinemi Dopamin inhiberer prolaktin. D2 blokade i den tuberoinfundibulare banen kan derfor gi plastma prolaktin stigning, dette er en særlig utfordring ved bruk av risperidon. Denne bivirkningen er assosiert med: Galaktore (melk fra brystene hos alle kjønn) Gynekomasti (bryster hos menn) Menstruasjonsforstyrrelser, amenore (manglende menstruasjon) Seksuelle forstyrrelser Osteoporose (benskjørhet) 13
Dopamin: psykose og parkinson For pasienter med plagsomme hallusinasjoner: quetiapine, clozapine, lave doser (eg, clozapine 12.5 to 50 mg kveld eller quetiapin 12.5 to 100 mg kveld) Siden quetiapine er lettere å bruke enn clozapin (trenger ikke å monitoreres) og er som regel effektiv, bør dette være førstevalg. UpToDate Antipsykotika og reseptor blokkade Klinisk effekt på symptomene ses på gruppenivå når vel 60 % av reseptorene blokkeres, mens vi ser plagsomme bivirkninger ved rundt 80 % blokade. 14
5HT2a stimulering bremser domapinfrigjøring. En 5 HT2a blokade, vil derimot slippe opp bremsen, slik at dopamin frigjøres, konkurrerer med D2blokkaden og reduserer dopamin reseptorbindingen til omtrent 60%, noe som eliminerer eps symptomer og til en viss grad også prolaktin stigning Andre generasjon antipsykotika D2 15
Annen generasjon antipsykotika Abilify/aripiprazol Seroquel/Quetiapin Zyprexa/olanzapin Risperdal/risperidon Serdolect/sertindol Zeldox/ziprasidon Leponex/clozapin Latuda/lurasidon Xeplion/paliperidon Lithionit/litium Quetiapin (Seroquel) 50 mg søvn 300 mg antidepressivt 800 mg - antipsykotisk 16
Psykofarmakologi.dk Depot formuleringer Haldol depot 100mg/ml: settes hver 4. uke Cisordinol depot 200mg/ml: settes hver 2. uke Zypadhera: settes hver 2. - 4. uke Abilify Maintena 400mg: settes hver 4. uke Risperdal Consta: settes hver 2. uke Xeplion: settes hver 4. uke OBS: Lavere dose til eldre Høy alder (over 70 år) krever lav dosering (30 50 % av vanlig dose) NLH 17
Wiki.psychiatrienet.nl 18
Alle antipsykotika Trappes opp Trappes ned: ca.10% dosereduksjon med uker-måneder mellom hver gang Bivirkninger ved bruk av antipsykotika 19
Psykofarmakologi.dk Forlengelse av QT- tid Metabolske problemer - vektøkning - diabetes - lipider Ortostatisk hypotensjon 20
Hyperlipidemi Hyperlipidemi, i hovedsak triglyseridemi, behandling med noen andre generasjon antipsykotika, særlig klozapin og olanzapin. En stor epidemiologisk studie viste at risikoen for triglyserid- eller kolesteroløkning var fem ganger så stor hos pasienter behandlet med olanzapin som hos dem som ikke fikk medisin Ziprasidon synes ikke å gi lipidøkning. 21
Diabetes mellitus Flere epidemiologiske studier har vist økt frekvens av diabetes ved bruk av andre generasjons antipsykotika Risikoen er størst ved klozapin- og olanzapinbehandling, den er lavere ved quetiapinog minst ved risperidonbehandling Det er ikke rapportert diabetes ved ziprasidonbehandling. Hjerterytmeforstyrrelser Flere antipsykotika er i større eller mindre grad assosiert med mulig forlenget QT-intervall og dermed risiko for arytmier Av andregenerasjons antipsykotika er det sertindol og ziprasidon som gir størst forlengelse av QT-intervallet, etterfulgt av quetiapin Aripiprazol lavere risiko Vesentlig fare oppstår når slike medikamenter gis ved medisinske tilstander eller sammen med andre medikamenter som også forlenger QTc-intervallet. 22
Antipsykotika: Behandlingslengde Etter den akutte psykoseepisoden er antipsykotiske legemidler vist å ha en sterk forebyggende effekt mot nye psykoseepisoder Bruk et antipsykotikum i minimum 2 år etter første psykoseepisode Minimum 5 år etter flere episoder. Enkelte må bruke antipsykotika resten av livet. For personer med kortvarige psykoser anbefales det noe kortere forebyggende behandlingstid Nasjonal faglig veileder for utredning, behandling og oppfølging av personer med psykoselidelser (2013) 23
4 7 Halveringstiden er svært varierende mellom ulike antipsykotika, og for depotformuleringene av medikamentene kan utskillelsen skje over flere uker til måneder. Det kan også være betydelig variasjon i halveringstiden for ett og samme legemiddel blant annet avhengig av legemiddelbrukerens kjønn, alder, genetisk polymorfisme og sosiokulturelle faktorer som for eksempel kultur spesifikke plantebaserte legemidler som påvirker metabolismen Bipolar type I Bipolar type II Bipolar type I Bipolar type II 24
Litium Antipsykotika olanzapin, quetiapin Antiepileptika valproat (Orfiril), lamotrigin (Lamictal), carbamazapin (Tegretol) obs: induser av cyp3a4 Litium (Lithionit depottabl 42mg og 83mg) Uklar virkningsmekanisme Virker best på manier og litt mindre på depressive tilstander Reduserer suicide Langtidseffekter på thyroidea og nyrene 25
Lithium L - levels I - increased dehydration T - toxic, tremor H - hypothyroidism Noen bivirkninger av litium Tremor, GI symptomer, hårtap, vektøkning, muskelsvakhet, NYREPÅVIRKNING 26
Antidepressiva og bipolaritet Bipolar type I: antidepressiva + middel som beskytter mot mani. Bipolar type II: antidepressiva i monoterapi Dersom antidepressiva monoterapi ved bipolar type II, bør en: informere pasienten om faren for omslag til hypomani unngå trisykliske middel begynne med en lav dose og øke gradvis følgje den kliniske tilstanden nøye. Nasjonal faglig veileder Interaksjoner Kombinasjonsbehandling med litium og NSAID, ACE-hemmere, angiotensin IIantagonister eller diuretika medføre at utskillelsen av litium i nyrene reduseres med fare for alvorlig litiumintoksikasjon 27
Førstelinje behandling av bipolar lidelse Litium Valproat/lamotrigin Andre generasjon antipsykotika Valproinsyre + Lamotrigin Økt konsentrasjon av lamotrigin (2-4 ganger), økt risiko for utslett og toksiske effekter av lamotrigin (sedasjon, tremot ataksi m.m.). Minimale endinger i konsentrasjonen av valproat. 28
Depresjon hos eldre kan presentere seg på andre måter enn hos yngre, for eksempel maskert som somatoforme og agiterte depresjoner 29
Nasjonal retningslinje (2009): Pasienten skal informeres om: Det tar tid før medikamentet får full effekt (NB) behandlingens tidsplan (når og hvordan behandlingen skal evalueres) betydningen av å ta medikamentet som foreskrevet mulige symptomer i oppstartsfasen risiko, bivirkninger og seponeringssymptomer 1 pille til deg = 10 piller til meg Å gi alle psykiatriske pasienter samme dose medisin, er som å gi alle personer samme brillestyrke, sier farmakolog Helge Refsum. 130 000 nordmenn tar Cipramil eller Cipralex mot depresjon eller angst, men en av tre oppnår aldri den tiltenkte virkningen. Mange får alvorlige bivirkninger - Torsdag 22. januar var dette tema i Schrödingers katt på NRK. 30
Fall er den hyppigste ulykkesårsaken hos eldre. Bruk av alle typer psykofarmaka medfører økt fallrisiko (sedasjon, svekket muskeltonus), Osteoporose: lårhalsbrudd eller brudd i ryggsøylen medfører ofte store funksjonstap. Nyere forskning tyder på at antidepressiva med serotonerge effekter, benzodiazepiner og z-hypnotika kan påvirke beinstrukturen og gi økt bruddrisiko 31
32
Konklusjon: Det er overbevisende evidens for at antidepressiva er effektive i behandling av depresjon hos eldre Første valg til eldre: SSRI Andre valg TCA: pga hjerte/kar problematikk og antikolinerge effekter Antidepressiva påvirker Serotonin Dopamin Noradrenalin 33
MADRS- MÅL PÅ DEPRESJONSDYBDEN MONTGOMERY-ÅSBERGS DEPRESSION RATING SCALE Skala: 1-60 1-20: MILD 20-60: MODERAT/ALVORLIG Mål ved legemiddelbehandling Behandling av symptomer Forebygge at symptomer kommer tilbake Gjenopprette sosialt funksjonsnivå 34
Tett oppfølging ved oppstart Etter oppstart av antidepressive legemidler må pasienten følges opp tett, i begynnelsen 2 3 ganger i uken Antidepressive legemidler skaper avhengighet, og dosereduksjon eller seponering må skje gradvis Virker antidepressiva (SSRI)? 1/3 får god effekt 1/3 får noe effekt 1/3 opplever ingen effekt 35
Noen årsaker til manglende effekt av antidepressiva mangelfull etterlevelse og genetisk betinget variasjon i metabolisme og reseptorfølsomhet av antidepressiva Manglende etterlevelse: God behandling med antidepressiva inkluderer å forberede pasientene på forventet effekt og identifisere pasienter som trenger ekstra oppfølging fordi de er i grupper som tradisjonelt har økt sannsynlighet for å avbryte behandlingen 36
Hvor lenge skal antidepressiva brukes? Ca. ½- 1 år for første gangs depresjon Ca. 2 år for andre gangs depresjon (Ca. 3 år for tredje gangs depresjon) Evalueres hvert ½ år! 37
SNRI tryggest med god effekt og lite bivirkninger NOEN PREPARATNAVN TCA Sarotex, Noritren, (Anafranil, Surmontil) SSRI Cipramil, Cipralex, Zoloft, (Fontex, Fluoxetin, Seroxat, Paroxetin) SNRI Efexor, Cymbalta NASSA Tolvon, Remeron DNRI Wellbutrin retard, Zyban 38
SSRI- Selektive Serotonin Re-opptakshemmere (mest brukt eldre: escitalopram (Cipralex), sertralin (zoloft), citalopram (cipramil) Alvorlige depresjoner Flere angst tilstander (Premenstruelle humørsvingninger) OBS: max dose escitalopram til eldre: 10mg! SSRI: Sertralin (Zoloft ) Ofte godt tolerert Noe angstdempende effekt Noe dopamin reduserende effekt få cyp interaksjoner Start med 25mg, øke til 50mg eller 100mg (obs eldre) Minst påvirkning av QT tid av SSRI 39
SSRI: citalopram (Citalopram, Cipramil ) En god og en dårlig enantiomer OBS: Økt QT-intervall God tolerert OBS: anbefalt max. dose til eldre 20mg! Metaboliseres over cyp2c19 Hemmer av cyp2d6 Escitalopram (Cipralex, Escitalopram ) Godt tolerert Hemmer av cyp2d6 Metaboliseres over cyp2c19 QT tid 40
Bivirkninger - SSRI GI Hyponatremi Farmakodynamiske interkasjoner Kombinasjonen tiazider SSRI kan gi en økt risiko for hyponatremi 41
SNRI Serotonin-noradrenalin reopptakshemmere Venlafaxin (Efexor Depot ): mest potente antideperssiva (?), økende antidepressiv effekt med økende dose Substrat for cyp2d6 Duloxetin (Cymbalta ) modert cyp2d6 hemmer Booster Dopamin i prefrontal cortex Bivirkninger pga. noradrenerg hemming Svetting Økt blodtrykk 42
NDRI noradrenalin-dopamin reopptakshemmere Bupropion (Wellbutrin, Cyban): Hemmer av cyp2d6 Mirtrazapin (Remeron) H1 vektøkning, søvn Godt tolerert Velegnet til deprimerte pasienter som ikke orker å spise Gis om kvelden x 1 Start 15mg, øke til 30mg (eldre) evt 45 min voksne cyp2d6 metabolisme 43
Seponeringssyndrom Kan skje med alle antidepressiva Legemiddeldosen skal reduseres langsomt (over minst 4 uker) Kommer brått (i løpet av de første dagene), forsvinner etter 1-3 uker (av og til lenger) Forsvinner i løpet av 24 timer dersom antidepressiva startes på nytt Skille seponeringssymptom fra tilbakefall av depressiv episode (utvikles over tid) BEHANDLINGSPRINSIPPER Begynn gjerne med lav dose og titrer oppover (Start low go slow-prinsippet) Dersom dårlig effekt: Still alltid spørsmål om dosen kan økes, før evt. seponering!! 44
Kilder Nasjonal faglige veiledere (depresjon, bipolar, psykose) Norsk legemiddelhåndbok SPC/felleskatalog Relis Kliniske studier 45