Farmakoterapi i allmennpraksis Førerkortforskriften med fokus på medikamenter Knut Hjelmeland Overlege, spesialist i klinisk farmakologi Klinikk for laboratoriemedisin Avdeling for rettsmedisinske fag Oslo Universitetssykehus
Avdeling for rettsmedisinske fag Rettsgenetikk Rettspatologi Rettstoksikologi Akkreditert statlig laboratorium Nasjonalt ansvar for analyse og fortolkning av rusmidler, medikamenter og gifter i prøver fra personer hvor analysesvaret kan få strafferettslige eller tilsvarende konsekvenser. Analyserer og fortolker ca. 50.000 biologiske prøver (blod, urin etc.) årlig. Sakkyndig virksomhet ovenfor rettsvesenet Utferdiger om lag 2000 sakkyndige uttalelser vedrørende påvirkning i henhold til vegtrafikkloven årlig Forskning Ca. 120 ansatte Avd. for toksikologisk og farmakologisk fortolkning 9 overleger og 5 assistentleger (klinisk farmakologi)
Agenda 1. Årsaker til trafikkulykker 2. Hvem er den påvirkede bilfører? 3. Hvordan kan man vurdere om et rus- eller legemiddel er trafikkfarlig? Hvilke studier gjøres? 4. Vegtrafikklovens faste grenser 5. Førerkortforskriften - Forskrivning av ulike legemiddelgrupper
Kasus 1 Robin,52 år, har over flere år drukket tett og har nå mistet førerretten. Han forteller at han har sluttet å drikke og vil ha førerretten tilbake. Hvordan skal fastlegen forholde seg til det?
Kasus 2 Nina, 24 år, har epilepsi Vanskelig å finne et legemiddel som gir anfallsfrihet. Etter flere forsøk med ulike antiepileptika, bruker hun nå Rivotril (klonazepam) to tabletter på 0,5 mg daglig. Får hun kjøre bil?
Kasus 3 Amund, 37 år, kjører bil, men sliter med kroniske ryggsmerter og bruker Paralgin forte 1 tbl. 2 ganger daglig for dette. Han sliter også med å sove grunnet allergi/kløe, men har god effekt av Phenergan 25 mg til kvelden. En nær venn har nylig avgått ved døden og han spør om han kan få noe beroligende til begravelsen. Han har hørt at Valium virker så bra og spør om han kan få utskrevet en liten pakning. Om du forskriver Valium, kan han da kjøre bil?
Kasus 4 Olga, 66 år, kjører bil og har brukt Sobril 15 mg daglig «for nervene» i 12 år. Hun sliter med å få sove og vil gjerne ha Imovane 7,5 mg til å sove på. Er det greit å skrive ut det?
1. Årsaker til trafikkulykker For stor fart etter forholdene Påvirkning av rusmidler eller psykoaktive legemidler Risikotaking Distrahert fører Dødsfall ved trafikkulykker skyldes ofte manglende bruk av sikkerhetsutstyr (bilbelter, motorsykkelhjelm, barnesete) Ruspåvirkning og de andre faktorene er ofte samvariable
2. Hvem er den påvirkede bilfører?
Mistenkte påvirkede bilførere Rusmisbrukere 88% menn 20-40 år Gjengangere, mange uten førerkort Blandingsmisbruk Finner gjennomsnittlig ca. 3 psykoaktive stoffer i blodet Ca. 10 000 bilførere blir årlig stoppet av politiet mistenkt for påvirket kjøring
Funn i blodprøver av 6439 bilførere i Norge mistenkt for påvirket kjøring i 2017 Generisk navn Salgsnavn, forklaring Antall saker % av alle saker 1 Etanol Alkohol (totalt 7947) 2959 2 THC Tetrahydrocannabinol (cannabis) 2605 40 3 Amfetamin Attentin, Elvanse, Aduvanz 2115 33 4 5 6 7 8 9 10 Klonazepam Rivotril 1527 24 Metamfetamin 1179 18 Diazepam Alprazolam Valium, Vival, Stesolid Xanor 857 13 405 6 MDMA Ecstacy 229 4 Buprenorfin Subutex, Suboxone,Temgesic, Norspan 210 3 Kokain 197 3
Funn i blodprøver av 6464 bilførere i Norge mistenkt for påvirket kjøring i 2017 Generisk navn Salgsnavn, forklaring Antall saker % av alle saker 11 Pregabalin 12 Tramadol 13 Morfin Lyrica Nobligan, Tramagetic, Trampalgin Heroin, Dolcontin 163 3 155 2 154 2 13 Oxazepam Sobril 154 2 15 Nitrazepam Apodorm, Mogadon 142 2 16 Zopiklon Imovane, Zopiclone, Zopitin 137 2 17 GHB Gammahydroksybutyrat, Xyrem 130 2 18 19 Metylfenidat Kodein Concerta, metylfenidat, Ritalin Paralgin/Pinex forte, Codaxol,heroin 125 2 120 2 20 Metadon Metadon 101 2
Funn av 17 ulike benzodiazepiner i bilførere i 2017 Generisk navn Salgsnavn, forklaring Antall saker % av alle saker 4 Klonazepam 6 Diazepam 7 Alprazolam 13 Oxazepam 15 Nitrazepam 16 Zopiklon 23 Zolpidem 26 Diclazepam 27 Fenazepam 28 Lorazepam 29 Klonazolam 31 Flunitrazepam 32 Etizolam 33 Midazolam Rivotril Valium, Vival, Stesolid Xanor Sobril Apodorm, Mogadon Imovane, Zopiclone Stilnoct Designerbenzo Designerbenzo Temesta Designerbenzo Flunipam, Rohypnol- avregistert Designerbenzo Dormicum, Buccolam 1528 24 % 859 13 % 405 6 % 154 2 % 142 2 % 137 2 % 85 1 % 37 1 % 21 0 % 14 0 % 10 0 % 9 0 % 8 0 % < 6 0 % 34 Bromazepam < 6 0 % 35 Flubromazolam Designerbenzo < 6 0 % 36 Flubromazepam Designerbenzo < 6 0 %
3. Hvordan kan man vurdere om et rus- eller legemiddel er trafikkfarlig? Hvilke studier gjøres?
Eksperimentelle studier
Rus i trafikken eksperimentelle studier Rus gir sviktende kognitiv kontroll av adferd Redusert oppmerksomhet Redusert vurderingsevne og kritisk sans Feil respons, manglende feilkontroll/retting Lengre reaksjonstid Øket impulsivitet Forvirring Endring av syn, hørsel, oppfattelse av rom, tid og hastighet Studier skal kunne måle tilsvarende ferdigheter Oppmerksomhet, læring, konsentrasjon, reaksjonstid, koordinasjon, hukommelse Testpersoner Friske frivillige / Pasienter? Akutt inntak / Kronisk bruk?
Eksperimentell studie: Zopiklon Zopiklon (Imovane ) er benzodiazepinlignende z-hypnotikum Mest solgte medikament til innsovning i Norge Ca. 300 000 personer i Norge får forskrevet dette legemiddelet årlig* * www.reseptregisteret.no
Eksperimentell studie: Zopiklon Randomisert, placebo-kontrollert, dobbel blindet N = 16 friske studenter Hver forsøksdag får de én av følgende: 2 Placebo kapsler (PK) / Placebo drikke (PD) 2 PK / Alkohol drikke (50 gram EtOH) 1 Zopiklon 5 mg + 1 PK / PD 2 Zopiklon 5 mg / PD
Studiemedisin Alkohol 4 «doble Vodka» Tilsatt tabasco/lime etc. To kapsler Placebo/zopiklon 5mg 19
Psykomotoriske tester Tester koordinasjon/planlegging Reaksjonstid Oppmerksomhet
Eksperimentell studie: Zopiklon Konsentrasjon i blod * blodprøve * spyttprøve * urinprøve Påvisningsgrense ** * ** ** ** ** ** ** ** ** ** * Tester inntak Tester Tester Tester C max Tid
Eksperimentell studie: Zopiklon Dose/respons-forhold Jo større zopiklon-dose, jo mer påvirket Både zopiklon og etanol medfører påvirkning, men på litt forskjellig måte Zopiklon forlenger reaksjonstiden Manglende evne til å være årvåken Etanol Svekkede kognitive evner Hemmet oppfatning/persepsjon Påvirket oppmerksomhet Redusert impulskontroll Fant ingen påvirkning etter 6,5 timer Gustavsen I et al. 2011 & 2012
Eksperimentell studie: Zopiklon Klinisk undersøkelse Det ble gjort en forenklet versjon av klinisk undersøkelse (SCTI) etter 1-1,5t (Cmax), 3,5t og 6,5t og sammenlignet med psykomotoriske tester (CPTI) Konklusjoner Utfall på noen kliniske tester på Cmax Dose-respons Klinisk undersøkelse har lav sensitivitet Utfall på tester på Cmax Utfall på tester vs. konsentrasjon Hjelmeland et al. 2015
Klinisk undersøkelse - benzodiazepiner % of cases determined "impaired" 100 80 Benzodiazepine Reference group with alcohol * * *** ** *** *** *** *** *** 60 Therapeutic Mildly elevated Mod elevated Highly elevated 0,025-0,050% 0,051-0,100% 0,101-0,150% Level of benzodiazepines and BAC grouped > 0,150% Bramness et al. 2002
Kjøresimulator Ulike typer trafikk: motorvei, by, etc. Noen parametere som måles: Fart, vingling, avstand til bilen foran Reaksjon på trafikklys Reaksjon på uventede hendelser Hund som krysser veien Biler som plutselig kjører ut fra parkeringsplass Biler som plutselig bråbremser på motorveien Brudd på trafikkreglene, andre feil Risikotaking Multitasking
Kjøring på trafikkert vei Måler vingling i veibanen Standard Deviation of Lateral Position SDLP Fart Perioder med uoppmerksomhet avstand Følsom metode for måling av påvirkning Regnes som «gullstandard» av eksperimentelle studier av mange Nederland 26
Kjøring på trafikkert vei - SDLP Ønsker å sammenligne med påvirkning av alkohol Måler Standard Deviation of Lateral Position Vingling i veibanen (cm) 27 27
SDLP noen publiserte studier rus-/legemidler Alkohol Alkohol (hang-over) Alprazolam Bilastine Carbamazepine Cetirizine Chlorpheniramine Clemastine Desloratadine Dexchlorpheniramine Diazepam Diphenhydramine Emedastine Escitalopram Esmirtazapine Fexofenadine Flurazepam Loratadine Lorazepam Marijuana/Cannabis MDMA (ecstasy) Mefloquine Mequitazine Methylphenidate Mianserin Midazolam Mirtazapine Mizolastine Piracetam Rameltedon Remacemide Rupatadine Temazepam Terfenadine Triazolam Zaleplon Zolpidem Zopiclone Ikke rus-/legemidler: Kaffe, Redbull, søvndepriverte, effekt av å se blålys på natten
Kjørestudier SDLP Benzodiazepiner vs. alkoholpromille Ønsker å sammenligne med påvirkning av alkohol 29 29
Epidemiologiske studier
Kollisjonsrate med/uten legemiddel (Norge) Folkeregister -personnummer Reseptregister + Ulykkesregister Beregning av standarisert insidens rate (SIR): SIR = Incidens av trafikkulykker i eksponert person-tid Incidens av trafikkulykker i ikke-eksponert person-tid
Person-tid; Eksponert eller ikke-eksponert
Kollisjonsrate med/uten legemiddel - ulike legemiddelgrupper Legemiddelgruppe Ulykker (N) SIR (95% konfidensintervall) Ref Opioider 114 2,0 (1,7-2,4) Engeland 2007 Benzodiazepin (angst) 140 2,9 (2,5-3,5) Engeland 2007 Benzodiazepin (hypnotikum) 27 3,3 (2,1-4,7) Engeland 2007 Antidepressiva (sløvende) 204 1,4 (1,2-1,6) Bramness 2008 Antidepressiv (ikke sløvende) 884 1,6 (1,5-1,7) Bramness 2008 NSAID 101 1,5 (1,3-1,9) Engeland 2007 Penicillin 44 1,1 (0,8-1,5) Engeland 2007 Alle legemidler 977 1,4 (1,3-1,5) Engeland 2007
Kollisjonsrate med/uten legemidler Legemiddel SIR Ref Flunitrazepam (Rohypnol) 4,0 Gustavsen 2008 Karisoprodol (Somadril) 3,7 Bramness 2007 Diazepam (Valium, Vival, Stesolid) 2,8 Bramness 2007 Nitrazepam (Apodorm, Mogadon) Z-hypnotika (zopiclon (Imovane), zolpidem (Stilnoct)) 2,7 Gustavsen 2008 2,3 Gustavsen 2008 Kodein (f.eks. Paralgin forte) 1,9 Bachs 2009
Kasus-kontroll studier Rusmidler og legemidler måles i blodprøver fra kasus (skadde/drepte førere ELLER førere ansvarlig for kollisjon) Rusmidler og legemidler måles i blodprøver eller spyttprøver fra kontroller (førere som ikke er involvert i ulykke ELLER ikke har skyld i kollisjon) Risikoen for trafikkulykke beregnes som oddsratio «Kasus-førere» «Kontroller»
36 Europeisk studie av ulykkesrisiko Driving under the influence of drugs, alcohol and medicines Kasus-kontroll-studie Undersøkelse av alkohol, andre rusmidler og legemidler blant bilførere som ble skadet eller drept i trafikkulykker Sammenligning med tilfeldige bilførere i vanlig trafikk Beregning av oddsratio for trafikkulykke etter bruk av psykoaktive stoffer
Kontroller - vegkantstudie Norge 9236 tilfeldig stoppede bilister 96% av de spurte deltok Avga spyttprøve anonymt
Kontroller - vegkantstudie Norge Stoff Selges som Forekomst (%) Etanol Alkohol 0,2 Legemidler Legemiddel 4,5 Zopiklon Imovane 2,3 Benzodiazepin 1,9 Diazepam Valium, Vival, Stesolid 1,1 Kodein F.eks. Paralgin forte 0,5 Illegale THC Cannabis 1,3 Amfetaminer Amfetamin 0,4 Kokain/benzoylecgonin Kokain 0,5
39 Risiko for trafikkulykke Risikonivå Oddsratio Stoff Noe forhøyet risiko 1 3 Alkohol: <0,5 Cannabis Middels forhøyet risiko 2 10 Alkohol: 0,5 0,7 Kokain Ett benzodiazepin Ett Z-sovemiddel Ett opioid Sterkt forhøyet risiko 5 30 Alkohol: 0,8 1,2 Amfetamin/metamfetamin 2 eller flere legemidler/narkotika Ekstremt forhøyet risiko 20 200 Alkohol: > 1,2 Alkohol + legemiddel/narkotika Risikoen er også relatert til konsentrasjon av legemidler og narkotika
Kulpabilitetsstudier Dette er en forbedret form for kasus-kontrollstudie Førere som har hovedansvar for trafikkulykke blir sammenlignet med førere som ikke er involvert i ulykke (eller ikke ansvarlig for kollisjon) En enklere form er studie av eneulykker (ekskludere kollisjoner mellom flere kjøretøy) Kulpabilitetsstudier kan lettere definere kasus og kontroller korrekt
4. Vegtrafikklovens faste grenser
4. Vegtrafikklovens faste grenser Frem til 2012: Alkohol: Faste grenser Andre berusende/bedøvende stoffer: Sakkyndig uttalelse med individuell vurdering av påvirkning Nå: Straffbarhetsgrenser (svarende til 0,2 promille) for 28 psykoaktive lege-/rusmidler stoffer. Straffeutmålingsgrenser (svarende til 0,5 og 1,2 promille) for 22 av disse
28 stoff med faste grenser Amfetamin Metamfetamin MDMA Kokain Metylfenidat THC (cannabis)* Morfin* Metadon* Buprenorfin* Oksykodon* GHB* LSD Ketamin* Diazepam* Desmetyldiazepam* Oxazepam* Alprazolam* Nitrazepam* Flunitrazepam* Klonazepam* Fenazepam* Bromazepam* Lorazepam* Etizolam* Klobazam* Triazolam* Zopiklon* Zolpidem* * Straffeutmålingsgrense svarende til 0,5 og 1,2 promille fastsatt
Vegtrafikklovens faste grenser Gjelder ikke om legemiddel er inntatt i henhold til gjeldende forskrivning fra lege eller tannlege Obs! Dssn.: 1 Valium ved behov Anbefaler å skrive alltid maks forbruk på resept
5. Førerkortforskriften - Forskrivning av ulike legemiddelgrupper
Førerkortforskriften (FKF) Helsedirektoratet Ansvar i større grad overlatt til fastleger Mindre mulighet for dispensasjon Førerkortgrupper Gruppe 1: Personbil, MC Gruppe 2: Lastebil, buss Kapittel 14. Midler som kan påvirke kjøreevnen https://lovdata.no/dokument/lti/forskrift/2016-06-13-655 Veileder IS-2541(fra Helsedirektoratet) sist endret 27.09.18 https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/førerkortveilederen.pdf Kommende eksempler fra førerkortgruppe 1
Generell varsomhet ved bruk av psykoaktive stoff All bruk av psykoaktive stoff kan påvirke kjøreevnen Spesiell varsomhet ved oppstart av behandling og ved doseendring (stabil ved uendret dosering i 7 døgn) Førerkortforskriften 35 Helsekrav er ikke oppfylt dersom alkohol, rusmidler eller legemidler brukes i et omfang og på en måte som fører til helsesvekkelse med økt trafikksikkerhetsrisiko
Avhengighet av alkohol FKF 36 Helsekrav oppfylt etter 6 mnd der månedlig oppfølging viser avholdenhet og normalisering av biologiske prøver som avspeiler alkoholforbruket.
Biologiske alkoholmarkører Etylglukuronid (EtS) og etylsulfat (EtS) Metabolitter av etanol (inntaksmarkører) Påvises i lengre tid enn etanol, 1-5 dager PEtH (fosfatidyletanol) alkoholkonsum siste 2-3 uker <0,03 µm: Intet eller svært lavt alkoholkonsum 0,03-0,30 µm: moderat alkoholkonsum >0,30 µm: Omfattende, regelmessig alkoholkonsum CDT% (Carbohydrat Deficient Transferrin) Referanseverdi < 2,5 % En relativ endring på mer enn 30 % indikerer tilbakefall eller abstinens GGT i blod er lite spesifikk for alkoholinntak
Forslag kontrollopplegg der avholdenhet eller lavt alkoholinntak er et krav * Fra Avd. for klinisk farmakologi ved St.Olavs hospital
Helseskadelig bruk av illegale rusmidler (I) FKF 36 Helsekrav oppfylt etter 6 mnd rusfrihet ved egnede prøver Hva er «egnede prøver», forslag urinprøver Forskjellig for de ulike rusmidler» Opioider, kort påvisningstid, urinprøve 3 g/uke?» Benzodiazepiner, urinprøve 1-2 g/uke?» THC (cannabis), lang påvisningstid, urinprøve 1 g/uke? Forenkling?» Stikkprøver, evt i kombinasjon med planlagte prøver Hurtigtester er ikke egnet!
Alternative medier, påvisningstid Blod Saliva Urin Svette Hår - negl Minutter Timer Dager Uker Måneder År Caplan & Goldberg, 2001, J. Anal. Tox 25, 396-399
Helseskadelig bruk av illegale rusmidler (II) Alternative medier Hårprøver Hodehår vokser med ca. 1 cm i mnd Kan si noe om bruk av stoff tilbake i tid Kan påvise regelmessig bruk, sjelden enkeltinntak Eksempelvis ved kontroll alkoholavholdenhet praktisk å ta en hårprøve (måle EtG) hver 3 mnd fremfor det mer omfattende opplegg Brukes i Tyskland, Italia, Belgia Spyttprøver Alternativ til urinprøve Varierende påvisningstid for ulike rusmidler sammenlignet med urin Mindre inngripen i privatlivet Vanskelig å manipulere
Opioider Oppstart av behandling kan ledsages av uttalt trafikkfarlig påvirkning Toleranseutvikling er vanlig ved opioidbehandling Tilvenning også for trafikkrelevant ferdighetssvekkelse
FKF 36 Opioider Kortvarig smertebehandling Helsekrav ikke oppfylt ved døgnkontinuerlig smertebehandling Ved inntak av enkeltdose er helsekrav oppfylt ved inntak minimum 8 timer før kjøring Kronisk smertebehandling Klar medisinsk indikasjon Minst 1 uke siden doseøkning Maksimal døgndose 300 mg morfinekvivalenter Langtidsvirkende Gått 8 timer etter inntak av ekstra dose kortidsvirkende opioid LAR-behandling Helsekrav oppfylt etter 1 år med oppfølging og kontroll og ikke bruk av andre midler som påvirker kjøreevnen
Benzodiazepiner Størst risiko for trafikkulykke ved oppstart Neutel 1995
Benzodiazepiner Metaanalyse a) Kronisk bruk av benzodiazepiner i rundt 10 år i terapeutiske doser Ca. 300 individer i 10 studier Prestasjoner etter minst 3 måneder abstinens sammenlignet med prestasjoner før avvenning av benzodiazepiner Barker et al 2004 a)
Benzodiazepiner Metaanalyse b) Prestasjoner etter minst 3 måneder abstinens sammenlignet med prestasjoner i kontrollpopulasjon Barker et al 2004 b)
Benzodiazepiner Svekker kognitiv og nevromotoriske ferdigheter med både akutt og kronisk dosering, men mest dokumentasjon for akutt dosering Redusert psykomotorisk hastighet Påvirket koordinasjon Svekket vedvarende oppmerksomhet Økt påvirkning ved Økt alder Økt dose Kombinasjon med alkohol og andre sentralt dempende midler Toleranseutvikling mest uttalt for de subjektive (selvopplevde) virkningene, mindre uttalt for de objektive (målbare) virkningene
FKF 36 Benzodiazepiner Helsekrav oppfylt ved stabil legemiddelbehandling med bruk av døgndoser på Oksazepam (Sobril) inntil 30 mg Diazepam (Valium, Vival, Stesolid) inntil 10 mg Zopiklon (Imovane) inntil 7,5 mg Zolpidem (Stilnoct) inntil 10 mg Nitrazepam (Apodorm) inntil 10 mg Hypnotika (zopiklon, zolpidem, nitrazepam) må være inntatt min. 8 timer før kjøring
FKF 36 Antihistaminer Helsekrav oppfylt ved bruk av døgndoser på Alimemazin (Vallergan ) 30 mg Prometazin (Phenergan ) 25 mg Hydroksyzin (Atarax ) 30 mg Siste dose må inntas minst 8 timer før kjøring
Antipsykotika, antiepileptika, antidepressiva Ved oppstart av behandling og doseendring kan legemidler virke sederende eller ha andre psykomotoriske og kognitive (bi)virkninger som har betydning for bilkjøring Svært lite dokumentasjon på trafikkrelevant ferdighetssvekkelse ved kronisk bruk i tilvendt dosering FKF 36 Helsekrav oppfylt ved stabil dosering
Bruk av flere psykoaktive legemidler Samtidig bruk av flere psykoaktive stoff i forbindelse med bilkjøring kan medføre betydelig økt risiko for å havne i en trafikkulykke. Dette er også vist ferdighetssvekkelse i eksperimentelle studier ved kombinasjon av flere psykoaktive stoff. FKF 37 Ved bruk av to legemidler opplistet i 36, reduseres angitt døgndose med 50% Helsekrav er ikke oppfylt ved bruk av tre eller flere legemidler opplistet i 36 Antipsykotika, antiepileptika, antidepressiva fjernet fra 36 i 2017
Noe å huske på Kunnskapsgrunnlaget vedrørende legemidlers trafikkfarlighet er bygget på eksperimentelle og epidemiologiske studier Bilføreren (pasienten) er ikke nødvendigvis selv klar over svekkede kjøreferdigheter Benzodiazepiner (spesielt klonazepam) misbrukes mye i trafikken og slik bruk utgjør en trafikksikkerhetsrisiko Det er lurt å anføre maksimal dosering ved behovsforskrivning av trafikkfarlige legemidler