IS-1526 UTGÅTT. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av spiserørskreft

Transkript

1 IS-1526 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av spiserørskreft 1

2 Heftets tittel: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av spiserørskreft Utgitt: 06/2012 Bestillingsnummer: IS-1526 Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: ISBN-nr Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Pb St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: Faks: Nettadresse: Forfattere: Overlege, professor Asgaut Viste, Avdeling for gastro- og akuttkirurgi, Haukeland universitetssykehus Overlege Reidun Fougner, Radiologisk avdeling, St. Olavs Hospital Overlege dr. med. Gunilla Frykholm, Kreftavdelingen, St. Olavs Hospital Overlege dr. med. Nils Glenjen, Kreftavdelingen, Haukeland universitetssykehus Overlege dr. med. Truls Hauge, Gastromedisinsk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Ullevål Overlege dr. med. Anne-Birgitte Jacobsen, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet Overlege Gjermund Johnsen, Gastrokirurgisk avdeling, St. Olavs Hospital Overlege, professor Egil Johnson, Avdeling for gastroenterologisk kirurgi Oslo universitetssykehus, Ullevål Overlege, professor Jørn Kjæve, Gastrokirurgisk avdeling, Universitetssykehuset i Nord-Norge Liv-Marit Dørum, Kreftregisteret Siv Elisabeth Frøland, Kreftregisteret 1

3 Forord Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Faggruppenes anbefalinger har til nå manglet offisiell status, men har likevel dannet grunnstammen for tilbudet ved sykehusene. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet ( ) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og andre relevante myndigheter. På denne måten vil de nye handlingsprogrammene fra Helsedirektoratet representere en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Som ledd i videreutviklingen er det også utarbeidet et forslag til organisering av kontinuerlig oppdatering av handlingsprogrammene, herunder tidlig varsling av ny teknologi og metoder. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Disse Nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av spiserørskreft er en del av Nasjonalt handlingsprogram for spiserørskreft. Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledere for allmennpraktikere, sykepleiere og andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet for kreftpasienter. Detaljerte anbefalinger for stråleterapi, som utarbeides av fagspesialister innenfor stråleterapi i samarbeid med KVIST-gruppen (Kvalitetssikring i Stråleterapi) ved Statens strålevern, vil bli lenket til handlingsprogrammet. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk og kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de 2

4 nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges. Innholdet i Nasjonale retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av spiserørskreft vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet. Disse nasjonale retningslinjene ble første gang publisert 20. desember 2007, og er gjennomgått og revidert høsten 2011/våren Følgende er av vesentlig nytt i revidert handlingsprogram for øsofagus i forhold til første utgave (2007): - Det er foretatt en betydelig språkrevisjon av anbefalingene - Diagnostikk: PET: nye studier tyder på at PET ikke er av stor betydning i diagnostikken - Klassifisering: Ny TNM-klassifikasjon: UICC 7. utgave. Svulster i cardiaområdet klassifiseres som spiserørskreft til 5 cm ned på magesekken. - Cytostatika: Det anbefales neoadjuvant radiokjemoterapi til alle pasienter i god allmenntilstand Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med spiserørskreft. Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med spiserørskreft er publisert Bjørn Inge Larsen Helsedirektør 3

5 Innhold Forord 2 Sammendrag av retningslinjene 6 1 Innledning 8 2 Forebygging 10 3 Forløpstider Vurdering av henvisning: 5 virkedager Oppstart utredning: 10 virkedager Oppstart behandling: 20 virkedager 11 4 Diagnose og utredning Symptomer Utredning Stadieinndeling 14 5 Behandling med kurativ intensjon Kirurgisk behandling Valg av operasjonsmetode Lymfeknutedisseksjon Postoperativt regime Komplikasjoner Resultater ved antatt kurative inngrep Overlevelse relatert til stadium Onkologisk behandling Neoadjuvant/adjuvant behandling Kombinert radikal cytostatika- og strålebehandling med kurativ hensikt Radikal strålebehandling Organisering av behandling Ernæring 23 6 Oppfølging og kontroll etter avsluttet kurativ behandling 25 7 Behandling av metastaserende sykdom/ livsforlengende og palliativ behandling Behandling av lokale symptomer Behandling ved metastatisk og utbredt sykdom Supplerende behandling 29 8 Prosess og metode for utarbeiding av retningslinjene 30 4

6 8.1 Hva er nasjonale retningslinjer? Kunnskapsbasert prosess Gradering av kunnskapsgrunnlaget Bakgrunn og arbeidsprosess Habilitet Ressursmessige konsekvenser Oppdatering av retningslinjene 33 9 Referanser 34 5

7 Sammendrag av retningslinjene Retningslinjer Diagnostikk: Pasienter over 40 år med nyoppstått dysfagi skal snarest henvises til øvre endoskopi. Kunnskapsgrunnlagets evidensgrad D Ved Barretts øsofagus og kontroll av dysplasi skal det tas biopsier av alle fire kvadranter med to cm avstand i hele utstrekningen av Barrettforandringene. D Ved påvist spiserørskreft tas CT av thorax og abdomen med intravenøs kontrast. B Alle pasienter som vurderes for øsofagusreseksjon, bør ha foretatt endoskopisk ultralyd. B Det er ikke avklart hvilken rolle PET har ved preoperativ utredning B MR er ikke indisert rutinemessig A Utredning, staging og planlagt behandling bør diskuteres i multidisiplinært team med spesialister i radiologi, kirurgi, onkologi, fordøyelsessykdommer og helst også patologi. C Behandling og oppfølging: Pasienter med høygradig dysplasi bør orienteres om mulighet for endoskopisk behandling. C 6

8 Endoskopisk behandling av dysplasi bør sentraliseres til få sykehus. D Ved lokalavansert øsofaguscancer anbefales konkomitant stråling og kjemoterapi C Pasienter med distal øsofaguscancer som tåler større kirurgisk inngrep, bør få utført transtorakal reseksjon. Ved svulst i spiserørets øvre og midtre tredjedel anbefales to-felts lymfeknutedisseksjon (evidensnivå 2). B B Etter øsofagusreseksjon bør pasientene få tidlig enteral ernæring. B Postoperativ kontroll er viktig for å sikre adekvat ernæringsfunksjon. D Rutinemessig postoperativ kontroll er kun indisert dersom en ved tilbakefall av sykdommen planlegger radiokjemoterapi D Ved lokalavansert spiserørskreft uten fjernmetastaser anbefales samtidig strålebehandling og cytostatika med cisplatin og 5 fluorouracil A Ved teknisk operabel svulst hos medisinsk inoperabel pasient kan radikal strålebehandling være indisert D Doseplanlegging og feltoppsett skal gjøres CT-basert. D Palliativ kjemoterapi kan vurderes ved tumorrelaterte symptomer hos pasienter i god allmenntilstand (WHO grad 0-2). A 7

9 1 Innledning I Norge oppdages årlig rundt 200 nye tilfeller av spiserørskreft. Insidensen er svakt stigende (1). Gjennomsnittlig alder ved påvisning av spiserørskreft er 70 år, og kreftformen er 7-8 ganger hyppigere hos menn enn hos kvinner (1). De to hovedformene av spiserørskreft er plateepitelkarsinom og adenokarsinom, med en liten overvekt av adenokarsinom. Plateepitelkarsinom utgår fra slimhinnen i spiserøret og er assosiert med tobakk og alkohol (brennevin) (2). Antall nye tilfelle har sunket jevnt gjennom de siste tiår. Fordi risikofaktorene er de samme som for plateepitelkarsinom i øre-nese-halsregionen, forekommer en del tifelle med samtidig (synkron) eller etterfølgende (metakron) spiserørskreft og kreft i ØNH-området. Adenokarsinom i spiserøret er den kreftformen som prosentvis øker mest i verden også i Norge, og en antar at dette er relatert til økende overvekt og gastroøsofageal refluks (3;4). Langvarig refluks kan føre til intestinal metaplasi av stamcellene i de basale lagene av plateepitelet i distale øsofagus (Barretts øsofagus). Dette er en premalign tilstand. Hvorvidt alle tilfeller av adenokarsinom er assosiert med Barretts øsofagus er ikke sikkert avklart (5). Frekvens, varighet og alvorlighetsgrad av refluks er assosiert med økende forekomst av Barretts øsofagus. Selv om overvekt er assosiert med refluks, synes også overvekt i seg selv å være en risikofaktor for adenokarsinom i øsofagus (4). I kontrast til plateepitelkarsinom i øsofagus og adenokarsinom i proksimale ventrikkel er det ved adenokarsinom i øsofagus betydelig overvekt av menn (6-8:1). Adenokarsinom er ikke assosiert med alkohol og kun svakt assosiert med røyking. Det er funnet en invers sammenheng mellom Helicobacter pylori-infeksjon type Cag A og adenokarsinom i øsofagus (6). De fleste tilfellene av spiserørskreft, uansett histologi, blir diagnostisert i avansert stadium. 8

10 Insidens av spiserørskreft i Norge: (Kilde: Cancer in Norway 2008) 9

11 2 Forebygging Spiserørskreft er klart relatert til livsstil, med tobakk og brennevin som viktigste risikofaktorer for plateepitelkarsinom. Foruten overvekt kan høyt inntak av fett, mettet fett og kolesterol være assosiert med adenokarsinom i øsofagus. Motsatt mener man at slanking og inntak av planteprodukter som inneholder fiber, vitamin C, betakaroten og folat kan redusere risikoen. Det er videre allment antatt at høyt inntak av frukt og grønnsaker reduserer risikoen (7-9). En antar at det for adenokarsinom er forebyggende å unngå overvekt og å behandle eventuelle refluksplager. En har ikke kunnet dokumentere at antirefluksmedikasjon eller antireflukskirurgi reduserer forekomsten av adenokarsinom i øsofagus. 10

12 3 Forløpstider Forløpstid beskriver når de forskjellige elementer i et behandlingsforløp (vurdering, utredning og behandling) senest bør starte etter at spesialisthelsetjenesten har mottatt en henvisning. Forløpstidene er normerende og førende for helseforetakenes organisering og logistikk, og et budskap om hva pasienter med kreft generelt bør forvente av tidsforløp for de ulike ledd i helsehjelpen. Forløpstidene er imidlertid ikke en ny pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Målsetningen med innføringen av forløpstidene er at 80 prosent av pasientene kommer innenfor de foreslåtte forløpstidene. Innen de fleste kreftformer vil det imidlertid variere hvor aggressiv kreften er og det vil derfor alltid være variasjoner i hastegrad til behandling. Det er behandlende lege/behandlingsteam som må vurdere hva som er medisinsk forsvarlig helsehjelp i det enkelte tilfelle og om pasienten for eksempel trenger raskere behandling enn de normerende forløpstidene. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normerende forløpstid for oppstart av første behandling. Dette gjelder spesielt innen noen kreftformer for pasienter med uklare symptomer og uavklarte tilstander. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen. 3.1 Vurdering av henvisning: 5 virkedager Målsetningen er at henvisningen skal være vurdert av spesialist innen 5 virkedager fra spesialisthelsetjenesten har mottatt henvisningen. 3.2 Oppstart utredning: 10 virkedager Målsetningen er at utredning i spesialisthelsetjenesten skal være påbegynt innen 10 virkedager fra mottatt henvisning. 3.3 Oppstart behandling: 20 virkedager Målsetningen er at første behandling skal starte innen 20 virkedager fra mottatt henvisning. 11

13 4 Diagnose og utredning 4.1 Symptomer Debutsymptom er hos de aller fleste pasienter relatert til primærtumor, og dette kan være svelgvansker, slimdannelse og vekttap. Mange erfarer at kjøttbiter setter seg midlertidig fast, og at dette tiltar i hyppighet. Smerter, heshet (innvekst i nervus recurrens), hoste og aspirasjonspneumoni (gjennomvekst til trachea/bronkier) er sene symptomer. Ved gastroøsofageal refluks som årsak til cancer er det kun omtrent halvparten av pasientene som tidligere har oppsøkt lege for refluksplager, og mange kommer til sin første gastroskopi i forbindelse med cancerdiagnosen. Øsofaguscancerpasienter med reflukssymptomer har gjerne hatt dette i en årrekke. 4.2 Utredning Skopi: Når pasienter over 40 år med nyoppstått dysfagi oppsøker lege, bør terskelen for å henvise til øvre endoskopi være lav. Ved berettiget mistanke om kreft på grunnlag av kliniske opplysninger, bør pasienten gis time til slik undersøkelse innen 2 uker (dvs 10 virkedager). Halvparten av pasientene har ikke tidligere vært til gastroskopi, mens et lite fåtall har gått til årelange kontroller for øsofagitt og celleforandringer i spiserøret (Barretts-forandringer med dysplasi). Synlig tumor skal biopseres, og i skopibeskrivelsen skal avstand fra tannrekken til tumors proksimale og distale begrensinger angis. I tillegg skal det angis hvor stor del av omkretsen tumor inntar. Det samme gjelder ved eventuell multiplisitet. Ikke sjelden finnes submukosal vekst, noe som kan gi seg til kjenne ved multiplisitet endoskopisk, og som diskrepans i tumorlengde mellom skopi- og CT-funn. For å oppdage minimale og tidlige celleforandringer har man de senere år utviklet en rekke former for spesialisert endoskopi: kromo-endoskopi, høyoppløsningsendoskopi, visuell kromoendoskopi og konfokal endoskopi. Det har vært vanskelig å påvise en nytteeffekt av de ulike metodene. Derfor er det ikke aktuelt å innføre disse som rutinemetode (10). Ved Barretts øsofagus og kontroll av dysplasi er det av stor betydning å følge en strukturert protokoll for biopsitaking. Det skal ved første undersøkelse tas biopsier av alle fire kvadranter med to cm avstand i hele utstrekningen av Barrett-forandringene (11-13). Videre oppfølging avhenger av histologiske funn. Ved lett dysplasi kan det foretas kontrollendoskopi og nye biopsier etter ett år. Endoskopisk reseksjon (ER) av et område med dysplasi vil kunne være avklarende diagnostisk. Ved uforandrede funn kan man utsette neste kontroll i 3 år. Dersom det ikke finnes dysplasi men kun intestinal metaplasi, er det ikke nødvendig med videre planlagte kontroller. Anamnese/funn: Aktuell vekt, vekttap siste seks måneder og funksjonsgrad (ECOG/WHO) skal registreres i pasientjournalen da det har betydning for prognose, valg av behandling og behov for ernæringstiltak. 12

14 ECOG/WHO funksjonsgrad: 0 Asymptomatisk, 1 Symptomatisk, oppegående, kan utføre daglige gjøremål 2 Symptomatisk, sengeliggende mindre enn 50% av tiden, klarer personlig stell. 3 Symptomatisk, sengeliggende mer enn 50% av tiden, klarer begrenset personlig stell 4 Sengeliggende hele tiden, klarer intet personlig stell 5 Død Blodprøver skal inkludere hemoglobin, leukocytter, trombocytter, nyre- og leverprøver samt elektrolytter. CT: Videre utredning består av CT-thorax og øvre abdomen, hvor man kan få en god fremstilling av T3 T4 svulsters utbredning i både lengde og dybde, infiltrasjon i naboorganer og metastaser til lever og lunger. Halsen bør inkluderes dersom tumor sitter i øvre del av spiserøret. CT har relativ lav sensitivitet og spesifisitet for deteksjon av spredning til mediastinale lymfeknuter, bedre for lymfeknuter i cøliacagebetet (14) (evidensnivå 1b). CT-undersøkelsen bør ved endoskopisk verifisert malignitet utføres ved avdeling med spesiell radiologisk kompetanse, og helst ved institusjon hvor pasienten skal behandles. Undersøkelser som ikke er utført og tolket på riktig måte, kan føre til feilstaging eller forsinkelse av behandling. Undersøkelser som ikke gir svar på de nødvendige spørsmål for staging, fører ofte til fornyet undersøkelse, hvilket av strålevernmessige og helseøkonomiske hensyn bør unngås. MR: Det finnes ingen dokumentasjon for at MR gir en mer korrekt stadieinndeling enn CT (15) (evidensnivå 1a). Endoskopisk ultralyd (EUS) er indisert ved utredning for eventuell radikal kirurgi: Ved EUS kan man med god nøyaktighet anslå T-status, mens N-status er mer usikkert (16) (evidensnivå 1a). Undersøkerens kompetanse er av stor betydning for metodens treffsikkerhet. Punksjon av lymfeknuter kan være avklarende for videre behandling. Diagnostisk laparoskopi kan utføres som første trinn ved planlagt radikal kirurgi av svulster i den gastroøsofageale overgang. Peritoneal cytologi gir ingen sikker tilleggsinformasjon og får ingen sikker konsekvens for behandlingen (17) (evidensnivå 2b). Bronkoskopi er indisert ved billedmessig eller klinisk mistanke om gjennomvekst til bronkialtreet. Vurdering ved øre-nese-hals-lege kan være indisert ved svulster i øvre del av spiserøret. 13

15 PET: Det er ikke endelig avklart hvilken rolle PET-CT skal ha i utredning av øsofaguscancer. Tidligere studier tydet på at man ved PET oppdaget fjernmetastaser og at man derved kunne avstå fra operativ behandling hos en større andel pasienter (18-22). Ved bruk av de nyeste og mest avanserte CT-maskiner har man imidlertid øket sensitiviteten for påvisning av fjernmetastaser, slik at tilleggsgevinsten ved å anvende PET er redusert. I en større prospektiv studie fra Nederland fant man nye metastaser hos 4 % av pasientene, hvorav alle var i stadium III-IV. Konklusjonen fra denne studien var at PET som rutineundersøkelse var av begrenset verdi og at en kunne stille spørsmål ved om det var riktig å implementere PET som generell undersøkelse ved utreding av mulig operabel øsofaguscancer (23). I tidligere studier fant man også at PET var av nytte for å vurdere tidlig behandlingseffekt etter radiokjemoterapi (24-26). Nyere studier har imidlertid ikke kunnet bekrefte dette (27-29). Ut fra dette er det foreløpig heller ingen sikre holdepunkter for å anbefale rutinemessig PET for å monitorere behandlingsforløp ved neoadjuvant radiokjemoterapi (evidensnivå 2). Røntgen øsofagus/ventrikkel har ingen rutinemessig plass i primærutredningen, men kan eventuelt gjøres som tilleggsundersøkelse for å utrede stenoser Anbefalinger: Pasienter over 40 år med nyoppstått dysfagi skal henvises til øvre endoskopi (evidensgrad D). Ved Barretts øsofagus og kontroll av dysplasi skal det tas biopsier av alle fire kvadranter med to cm avstand i hele utstrekningen av Barrett-forandringene (evidensgrad D). Ved påvist øsofaguscancer tas CT av thorax og abdomen med intravenøs kontrast (evidensgrad B). Alle pasienter som vurderes for øsofagusreseksjon, bør ha foretatt endoskopisk ultralyd (evidensgrad A). MR er ikke indisert rutinemessig (evidensgrad A). Utredning, staging og planlagt behandling bør diskuteres i multidisiplinært team med spesialister i radiologi, kirurgi, onkologi, fordøyelsessykdommer og helst også patologi (evidensgrad C). 4.3 Stadieinndeling Klassifikasjon og stadieinndeling skal utføres i henhold til UICC/TNM klassifikasjon 7. utgave, 2010 (30). 14

16 Spiserøret deles etter denne klassifikasjon inn i følgende avsnitt: Cervikale del: Fra krikoidbrusken til thoraxinngangen Regionale lymfeknuter: Cervikale, periøsofageale, ved jugularis interna, scalenus og supraklavikulære. Torakale del: Øvre del: Fra thoraxinngangen til vena azygos Midtre del: Fra vena azygos til nedre lungevene Nedre del: Fra nedre lungevene til overgang cardia Abdominal del: Overgang øsofagus / cardia til 5 cm distalt for cardia Regionale lymfeknuter: Øvre og nedre periøsofageale, subkarinale, mediastinale, perigastriske og cøliakale TNM-klassifikasjon TX = Primærtumor kan ikke vurderes T0 = Ikke påvist primærtumor Tis = Carcinoma in situ/høygradig dysplasi T1 = Infiltrasjon i lamina propria, muscularis mucosae eller submucosa T1a = Infiltrasjon i lamina propria, muscularis mucosae T1b = Infiltrasjon i submucosa T2 = Infiltrasjon i muscularis propria T3 = Infiltrasjon i adventitia, men ikke inn i andre organer/strukturer T4 = Infiltrasjon i andre organer eller strukturer T4a = Resektabel tumor som infiltrerer plevra, perikard eller diafragma T4b = Irresektabel tumor som infiltrerer nabostrukturer som f. eks. aorta NX = Regionale lymfeknuter kan ikke vurderes N0 = Ingen regionale lymfeknutemetastaser N1 = Spredning til 1-2 regionale lymfeknuter N2 = Spredning til 3-6 regionale lymfeknuter N3 = Spredning til 7 eller flere regionale lymfeknuter M0 = Ingen fjernmetastaser M1 = Fjernmetastaser 15

17 5 Behandling med kurativ intensjon Inntil nylig har det ikke foreligget sikker evidens for å skille mellom behandling ved plateepitelcancer og adenokarsinom. Internasjonalt gis samme behandling uansett histologisk cancertype, og i studiene inngår også begge typer av cancer. Kirurgi har vært standardbehandling for pasienter som vurderes å være aktuelle for behandling med kurativ intensjon. I randomiserte studier og i metaanalyser er det beskrevet overlevelsesgevinst for pasienter som fikk preoperativ cytostatika - eventuelt med samtidlig strålebehandling - sammenlignet med kirurgi alene (31;32). Radiokjemoterapi kan også gis i kurativ hensikt. Overlevelse i én randomisert studie og i ikke-randomiserte studier har vært likeverdig med kirurgi (33) (evidensnivå 2). 5.1 Kirurgisk behandling Kirurgisk behandling planlegges nærmest uten unntak i kurativ hensikt. Det har vært en generell internasjonal oppfatning at kirurgi er eneste behandling med mulighet for langtidsoverlevelse (34) (evidensnivå 4). Resultatene etter kirurgi er imidlertid dårlige da en stor andel av pasientene har fjernmetastaser, særlig til lunger og benmarg. Totalt regner en med at omkring 20% av pasientene med spiserørskreft gjennomgår operasjon med kurativ intensjon (35). Kriterier for preoperativ inoperabilitet Pasienter med følgende funn bør primært ikke tilbys kurativ kirurgi: Pasienter med fjernmetastaser, innvekst i lunge, trachea, pericard, aorta eller spredning til supraklavikulære lymfeknuter. Pasienter med alvorlig hjerte/lungesykdom som medfører sterkt begrenset fysisk aktivitet, er heller ikke kandidater for kirurgi. I review-undersøkelser har man funnet at resultatene med henblikk på stadieinndeling, beslutning vedrørende behandling, komplikasjoner og perioperativ mortalitet er bedret når pasientene blir behandlet av flerfaglige tverrfaglige team ved høy-volum sentra (36-38) (evidensnivå 3). Premaligne tilstander/grov dysplasi Ved grov dysplasi er endoskopisk reseksjon et alternativ til kirurgi. Unntaksvis kan endoskopisk reseksjon også utføres ved infiltrerende cancer stadium T1 uten lymfeknutemetastaser. Dette er spesielt aktuelt for pasienter med komorbiditet som utelukker kirurgisk reseksjon. Det er imidlertid vanskelig med rimelig sikkerhet å avgjøre om det foreligger lymfeknutemetastaser. Endoskopisk behandling gir lav behandlingsrelatert morbiditet og mortalitet samt bevart fordøyelsesfunksjon. 16

18 Rapporter fra ekspertsentra viser likeverdige resultater som etter kirurgisk behandling (39-41) (evidensnivå 3). Bortimot 50% av disse pasientene har imidlertid ukorrekt preoperativ stadieinndeling, med funn av infiltrerende cancer i resektatet, og i sentra hvor en sjelden ser slike tumorformer, vil kirurgisk behandling være det sikreste. Et alternativ er at disse behandlingene sentraliseres. Endoskopisk reseksjon foretas i lett sedasjon eller narkose. Det finnes to metoder; suck and cut eller multibånd ligatur med reseksjon. I det siste er det også utviklet metode og instrumentarium for endoskopisk radiofrekvens (RF)- ablasjon av Barretts slimhinne med eller uten dysplasi. Teknikken gjennomgår utvikling og evaluering, men foreløpige resultater synes lovende (42). Høyfrekvent ablasjon er tilgjengelig ved enkelte skandinaviske sentra, foreløpig ikke i Norge. I enkelte tilfeller kan man også vurdere fotodynamisk terapi. Spiserørskreft stadium I: primær operasjon, transhiatal eller transtorakal reseksjon. For pasienter med sykdom i mer avansert stadium bør man overveie neoadjuvant behandling. Anbefaling: Pasienter med nyoppdaget spiserørskreft bør behandles ved sentra med spesiell kompetanse (evidensgrad C) Pasienter med høygradig dysplasi bør orienteres om mulighet for endoskopisk behandling (evidensgrad C) Endoskopisk behandling av dysplasi bør sentraliseres til få sykehus (evidensgrad D). Inndeling av cancer i overgangen mellom øsofagus/ventrikkel Siewerts klassifikasjon: I følge UICCs klassifikasjon av 2010 er Siewerts klassifikasjon av cardia-nære tumores ikke lenger relevant da den ikke er relatert til prognose. Klassifikasjonen er imidlertid fortsatt nyttig til planlegging av behandling. Type I: Sentrum av tumor proksimalt for den gastroøsfageale overgang Utgangspunkt i Barrettslimhinne. Type II: Omfatter den gastroøsofageale overgang, både proksimalt og distalt (den egentlige cardiacancer) Type III: Lokalisert vesentlig distalt for den gastroøsofageale overgang (ventrikkelcancer) 17

19 5.1.1 Valg av operasjonsmetode Kirurgisk tilgang: Spiserøret kan fjernes kirurgisk med tilgang via brysthule (vanligvis høyresidig torakotomi) eller via mellomgulvet (transhiatalt) og jugulum. I en europeisk randomisert studie fant man ingen forskjell i 5-års overlevelse ved transtorakal versus transhiatal reseksjon ved distale adenokarsinomer. Ved Siewert type I-svulster var det imidlertid 14% bedre overlevelse etter transtorakal reseksjon og utvidet to-felts lymfeknutedisseksjon enn ved transhiatal tilgang (43). Det er antatt at komplikasjonsfrekvens hos pasienter som får utført transhiatal tilgang, er lavere enn ved transtorakal tilgang, og denne tilgangen bør derfor anbefales hos gamle og skrøpelige pasienter (44;45) (evidensnivå 1b). Noen sentra utfører operasjonen helt eller delvis med minimal invasiv teknikk, mens de fleste foretrekker åpen operasjon. Laparo-/thorakoskopi krever lang tid, det er teknisk krevende, og det foreligger ingen dokumentasjon som tilsier at dette gir bedre resultater enn ved konvensjonell åpen kirurgi. Når svulsten er lokalisert nederst i spiserøret, kan man foreta distal øsofagusreseksjon, men hyppig fjernes hele spiserøret. Som erstatning konstrueres et rør av ventrikkelen, som anastomoseres til proksimale del av øsofagus, enten i øvre del av thorax eller på halsen. Som alternativ til ventrikkel kan man også bruke colon som substitutt for spiserøret. Et tredje alternativ er tynntarm, som rekker opp til carina. Ved svulster lokalisert i cervikale del av spiserøret, kan man erstatte denne delen med et fritt transplantat av tynntarm. Del av ventrikkel som fjernes Neoøsofagus FIG Teknikk ved konstruksjon av ventrikkelrør (Sabiston Textbook of surgery 2012) Lymfeknutedisseksjon Spesielt fra japanske serier har man oppnådd svært gode resultater ved anvendelse av tre-felts lymfeknutedisseksjon (abdomen, thorax og hals). Det er publisert 5-års total overlevelse på 69%; 41% for stadium III og 15% ved stadium IV (46) (evidensnivå 3). I en tilsvarende studie fra Europa fant man 42% 5-års total overlevelse (47) (evidensnivå 3). Det har imidlertid i den vestlige verden vært en generell oppfatning at 18

20 overlevelsen er så dårlig ved spredning til lymfeknuter på halsen, at lymfeknutedisseksjon her ikke er hensiktsmessig. Av denne grunn utføres det i Norge to-felts lymfeknutedisseksjon (abdomen + mediastinum) ved radikal transtorakal reseksjon. Ved transhiatal operasjon anbefales lymfeknutedisseksjon i abdomen og nedre mediastinum (evidensnivå 4). Anbefaling: Ved svulst i spiserørets øvre og midtre tredjedel anbefales to-felts lymfeknutedisseksjon (evidensgrad B) Postoperativt regime Postoperativt kan pasienten begynne å drikke etter få dager. Tidlig enteral ernæring via jejunumkateter eller nasoduodenal sonde reduserer postoperativ morbiditet. Med epidural smertelindring kan pasientene mobiliseres nærmest umiddelbart. Anbefaling: Etter øsofagusreseksjon bør pasientene få tidlig enteral ernæring (evidensgrad B) Komplikasjoner De hyppigste komplikasjonene er pneumoni og plevravæske. Anastomoselekkasje forekommer i 2-5%, lymfelekkasje 1 2% og recurrensparese 1-2%. Ved bruk av ventrikkel som øsofagussubstitutt er en del pasienter plaget med ventrikkelretensjon. Det er ingen dokumentasjon for at pyloroplastikk reduserer postoperativ ventrikkelretensjon (48) (evidensnivå 1b) Resultater ved antatt kurative inngrep Totalt finner en komplikasjoner hos bortimot 40% etter øsofagektomi. Sykehusmortalitet bør være under 5%. I enkelte høyspesialiserte sentra rapporteres 5- års overlevelse på 20 25% (43-45), (evidensnivå 3).Behandling av øsofaguscancer er krevende både med hensyn til diagnostikk, utvelgelse av pasienter til operasjon og per- og postoperativ behandling. Behandlingen bør derfor sentraliseres. Dette er i tråd med nasjonale anbefalinger fra så vel England som Skottland (13;49;50) (evidensnivå 4). 19

21 5.1.6 Overlevelse relatert til stadium Overlevelse (data fra Kreftregistret) Kilde: Cancer in Norway Onkologisk behandling Neoadjuvant/adjuvant behandling Meta-analyser fra 2007 og 2009 viser overlevelsegevinst ved neoadjuvant (preoperativ) kombinert cytostatika- og strålebehandling sammenlignet med kirurgi alene. I den ene meta-analysen vises også bedre overlevelse etter neoadjuvant 20

22 cytostatika uten samtidig strålebehandling for adenokarsinom, men ikke for plateepitelkarsinom (31;32). En randomisert studie har vist høyere 3-års-overlevelse ved neoadjuvant cytostatikabehandling og kirurgi sammenlignet med bare kirurgi, med best effekt i subgruppen av pasienter med histologisk komplett remisjon (51) (evidensnivå 1b). I tidligere meta-analyser har man ikke kommet til disse konklusjonene for cytostatika, eventuelt kombinert med samtidig strålebehandling (52). I fase II og III studier er det funnet høy forekomst (cirka 25%) av histologisk komplette remisjoner etter neoadjuvant cytostatika- og strålebehandling. Pasienter med komplett remisjon har også bedre overlevelse (53;54) (evidensnivå 1b og 2b). Det finnes ikke nyere dokumentasjon for overlevelsesgevinst etter neoadjuvant radioterapi (uten cytostatika) og kirurgi sammenlignet med kirurgi alene (52) (evidensnivå 1a), og heller ikke for adjuvant (postoperativ) stråle- eller cytostatikabehandling (55). Regimer For tiden pågår en skandinavisk fase III-studie ( Study protocol for resectabel cancer of the esophagus and gastro-esophageal junction, EudraCTnr , (NeoRes) (56), som randomiserer mellom A: 3 CiFu-kurer og samtidig 40 Gy/20 fraksjoner og B: 3 CiFu-kurer preoperativt. Alle norske universitetssykehus deltar i denne. Dersom preoperativ behandling blir gitt utenom protokoll, anbefales det at man følger en av armene i NeoRes protokollen Kombinert radikal cytostatika- og strålebehandling med kurativ hensikt Indikasjoner: Lokalavansert ikke-resektabel tumor (T3-4, Nx, N0-3, M0 ) Når kirurgisk primærbehandling ikke er aktuelt på grunn av lokalavansert sykdom, vil hovedbehandlingen være onkologisk. Lokalavansert sykdom foreligger ved tegn til innvekst i organer/anatomiske strukturer som ikke lar seg fjerne primært, ved bred anleggsflate mot aorta/bronkier/hjerte, ved høy lokalisasjon eller mistanke om utbredt lymfeknutemetastasering. Kombinert cytostatika- og strålebehandling gir en viss mulighet for komplett remisjon. Det finnes randomiserte studier som konkluderer med at kombinert cytostatika- og strålebehandling er bedre enn strålebehandling alene og at cirka 20-30% av pasientene er langtidsoverlevere (3-5 år) (57) (evidensnivå 1a). Det er foreløpig uavklart hvilke av disse pasientene som har nytte av kirurgi etter cytostatika- og strålebehandling. Ved lokalavansert cancer og svært god respons kan det hos utvalgte pasienter være aktuelt å supplere denne behandlingen med radikal kirurgi, men som regel gis kun radiokjemoterapi. I to randomiserte studier er det funnet komplette remisjoner etter radiokjemoterapi, mens det ikke er funnet total overlevelsegevinst med tillegg av kirurgi etter radiokjemoterapi (58) (evidensnivå 1b). 21

23 Regimer Radiokjemoterapi gis vanligvis med strålebehandling i 1,8-2 Gy fraksjoner til totalt 50 Gy kombinert med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU i kontinuerlig intravenøs. infusjon).. Første kur startes samme dag som strålebehandlingen. Andre samtidige cytostatikakur startes dag 29 (4 ukers intervall). Tredje og fjerde kur startes dag 50 og dag 71 (3 ukers intervall). Dette behandlingsregimet er basert på en amerikansk studie (59;60) (evidensnivå 1b). Dosering: Cisplatin (75 mg/m 2 ) gis intravenøst dag 1. 5-FU 1000 mg/m 2 /døgn intravenøs infusjon gis døgn 1-4 (CiFu-kur). Før behandling skal hematologi, hørsel og nyrefunksjon (kreatinin clearence) kontrolleres. Ved sviktende nyrefunksjon eller hørsel kan cisplatin skiftes ut med oksaliplatin ved adenokarsinom og med karboplatin ved plateepitekarsinom (61;62). Bruk av granulocyttstimulerende faktor må overveies ved alvorlig neutropeni og episoder med febril neutropeni. For administrasjon av kontinuerlig cytostatikainfusjon, spesielt ved bruk av infusjonspumpe, trenger pasienten sentralt venekateter. Pre- og post-hydrering i forbindelse med cisplatin er avgjørende for å få pasienten gjennom behandlingen uten nyresvikt. På grunn av at mange pasienter har dysfagi, ofte med stort vekttap, anbefales innleggelse av perkutan gastrostomi (PEG) eller nasogastrisk sonde for å optimalisere ernæringstilførselen i behandlingstiden. Før innleggelse av en eventuell gastrostomi må en konsultere kirurg for å avklare om dette vil komme i konflikt med mulig fremtidig kirurgisk behandling. Strålebehandling: Målvolum er primærtumor og regionale lymfeknutestasjoner. Makroskopisk tumor (GTV) bør få en totaldose på 50 Gy, mikroskopisk sykdom 46 Gy. Prinsipielt har man ved tumor lokalisert kranialt for carina inkludert fossae supraclaviculares og ved tumor kaudalt for carina inkludert coeliacusområdet. For detaljer i strålebehandlingsopplegget vises til Faglige anbefalinger ved stråleterapi av øsofaguscancer (63) Radikal strålebehandling Indikasjon: Medisinsk inoperabel pasient med teknisk operabel svulst Pasienter uegnet for kirurgisk behandling, som pasienter med ustabil hjertesykdom eller lungesykdom med redusert lungefunksjon, vil vanligvis heller ikke tåle radiokjemoterapi med kurativ intensjon fordi deler av hjertet og lunger blir inkludert i målvolumet. Noen pasienter likevel kan være aktuelle for slik behandling dersom strålevolumet er begrenset. Strålebehandling alene kan noen ganger også være et alternativ. Plateepitelkarsinomer, og i noe mindre grad adenokarsinomer, har en høy Tpot ( tumor potential doubling time ), og man vil derfor kunne oppnå bedre resultater 22

24 med flere fraksjoner per tidsenhet. Ut fra teorien om at regenerasjon i tumor setter inn senere enn i friskt vev, ble det ansett som forsvarlig å legge inn en pause på to uker mellom serie 1 og 2. Dette regimet har tidligere vært brukt i Gøteborg, og ved Radiumhospitalet fra 80-tallet. Det brukes fortsatt ved lokal tumor der pasienten ikke tåler mer aggressiv behandling. Total dose er 71 Gy, som anses som kurativ dose for plateepitelkarsinomer (evidensgrad D). Regime Målvolum som over. Første serie gis til ITV, andre serie til GTV. Dosering serie 1: 1,75 Gy 2 ganger daglig i alt 20 fraksjoner. Etter to ukers pause starter serie 2 med 1,75 Gy 2 ganger daglig i alt 16 fraksjoner. Total ekstern dose blir da 63 Gy. En til to uker etter ekstern strålebehandling gis en endokavitær boost på 8 Gy. Anbefaling: Ved lokalavansert spiserørskreft uten fjernmetastaser anbefales samtidig strålebehandling og cytostatika med cisplatin og 5 fluorouracil (evidensgrad A). Ved teknisk operabel svulst hos medisinsk inoperabel pasient kan radikal strålebehandling være indisert (evidensgrad D) 5.3 Organisering av behandling I to review-undersøkelser har man funnet at resultatene med henblikk på komplikasjoner og perioperativ mortalitet er bedre når pasientene blir behandlet ved sentra med spesiell kompetanse (49;50) (evidensnivå 3). (se også 3.1.3) Anbefaling: Pasienter med mulig operabel spiserørskreft bør behandles ved sentra med spesiell kompetanse og evalueres av multidisiplinære team (evidensgrad C). 5.4 Ernæring Pre- og postoperativ ernæring Preoperativ ernæring er indisert for pasienter med vekttap >10-15% siste 6 måneder, kroppsmasseindeks < 18 kg/m 2 eller albumin < 30 g/l (evidensgrad A). Hvis mulig bør ernæringen gis enteralt (64) via sonde til ventrikkel eller duodenum, alternativt parenteralt (65) via sentralt venekateter. Behandlingstiden bør være minst 7-10 døgn. Hvis pasienten er i stand til å innta tilstrekkelig peroral tilførsel av næringsrike drikker, kan dette erstatte behovet for enteral og/eller parenteral ernæring. Postoperativt skal pasienter som ikke er underernært, så snart som mulig begynne med peroralt inntak av næringsstoffer. Ved inadekvat næringsinntak i 5-7 dager skal 23

25 ernæringen suppleres helst enteralt, alternativt parenteralt, (evidensnivå 1b). Pasienter som er underernært og ikke har fått preoperativ adekvat ernæring, skal begynne med enteral ernæring, eventuelt supplert med partiell parenteral ernæring, fra første postoperative dag. Den enterale ernæringen kan tilføres via sonde plassert forbi anastomosen i thorax (øsofagogastrostomien), nasogastrisk eller nasoenteralt. Dessuten kan jejunumkateter plasseres peroperativt. Ernæring ved onkologisk behandling Ved kombinert stråle- og cytostatikabehandling anbefales ekstra enteral ernæring med næringsdrikker og eventuelt ernæring via sonde/peg (66). For generelle råd om ernæring vises til «Nasjonale faglige retningslinjer for forebygging og behandling av underernæring» fra 2009 (67). Pasienter som er stentet, kan (delvis) ernæres peroralt. Ved utilstrekkelig ernæring peroralt kan re-stenting eller endoskopisk eller kirurgisk innleggelse av gastrostomikateter være alternativer. Komplikasjoner til gastrostomikateter er særlig dislokasjon og sårinfeksjon. 24

26 6 Oppfølging og kontroll etter avsluttet kurativ behandling Pasienter behandlet med mukosareseksjon eller fotodynamisk terapi for grov dysplasi, bør følges med regelmessige skopier. Ved tegn til lett dysplasi gjentas skopi med biopsi etter et halvt år. Dersom det fortsatt bare er lett dysplasi, kan pasienten kontrolleres sjeldnere og kontrollen etterhvert avsluttes. Pasienter med invasiv cancer behandlet med radikal kirurgi, bør kontrolleres med hensyn til spisefunksjon og ernæring det første året % av opererte pasienter utvikler anastomosestriktur, og det kan her være god effekt av repeterte endoskopiske dilatasjoner. Pasienter som har gjennomgått radio- eller kjemoterapi, bør følges med tanke på senvirkninger, spesielt hjerte- og lungefunksjon. Senere kontroller er aktuelle for registrering og oppfølging av senvirkninger etter strålebehandling ved kombinert behandling. Det er ikke påvist sikker overlevelsesgevinst ved spesifikk cancerkontroll (14), men det er av betydning å registrere behandlingsresultatet i det nasjonale øsofaguscancerregisteret. Palliative tiltak kan være aktuelt ved påvist residiv, og retter seg i første hånd mot å holde spiserøret åpent (se senere). Anbefaling: Kontroll etter kurativ behandling er viktig for å sikre adekvat ernæringsfunksjon (evidensgrad D). Ved et kontrollopplegg bør en sikre at cancerspesifikk behandlingseffekt og senbivirkninger registreres i et nasjonalt register. 25

27 7 Behandling av metastaserende sykdom/ livsforlengende og palliativ behandling 7.1 Behandling av lokale symptomer De fleste pasienter som får diagnosen spiserørskreft, har en sykdom i avansert stadium med plagsomme lokale symptomer i form av dysfagi, smerter og slimdannelse. Det er spesielt viktig for pasientene å klare å svelge sitt eget spytt, spise selv og fortrinnsvis oppnå en normal ernæringsfunksjon. Målet ved palliativ behandling er å lindre disse plagene. Det foreligger en rekke metoder for å lindre symptomer: - Ekstern strålebehandling: Det er i flere studier beskrevet god symptomlindring, for eksempel effekt på dysfagi, hos 50-70% av pasientene. Vanlige doser er 3 Gy per fraksjon til totalt Gy. Det vises til Faglige anbefalinger for stråleterapi av øsofaguscancer http//kvist.nrpa.no (63) - Brakyterapi: Kan gis alene, fraksjonsdose 8 Gy gitt én gang i uken i alt tre ganger, eller i kombinasjon med stent. I en nederlandsk randomisert studie fant man at brakyterapi gav bedre langtids remisjon av dysfagi enn stent og med mindre komplikasjoner (68). For tiden pågår det en randomisert fase III-studie som vil kunne avklare om nedleggelse av stent før brakyterapi gir bedre symptomatisk effekt enn brakyterapi alene (69). Brakyterapi kan også gis i kombinasjon med ekstern strålebehandling (70), 8 Gy gitt én gang i uken to ganger etter ekstern 30 Gy (evidensnivå 3). - Nedleggelse av stent: Gir oftest god og rask palliasjon ved dysfagi eller perforasjon (68). En dekket stent kan tette en øsofageotrakeal fistel og derved forebygge aspirasjonspneumoni. Det finnes ulike typer og lengder av stenter. Det er imidlertid en grense for hvor langt proksimalt stenten kan plasseres uten å forårsake smerter og aspirasjonsfare. Prosedyren kan utføres i lett sedasjon, enten røntgeneller endoskopiassistert. De aller fleste kjenner ubehag/smerte retrosternalt de første to døgn etter stentnedleggelse. Andre tidlige komplikasjoner (første uken) er perforasjon, blødning og dislokasjon av stenten. Senere komplikasjoner er overvekst av tumorvev, tilstopping av stenten med matbiter og migrasjon av stenten (opp eller ned) (71). Det er mulig å legge ned stent flere ganger, med eller uten fjerning av den gamle. - Cytostatika: Ved tumor bare i spiserøret og symptomer derfra, anbefales lokal behandling, ikke cytostatika. Cytostatika gitt for systemisk sykdom har ofte god effekt også lokalt. 26

28 - Dilatasjon: Det er ikke indikasjon for dilatasjon som eneste behandling, men dette må oftest utføres i forbindelse med nedleggelse av stent. I denne forbindelse foreligger det en liten risiko for perforasjon. - Endoskopisk koagulasjon kan være godt egnet ved behandling av polypøse svulster og ved blødning fra tumor. - Bypass-kirurgi og palliativ reseksjon: Ved perforasjon vurderes en sjelden gang palliativ reseksjon eller bypass. Det finnes knapt indikasjon for elektiv øsofagusreseksjon ved påviste fjernmetastaser eller innvekst i naboorganer (evidensnivå 4). - Ernærningssonde eller perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG): Ved ernæringsproblemer bør pasienten få hjelp til enteral ernæring. Parenteral ernæring bør unngås ved avansert sykdom. Det vises til avsnitt om ernæring. - Kombinasjoner av ovenfor nevnte metoder: Stent kombinert med brakyterapi eller ekstern strålebehandling kan gi lengre effekt enn kun stent (70). Det vil ofte være akutuelt å kombinere flere metoder. Sett gjennom gastroskop i stenten 27

29 7.2 Behandling ved metastatisk og utbredt sykdom Cytostatikabehandling Spiserørskreft med fjernmetastaser er ikke mulig å helbrede, og intensjonen for all behandling er derfor palliativ. Hensikten med cytostatikabehandling er å stabilisere sykdommen, lindre av plager, forlenge symptomfattig periode og helst også øke levetiden. I en fase III og flere fase II studier er det vist effekt på tumor av blant annet oksaliplatin, cisplatin, taxaner, irinotecan og 5-fluorouracil, med responsrater på 25-40% (72-75). Hos de fleste pasientene vil imidlertid sykdommen progrediere etter noen måneder. Det finnes få randomiserte studier som sammenligner cytostatikabehandling med best supportive care, og det er ikke dokumentert overlevelsegevinst av palliativ cytostatikabehandling ved øsofaguscancer (72;76) (evidensnivå 1b). Disse pasientene bør om mulig behandles i studieprotokoll. Utenfor protokoll og ved god allmenntilstand brukes for å lindre symptomer cisplatin-, oksaliplatin- og 5- fluorouracilholdig cytostatika, uavhengig av histologisk type (72) (evidensnivå 1b). Taxaner kan også vurderes. Før behandling skal hematologi og nyrefunksjon (estimert clearence) kontrolleres. Ved distal øsofagus/cardiacancer (adenokarsinom) er ECF- og EOX-regimene med epirubicin, cisplatin/oksaliplatin og 5-FU/kapecitabin også brukt (72) (evidensnivå 1a). Det mangler likevel sammenlignende dokumentasjon av CiFu versus ECF med henblikk på overlevelse og livskvalitet. Når det gjelder taxaner, irinotecan og oksaliplatin, kan disse medikamentene vurderes i enkelte tilfeller, men bør fortrinnsvis gis i studieprotokoll. Valg av kjemoterapiregime, og om det overhode skal gis cytostatika, bør nøye overveies i forhold til pasientens almenntilstand, forventet nytte og gjenværende levetid. Anbefaling: CiFu-kur doseres med cisplatin ( mg/m 2 ) intravenøst dag 1 og 5-FU (1000 mg/m 2 /døgn) intravenøst kontinuerlig infusjon døgn 1-5. Pre- og posthydrering er essensielt. EOX-kur doseres med epirubicin (50 mg/m 2 ) intravenøst dag 1, oksaliplatin (130 mg/m 2 ) intravenøst dag 1 og peroral kapecitabin (Xeloda ) (625 mg/m 2 ) x 2 daglig i hele perioden Pågående studie: TAXXEL, som er i avslutning av inklusjonsfasen, er en åpen fase II-studie for spiserørskreft med metastaser der docetaxel gis ukentlig i 5 av 6 uker, og kapecitabin som 14 dagers kurer med en ukes fritt intervall. Studien gjøres i regi av Skandinavisk øsofagusgruppe (77). Palliativ cytostatikabehandling kan vurderes for pasienter i god allmenntilstand, (WHO grad 0-2) med tumorrelaterte symptomer (evidensgrad A). Palliativ cytostatika bør gis ved inklusjon i studie der dette er mulig. 28

30 7.3 Supplerende behandling Pasienter med avansert spiserørskreft kan ha et komplisert symptombilde med smerter, ernæringsvansker, fistler med infeksjoner, og de har behov for regelmessig oppfølging for best mulig lindring av symptomer. Det henvises til «Nasjonalt handlingsprogram for palliasjon» vedrørende smertebehandling (78). 29

31 8 Prosess og metode for utarbeiding av retningslinjene 8.1 Hva er nasjonale retningslinjer? Nasjonal helseplan ( ) 1 slår fast at Helsedirektoratet innenfor rettslige rammer har en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet er derved eneste instans som har myndighet til å utarbeide nasjonale retningslinjer for helsetjenesten. Nasjonal helseplan gir Helsedirektoratet en koordinerende rolle for å utvikle overordnede rammer for kreftomsorgen sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante instanser. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på aktuell faglig kunnskap fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten (79). Nasjonale retningslinjer er ikke rettslig bindende, men skal som faglig normerende langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet i lovverket. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra nasjonale faglige retningslinjer, bør en dokumentere dette og kunne begrunne sine valg. 8.2 Kunnskapsbasert prosess Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, brukermedvirkning og tverrfaglighet. Dokumentasjonen skal være tydelig og tilgjengelig og retningslinjene skal være, anvendelige og oppdaterte. Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens, som er det nivå Helsedirektoratet og andre liknende organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger. Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeid faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke har gjort med å lage behandlingsveiledere/handlingsprogram. For å dekke behovet for detaljerte anbefalinger ved stråleterapi er det etablert et samarbeid med KVIST- 1 Særtrykk av St.prp. nr. 1 ( ) kapittel 6 30

32 gruppen (KValitetssikring I STråleterapi) ved Statens strålevern. I dette retningslinjearbeidet har faggruppen og Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten samarbeidet på følgende måte for å sikre en god håndtering av kunnskapsgrunnlaget: I en tidlig fase av arbeidet har faggruppen avklart hva retningslinjene skal omfatte når det gjelder diagnostikk, behandling og oppfølging av spiserørskreft. Faggruppen har i samarbeid med Helsedirektoratet og Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten vurdert hvilke områder det har vært behov for kunnskapsstøtte fra Kunnskapssenteret. I forbindelse med de aktuelle retningslinjene ble det ikke funnet behov for egne kunnskapsoppsummeringer. Det ble søkt etter retningslinjer, meta-analyser og systematiske oversikter ved søk i Medline (PubMed). I tillegg ble det søkt i Cochrane- og HTA-databasene etter systematiske oversikter som ikke er indeksført i Medline. Forfatterne har søkt på temaet i PubMed og for øvrig i medisinsk litteratur. Kunnskapssenteret har ved utarbeidelsen av første versjonen i 2007 bistått faggruppene med gradering av kunnskapsgrunnlaget. 8.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte. I disse retningslinjene har man benyttet følgende graderingsmodell for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på. Studietype Evidensnivå Gradering av anbefalinger Kunnskap som bygger på systematiske Nivå 1a A oversikter og meta-analyser av randomiserte kontrollerte studier. Kunnskap som bygger på minst én randomisert kontrollert studie. Nivå 1b Kunnskap som bygger på minst én godt Nivå 2a B utformet kontrollert studie uten randomisering. Kunnskap som bygger på minst én annen godt utformet kvasi-eksperimentell studie uten randomisering. Nivå 2b Kunnskap som bygger på godt utformede ikke Nivå 3 C eksperimentelle beskrivende studier, som sammenlignende studier, korrelasjonsstudier og case-studier. Kunnskap som bygger på rapporter eller oppfatninger fra eksperter, komiteer og/eller klinisk ekspertise hos respekterte autoriteter Nivå 4 D I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert. 31