Elecsys GDF-15. MODULAR ANALYTICS E170 cobas e 411 cobas e 602

Transkript

1 Norsk Tilsiktet bruk Immunologisk analyse til in vitro kvantitativ bestemmelse av vekst differensieringsfaktor 15 (GDF 15) i humant serum og plasma. Elecsys GDF 15 analysen er beregnet som en hjelp i risikostratifisering av pasienter med akutt koronarsyndrom (ACS) eller kronisk hjertesvikt (CHF). Elektrokjemiluminescensimmunoassay ECLIA brukes på de immunologiske analyseinstrumentene Elecsys og cobas e. Sammendrag GDF 15 tilhører transformerende vekstfaktor β (TGF β)-cytokin superfamilien. GDF 15-nivåer øker raskt som respons på patologisk- eller fysiologisk stress forbundet med inflammasjon, oksygenmangel, vevsskade og omforming som observert ved kardiovaskulære sykdommer, så vel som i enkelte tumorer og graviditet. 1,2 Induksjon av GDF 15 som respons på hjerteskade er vist å være beskyttende mot iskemi-/reperfusjonsskade. 2 Nivåer av GDF 15 øker med alvorlighetsgraden av kardiovaskulære sykdommer: forhøyede serumnivåer er funnet ved stabil koronar arteriesykdom, ACS og hjertesvikt (HF). 2 Økende bevis indikerer at GDF 15-nivåer forutser uønskede utfall av kardiovaskulær sykdom, uavhengig av tradisjonelle risikofaktorer som tidligere myokardinfarkt (MI), alder, forhøyede nivåer av kardialt troponin T, N terminal pro B type natriuretisk peptid, eller høy sensitivt C reaktivt protein. Forhøyede GDF 15-nivåer indikerer høy dødelighet hos pasienter med ST-segmentøkning ACS (STE ACS), 3 ikke ST økning ACS (NSTE ACS) 4,5,6 og HF. 7,8 Høyere nivåer av GDF 15 identifiserer også NSTE ACS-pasienter med en øket risiko for gjentagende MI 4,6 eller slag. 6 Studier har antydet en sammenheng mellom forhøyede GDF 15-nivåer og dødelighet ved slag ved atrieflimmer. 9 GDF 15-nivåer er vist å ha en uavhengig korrelasjon med en etterfølgende risiko for alvorlige blødningskomplikasjoner hos pasienter med atrieflimmer behandlet med orale antikoagulanter. 9 GDF 15 gir prognostisk informasjon i tillegg til de som er gitt ved etablerte kliniske risikovurderinger. Ved å legge til GDF 15-nivåer til en troponinmodifisert Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)-skåring forbedres forutsigelsen av 6 måneders dødelighet for alle årsaker og ikkedødelig MI hos pasienter med NSTE ACS. 10 GDF 15-nivåer kan også være til hjelp som rettledning ved terapeutisk behandling: GDF 15-nivåer hos pasienter med NSTE ACS ved innleggelse forutsier hvem som mest sannsynlig vil ha nytte av et intensivt behandlingsregime. 4 Høye nivåer av GDF 15 er også forbundet med øket risiko for å utvikle HF etter en episode med ACS. 2 Derfor tillater GDF 15-nivåer potensielt å identifisere hvilke ACS-pasienter som vil ha nytte av mer aggressive behandlinger rettet mot å redusere HF relaterte innleggelser. Analyseprinsipp Sandwichprinsipp. Analysens totale varighet: 18 minutter. 1. inkubasjon: Antigen i prøven (35 µl), et biotinylert monoklonalt GDF 15 spesifikt antistoff, og et monoklonalt GDF 15 spesifikt antistoff merket med et ruteniumkompleks a) danner et sandwichkompleks. 2. inkubasjon: Etter tilsetning av streptavidin-coatede mikropartikler blir komplekset bundet til fast fase via interaksjon mellom biotin og streptavidin. Reaksjonsblandingen suges opp i målecellen hvor mikropartiklene fanges magnetisk på elektrodens overflate. Ubundne stoffer fjernes deretter med ProCell/ProCell M. Ved å sette spenning til elektroden induseres deretter kjemiluminiscensemisjon som måles med en fotomultiplikator. Resultatet bestemmes via en kalibreringskurve som lages instrumentspesifikt med 2 punktkalibrering og en masterkurve, som er lest inn via reagensstrekkoden. a) Tris(2,2'-bipyridyl)rutenium(II)-kompleks (Ru(bpy) ) MODULAR ANALYTICS E170 cobas e 411 cobas e 1 cobas e 2 Reagenser - arbeidsløsninger Reagens rackpack er merket som GDF 15. M R1 R2 Streptavidin-coatede mikropartikler (gjennomsiktig lokk), 1 flaske, 6.5 ml: Streptavidin-coatede mikropartikler 0.72 mg/ml; konserveringsmiddel. Anti GDF 15-Ab~biotin (grått lokk), 1 flaske, 8 ml: Biotinylert monoklonalt anti GDF 15 antistoff (mus) 1.5 µg/ml; fosfatbuffer 95 mmol/l, ph 6.0; konserveringsmiddel. GDF 15 Ab~Ru(bpy) (sort lokk), 1 flaske, 8 ml: monoklonalt anti GDF 15 antistoff (mus) merket med ruteniumkompleks 2.0 µg/ml; fosfatbuffer 95 mmol/l, ph 6.0; konserveringsmiddel. Forholdsregler og advarsler Til in vitro-diagnostisk bruk. Ta de vanlige forholdsregler som er nødvendig ved håndtering av alle laboratoriereagenser. Fjerning av alle avfallsmaterialer skal følge lokale retningslinjer. HMS-Datablad er tilgjengelig på forespørsel. Unngå skumdannelse i alle reagenser og prøvematerialer (prøver, kalibratorer og kontroller). Reagenshåndtering Reagensene i kittet er samlet i en klar til bruk enhet som ikke kan deles. Alle nødvendige opplysninger for korrekt funksjon leses inn via reagensstrekkodene. Oppbevaring og holdbarhet Oppbevares ved 2 8 C. Må ikke fryses. Oppbevar Elecsys reagenskittet stående for å sikre mikropartiklenes fullstendige homogenitet under den automatiske blanding før bruk. Holdbarhet: uåpnet ved 2 8 C etter åpning ved 2 8 C på analyseinstrumentene inntil den oppførte utløpsdato 12 uker 8 uker Prøvetaking og -forberedelse Kun de nedenfor oppførte prøvematerialer er analysert og funnet akseptable. Serum fra standard prøvetakingsrør eller rør som inneholder separasjonsgel. Li heparin-, K 2 EDTA- og K 3 EDTA-plasma. Plasmarør som inneholder separasjonsgel kan brukes. Kriterium: Slope intercept innen ± 1 + korrelasjonskoeffisient Holdbar i 6 dager ved C, 8 dager ved 2 8 C, 12 måneder ved -20 C (± 5 C). Kan kun fryses en gang. De oppførte prøvetypene ble analysert med et utvalg prøvetakingsrør som var kommersielt tilgjengelige på analysetidspunktet, dvs. ikke alle tilgjengelige rør fra alle produsenter ble analysert. Prøvetakingssystemer fra forskjellige produsenter kan inneholde ulike materialer som i visse tilfeller kan påvirke analyseresultatene. Dersom prøver analyseres i primærrør (prøvetakingssystemer), skal instruksjonene fra produsenten av disse rør følges. Sentrifuger prøver som inneholder utfellinger før utførelse av analysen , V 1.0 Norsk 1 / 6

2 Ikke bruk prøver og kontroller stabilisert med azid. Prøvene, kalibratorene og kontrollene må ha samme temperatur, C før analysering. På grunn av mulig fordampningseffekt bør prøver, kalibratorer og kontroller på instrumentet analyseres/måles innen 2 timer. Medfølgende materialer Vennligst se avsnittet "Reagenser - arbeidsløsninger" med hensyn til reagenser. Nødvendige (men ikke medfølgende) materialer , CalSet GDF 15, til 4 x 1.0 ml , PreciControl Cardiac II, til 2 x 2.0 ml , Diluent MultiAssay, 2 x 16 ml prøvediluent Alminnelig laboratorieutstyr MODULAR ANALYTICS E170 eller cobas e analyseinstrument Tilbehør til cobas e 411 analyseinstrument: , ProCell, 6 x 3 ml systembuffer , CleanCell, 6 x 3 ml målecelle-rens , Elecsys SysWash, 1 x 500 ml systemvask , adapter til SysClean , Elecsys 2010 AssayCup, x reaksjonskopper , Elecsys 2010 AssayTip, 30 x 120 pipettespisser Tilbehør til MODULAR ANALYTICS E170, cobas e 1 og cobas e 2 analyseinstrumenter: , ProCell M, 2 x 2 L systembuffer , CleanCell M, 2 x 2 L målecelle-rens , PC/CC Cups, 12 kopper til forvarming av ProCell M og CleanCell M før bruk , ProbeWash M, 12 x 70 ml renseløsning til vask av reagensnål og for å unngå kontaminering via reagensprobe , PreClean M, 5 x 0 ml forvask av reaksjonsløsning , AssayTip/AssayCup Combimagazine M, 48 magasiner x 84 reaksjonskopper eller pipettespisser, avfallsposer , WasteLiner, avfallsesker , SysClean Adapter M Tilbehør til alle analyseinstrumenter: , ISE Cleaning Solution/Elecsys SysClean, 5 x ml system-rens Analyse For en optimal ytelse av analysen skal anvisningene for det aktuelle analyseinstrument følges. Vennligst se den aktuelle brukermanualen for instrumentspesifikke analyseinstruksjoner. Rekonstitusjon av mikropartiklene skjer automatisk før bruk. Innles de analysespesifikke parametere ved hjelp av reagensstrekkoden. Dersom strekkoden i sjeldne tilfeller ikke kan leses, skal den 15 sifrede tallsekvensen tastes inn manuelt. MODULAR ANALYTICS E170, cobas e 1 og cobas e 2 analyseinstrumenter: PreClean M løsning er nødvendig. Temperer de avkjølte reagensene til ca. 20 C og sett dem i reagenskarusellen (20 C) på instrumentet. Unngå skumdannelse. Systemet regulerer automatisk reagenstemperaturen og åpning/lukking av flaskene. Kalibrering Sporbarhet: Denne metoden er standardisert ved å veie rekombinant GDF 15 i serum fra hest. Alle Elecsys reagenssett er merket med en strekkode som inneholder spesifikke opplysninger til kalibrering av det gjeldende reagenslotnummer. Den predefinerte masterkurve tilpasses instrumentet ved hjelp av gjeldende CalSet. Kalibreringsintervall: Kalibrering skal utføres en gang pr. reagenslot med nytt reagens (høyst 24 timer etter at reagenskittet ble registrert på instrumentet). Fornyet kalibrering anbefales som beskrevet: etter 12 uker ved bruk av samme reagenslot etter 7 dager ved bruk av det samme reagenskit på analyseinstrumentet ved behov: f.eks. kvalitetskontrollresultater utenfor de definerte grensene Kvalitetskontroll Bruk PreciControl Cardiac II til kvalitetskontroll. I tillegg kan andre egnede kontrollmaterialer brukes. Kontroller for de forskjellige konsentrasjonsnivåer bør analyseres individuelt minst en gang i døgnet når analysen er i bruk, en gang pr. reagenskit og etter hver kalibrering. Kontrollintervallene og -grensene bør tilpasses hvert enkelt laboratoriums individuelle krav. Oppnådde kontrollverdier skal ligge innenfor definerte grenser. Hvert laboratorium bør innføre korrigerende tiltak dersom verdier faller utenfor de definerte grensene. Følg gjeldende offentlige forskrifter og lokale retningslinjer for kvalitetskontroll. Beregning Analyseinstrumentet beregner automatisk analyttkonsentrasjonen i hver prøve i. Tolkning av resultatene Aterosklerose og hjertets aldringsprosess (f.eks. fibrose) resulterer i hjerte dysfunksjon. Utvikling av hjerte dysfunksjon viser individuelle forskjeller og er klinisk asymptomatisk i tidlige stadier. 11,12,13 Forhøyede GDF 15-verdier finnes oftere hos tilsynelatende friske individer med høy alder og de som reflekterer øket frekvens av hjertestress og kardiovaskulær dysfunksjon. GDF 15-verdier skal sammenholdes med pasientens anamnese, kliniske undersøkelser og andre resultater (f.eks. bildediagnostikk, laboratorieresultater, følgesykdommer, behandlingseffekter). Begrensninger - interferens Endogene substanser Forbindelse Bilirubin Hemoglobin Intralipid Biotin Revmatoide faktorer IgG IgM IgA Albumin Analysert konsentrasjon 1129 µmol/l eller 66 mg/dl mmol/l eller 0 mg/dl 2000 mg/dl 287 nmol/l eller 70 ng/ml 1200 IU/mL 65 g/l 10 g/l 16 g/l 70 g/l Kriterium: Gjenfinning innen ± for GDF 15-konsentrasjoner 0 eller ± 10 for konsentrasjoner > 0 til 2000 eller ± 14 for konsentrasjoner > 2000 av innledende verdi. Det bør ikke tas prøver fra pasienter som behandles med høye biotindoser (> 5 mg/dag), før minst 8 timer etter siste biotininntak. Det er ingen høy dose hook-effekt ved GDF 15-konsentrasjoner opp til Farmasøytiske substanser Det er utført in vitro-analyser på 16 alminnelig brukte medikamenter. Det er ikke funnet interferens med analysen. I tillegg ble følgende spesielle hjertemedisiner testet. Det er ikke funnet interferens med analysen. Spesielle hjertemedisiner Medikament Konsentrasjoner analysert mg/l Carvedilol / , V 1.0 Norsk

3 Medikament Konsentrasjoner analysert mg/l Clopidogrel 75.0 Digoksin 0.25 Epinefrin (adrenalin) 0.37 Insulin 0.84 Lidokain.0 Lisinopril 10.0 Metylprednisolon 7.50 Metoprolol 15.0 Nifedipin 30.0 Fenprocoumon (marcumar) 3.00 Propafenon 300 Reteplase 1.12 Simvastatin 30.0 Spironolakton 75.0 Tolbutamid 1500 Torasemid 15.0 Verapamil 120 I sjeldne tilfeller kan interferens oppstå på grunn av ekstremt høye titre av antistoff mot analytt spesifikke antistoffer, streptavidin eller rutenium. Disse effektene er minimert av et egnet analysedesign. Til diagnostiske formål skal resultatene alltid sees i sammenheng med pasientens anamnese, kliniske undersøkelser og andre resultater. Grenser og akseptert grense for avvik Måleområde (definert ved deteksjonsgrensen samt masterkurvens maksimum). Verdier under deteksjonsgrensen utgis som < 0. Verdier over måleområdet utgis som > (eller opp til 000 for prøver som er fortynnet 5 ganger). Nedre grense for måleområdet Blankverdigrense, deteksjonsgrense og kvantiteringsgrense Blankverdigrense = 350 Deteksjonsgrense = 0 Kvantiteringsgrense = 0 Blankverdigrensen, deteksjonsgrensen og kvantiteringsgrensen ble bestemt i overensstemmelse med kravene til CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) EP17 A2. Blankverdigrensen er 95 persentil-verdien av n målinger av analyttfrie prøver i flere uavhengige serier. Blankverdigrensen tilsvarer den konsentrasjon hvor analyttfrie prøver finnes med en sannsynlighet på 95. Deteksjonsgrensen bestemmes på grunnlag av blankverdigrensen og standardavvik for prøver med lav konsentrasjon. Deteksjonsgrensen svarer til den laveste analyttkonsentrasjon som kan påvises (verdi over blankverdigrensen med en sannsynlighet på 95 ). Kvantiteringsgrensen er den laveste analyttkonsentrasjon som kan måles reproduserbart med en variasjonskoeffisient for den intermediære presisjon på 20. Fortynning Prøver med GDF 15-konsentrasjoner over måleområdet kan fortynnes med Diluent MultiAssay. Det anbefalte fortynningsforholdet er 1:5 (enten automatisk på MODULAR ANALYTICS E170 eller cobas e analyseinstrumenter eller manuelt). Konsentrasjonen i fortynnet prøve skal være Etter manuell fortynning skal resultatet multipliseres med fortynningsfaktoren. Ved fortynning av analyseinstrumentet tar programvaren automatisk høyde for fortynningen ved beregning av prøvekonsentrasjonen. Referanseintervaller Sirkulerende nivåer av GDF 15 ble bestemt i 739 prøver fra antatt friske frivillige. Personene ble grundig klinisk karakterisert og var mellom 20 og 79 år gamle. Alle personer var uten kjent hjerterisiko, symptomer eller anamnese. Antall menn og kvinner var jevnt fordelt og det ble ikke observert noen forskjell. Hvert enkelt laboratorium bør undersøke om referanseintervallene kan overføres til egne pasientgrupper og om nødvendig fastsette egne referanseintervaller. Statistikk over konsentrasjonene av GDF 15-konsentrasjoner i referansegruppen er oppsummert i tabellen under: Alder år N Middel Median 95 persentil 20-< < < < < GDF 15-verdier ved kardiovaskulære sykdommer GDF 15-utledet risikostratifisering for CHF pasienter Det ble utført et klinisk ytelsesstudie, basert på prøver fra HF ACTION understudiet 14,15 for å evaluere GDF 15 som en risikoprediktor og for å sammenligne dens ytelse med etablerte risikoprediktorer. Det primære endepunkt var død av alle årsaker. De sekundære endepunkter var kardiovaskulær () død og innleggelse på sykehus for hjertesvikt (HF). Hierarkiske Cox forholdsmessig risikomodeller ble laget hvor samvariasjoner ble lagt til suksessivt for hvert av endepunktene. Følgende samvariasjoner ble brukt: Demografi (dem): alder, kjønn, rase, BMI (body mass index) og røykestatus; kliniske parametere (kin): etiologi, NYHAklasse 3, utstøtingsfraksjon, aldosteronantagonist, ACEi/ARB (angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin II receptor blocker), diuresesløyfen, beta-blokkerdose, hypertensjon, diabetes, hjertefrekvens, natrium, og glomerulær filtrasjonsratio (GFR); biomarkører: NT probnp, hstnt. Det ble totalt inkludert 910 pasienter i analysen og de ble fulgt opp i 4 år. Korrelasjon av GDF 15-nivåer med NYHA -klassifisering for pasienter diagnostisert med CHF Økende GDF 15-verdier () korrelerer med høyere NYHAklassifisering: NYHA funksjonell klasse NYHA II NYHA III NYHA IV N* () 569 (62.5) 329 (36.2) 12 (1.3) Middel () () Median () persentil () persentil () *Totalt antall (N) for populasjonen til understudiet n = 910. Antall NYHA I- pasienter til stede. Sammenheng med GDF 15 -nivåer med alle dødsårsaker alene og med tillegg av samvariasjoner GDF 15 bidrar uavhengig til å forutsi risiko for død av alle årsaker i en Cox HR (*) for kun GDF (1.70, 2.26) < (0.672, 0.763) GDF-15 + dem 1.87 (1.58, 2.21) < (0.679, 0.771) GDF-15 + dem + klin 1.69 (1.39, 2.07) < (0.700, 0.787) 1.38 (1.11, 1.72) (0.728, 0.810) , V 1.0 Norsk 3 / 6

4 HR (*) for y GDF-15 + dem + klin 1.55 (1.25, 1.92) < (0.709, 0.795) 1.34 (1.07, 1.69) (0.729, 0.812) *CI = konfidensintervall Sammenheng med GDF 15-nivåer med død alene og med tillegg av samvariasjoner GDF 15 bidrar uavhengig til å forutsi risiko for død i en Cox HR () for kun GDF (1.77, 2.48) < (0.677, 0.785) GDF-15 + dem 2.01 (1.64, 2.46) < (0.693, 0.1) (A) GDF-15 + dem + klin 1.84 (1.44, 2.34) < (0.741, 0.834) 1.48 (1.14, 1.94) (0.766, 0.854) GDF-15 + dem + klin 1.71 (1.32, 2.21) < (0.747, 0.838) 1.47 (1.12, 1.95) (0.766, 0.854) Sammenheng med GDF 15-nivåer med innlagte HF alene og med tillegg av samvariasjoner GDF 15 bidrar uavhengig til å forutsi risiko for sykehusinnleggelse grunnet HF i en Cox forholdsmessig risikoratio (HR) justert for for dem, klin og biomarkører: HR () for (B) kun GDF (1.41, 1.) < (0.599, 0.6) GDF-15 + dem 1.69 (1.47, 1.94) < (0.653, 0.723) GDF-15 + dem + klin 1.50 (1.26, 1.79) < (0.690, 0.759) 1.23 (1.02, 1.48) (0.725, 0.787) GDF-15 + dem + klin 1. (1.17, 1.68) (0.700, 0.768) 1.20 (0.99, 1.46) (0.727, 0.789) Disse resultatene viser at GDF 15 gir signifikant uavhengig prognostisk informasjon for pasienter med HF i en 4-års periode. Lignede modeller ble laget med kategoriserte GDF 15-nivåer for å definere cutoff som skiller pasientgrupper med høy-, intermediær-, og lav risiko for død av alle årsaker og død så vel som innleggelse ved HF. Å lage to binære GDF 15-faktorer ved bruk av avrundete tertiler 1200 og 2300 som cutoff, dvs. sammenligne lave mot intermediære/høye GDF 15-nivåer og lave/intermediære mot høye GDF 15-nivåer, i to separate modeller, resulterte i HR på 3.10 ( 1200 ) og 3. ( 2300 ) for død av alle årsaker, for død HR ble 3.55 ( 1200 ) og 3.81 ( 2300 ) og for HF innleggelse HR ble 2.06 ( 1200 ) og 2.50 ( 2300 ). En lignende modell med en tre-kategori GDF 15-(lav, intermediær og høy) faktor for død av alle årsaker (se plot A under) resulterte i HR på 1.81 (intermediær vs. lav) og 4.72 (høy vs. lav), for død (se plot B under) ble HR 1.95 (intermediær vs. lav) og 5.55 (høy vs. lav), og for HF innleggelser (se plot C under) ble HR 1.38 (intermediær vs. lav) og 2.94 (høy vs. lav). x = y = (C) dager (A) fri fra død av alle årsaker (B) fri fra død (C) fri fra HF innleggelse : < 1200 : : 2300 GDF 15-utledet risikostratifisering for pasienter med Non-ST stigning (NSTE) Akutt koronarsyndrom (ACS) Det ble laget en klinisk ytelsesstudie ved bruk av prøver fra et biomarkør understudie fra MERLIN TIMI forsøket hos NSTE ACS-pasienter for å evaluere GDF 15 som en risikoprediktor og for å sammeligne dens ytelse mot etablerte risikoprediktorer. Det primære endepunkt var død av alle årsaker pg de sekundære endpunkter var kardiovaskulær () død og kombinasjonen av død/myokard infarkt (MI). Hierarkiske Cox forholdsmessig risikomodeller ble laget hvor samvariasjoner ble lagt til suksessivt for hver av endepunktene. Følgende samvariasjoner ble brukt: Demografi (dem): alder, kjønn, BMI (body mass index), og røykestatus; kliniske parametere (klin): egfr, tidligere påvist HF, og TIMI risikoskåring; biomarkører: NT probnp, hstnt. Det ble totalt inkludert 4330 pasienter i analysen og de ble fulgt opp i gjennomsnittlig 1 år. x 4 / , V 1.0 Norsk

5 Sammenheng med GDF 15 -nivåer med alle dødsårsaker alene og med tillegg av samvariasjoner GDF 15 bidrar uavhengig til å forutsi risiko for død av alle årsaker i en Cox y HR () for kun GDF (2.209, 2.836) < (0.7061, ) GDF-15 + dem (1.824, 2.439) < (0.7265, ) GDF-15 + dem + klin (1.614, 2.235) < (0.7513, ) (1.223, 1.749) < (0.7913, ) (1.233, 1.764) < (0.7914, ) Sammenheng med GDF 15-nivåer med død alene og med tillegg av samvariasjoner GDF 15 bidrar uavhengig til å forutsi risiko for død i en Cox (D) HR () for kun GDF (2.151, 2.6) < (0.6974, ) GDF-15 + dem (1.774, 2.418) < (0.7228, ) GDF-15 + dem + klin (1.498, 2.125) < (0.7574, ) (1.133, 1.665) (0.79, ) (1.143, 1.681) (0.7953, ) Sammenheng med GDF 15 -nivåer med kombinasjonen død /MI alene og med tillegg av samvariasjoner GDF 15 bidrar uavhengig til å forutsi sammenheng i risiko for død/mi død i en Cox forholdsmessig risikoratio (HR) justert for for dem, klin og biomarkører: HR () for kun GDF (1.0, 1.950) < (0.62, ) GDF-15 + dem (1.413, 1.777) < (0.6251, ) GDF-15 + dem + klin (1.232, 1.578) < (0.6569, ) (1.036, 1.351) (0.6838, ) (1.042, 1.359) (0.6864, ) Disse resultatene viser at GDF 15 gir signifikant uavhengig prognostisk informasjon for pasienter med NSTE ACS i et gjennomsnitt på 1 år. Lignende modeller ble laget med kategoriserte GDF 15-nivåer for å definere cutoff som skiller pasientgrupper med høy-, intermediær-, og lav risiko for død av alle årsaker og så vel som sammenhengen med død/mi. Å lage to binære GDF 15-faktorer ved bruk av avrundete tertiler 1200 og 10 som cutoff, dvs. sammenligne lave mot intermediære/høye GDF 15-nivåer og lave/intermediære mot høye GDF 15-nivåer, i to separate modeller, resulterte i HR på 4.34 ( 1200 ) og 4.17 ( 10 ) for død av alle årsaker, for død ble HR 4.03 ( 1200 ) og 3. ( 10 ) og for de samlede død/mi ble HR 2.16 ( 1200 ) og 2.13 ( 10 ). En lignende modell med en tre-kategori GDF 15-(lav, intermediær og høy) faktor for død av alle årsaker (se plot A under) resulterte i HR på 2.63 (intermediær vs. lav) og 6.32 (høy vs. lav), for død (se plot B under) ble HR 2.57 (intermediær vs. lav) og 5.79 (høy vs. lav), og for den samlede død/mi (se plot C under) ble HR 1.78 (intermediær vs. lav) og 2.72 (høy vs. lav). x = y = (E) (F) dager (D) fri fra død av alle årsaker (E) fri fra død (F) fri fra død/mi : < 1200 : : 10 Spesifikk ytelsesevne Representativ ytelsesevne på instrumentene er oppført under. Resultatene kan variere fra laboratorium til laboratorium. Presisjon Presisjonen ble fastsatt ved hjelp av Elecsys reagenser, prøver og kontroller ifølge en protokoll (EP5 A3) fra CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute): 2 kjøringer pr. dag som dobbeltbestemmelse i 21 dager (n = 84). Følgende resultater ble oppnådd: x , V 1.0 Norsk 5 / 6

6 Prøve cobas e 411 analyseinstrument Middel Repeterbarhet Intermediær presisjon Humant serum Humant serum Humant serum Humant serum Humant serum Humant serum PC b) CARDII PC CARDII b) PC = PreciControl Prøve MODULAR ANALYTICS E170, cobas e 1 og cobas e 2 analyseinstrumenter Middel Repeterbarhet Intermediær presisjon Humant serum Humant serum Humant serum Humant serum Humant serum Humant serum PC CARDII PC CARDII Analytisk spesifisitet Det ble ikke funnet noen signifikant kryssreaktivitet for tumor nekrosefaktor β (< 0.2 ; testet konsentrasjon ng/ml) og C reaktivt protein (< ; testet konsentrasjon 200 mg/l). Referanser 1 Corre J, Hébraud B, Bourin P. Concise review: growth differentiation factor 15 in pathology: a clinical role? Stem Cells Transl Med 2013;2: Wollert KC, Kempf T. Growth differentiation factor 15 in heart failure: an update. Curr Heart Fail Rep 2012;9: Kempf T, Björklund E, Olofsson S, et al. Growth-differentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2007;28: Wollert KC, Kempf T, Lagerqvist B, et al. Growth differentiation factor 15 for risk stratification and selection of an invasive treatment strategy in non ST-elevation acute coronary syndrome. Circulation 2007;116: Wollert KC, Kempf T, Peter T, et al. Prognostic value of growthdifferentiation factor-15 in patients with non-st-elevation acute coronary syndrome. Circulation 2007;115: Wallentin L, Lindholm D, Siegbahn A, et al. Biomarkers in relation to the effects of ticagrelor in comparison with clopidogrel in non-stelevation acute coronary syndrome patients managed with or without in-hospital revascularization: a substudy from the Prospective Randomized Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation 2014;129: Anand IS, Kempf T, Rector TS, et al. Serial measurement of growthdifferentiation factor-15 in heart failure: relation to disease severity and prognosis in the Valsartan Heart Failure Trial. Circulation 2010;122: Kempf T, von Haehling S, Peter T, et al. Prognostic utility of growth differentiation factor-15 in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;50: Wallentin L, Hijazi Z, Andersson U, et al. Growth differentiation factor 15, a marker of oxidative stress and inflammation, for risk assessment in patients with atrial fibrillation: insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial. Circulation 2014;130: Widera C, Pencina MJ, Bobadilla M, et al. Incremental prognostic value of biomarkers beyond the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) score and high-sensitivity cardiac troponin T in non-stelevation acute coronary syndrome. Clin Chem 2013;59: Thomas J, Wang KC, Wollert MG, et al. Prognostic Utility of Novel Biomarkers of Cardiovascular Stress The Framingham Heart Study. Circulation 2012;126: Xanthakis V, Enserro DM, Murabito JM, et al. Ideal Cardiovascular Health Associations With Biomarkers and Subclinical Disease and Impact on Incidence of Cardiovascular Disease in the Framingham Offspring Study. Circulation 2014;130: Gopal DM, Larson MG, Januzzi JL, et al. Biomarkers of Cardiovascular Stress and Subclinical Atherosclerosis in the Community. Clinical Chemistry 2014;: O Connor CM, Whellan DJ, Lee KL, et al. Efficacy and Safety of Exercise Training in Patients With Chronic Heart Failure: HF-ACTION Randomized Controlled Trial. JAMA 2009;301(14): Felker GM, Fiuzat M, Thompson V, et al. Soluble ST2 in Ambulatory Patients With Heart Failure Association With Functional Capacity and Long-Term Outcomes. Circ Heart Fail 2013;6: Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. For the MERLIN-TIMI 36 Trial Investigators, Effects of Ranolazine on Recurrent Cardiovascular Events in Patients With Non ST-Elevation Acute Coronary Syndromes The MERLIN-TIMI 36 Randomized Trial. JAMA 2007;297(16): For ytterligere opplysninger bruk manualen til det aktuelle analyseinstrumentet, de relevante applikasjonsskjemaene, produktinformasjonen og metodearkene til alle nødvendige komponenter (hvis tilgjengelig i ditt land). Et punktum (punktum/stopp) brukes alltid i dette metodearket som desimalskilletegn for å skille mellom heltalls- og fraksjonsdelen av et desimaltall. Skilletegn for tusengrupper brukes ikke. Symboler Roche Diagnostics bruker følgende symboler og tegn i tillegg til de som er listet opp i ISO standarden : GTIN Pakningsinnhold Analyseinstrumenter hvor reagensene kan brukes Reagens Kalibrator Volum etter rekonstitusjon eller blanding Artikkelnummer for global handel Tilføyelser, slettinger eller endringer er merket med en strek i margen. 2016, Roche Diagnostics Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D Mannheim 6 / , V 1.0 Norsk