Elecsys Everolimus cobas e 801. Norsk Systeminformasjon

Transkript

1 cobas e 801 Norsk Systeminformasjon Kort navn EVL ACN (applikasjonskodenummer) Tilsiktet bruk Immunologisk analyse til in vitro kvantitativ bestemmelse av everolimus i humant fullblod. Denne analysen brukes som en hjelp ved behandling av nyre-, lever- og hjertetransplanterte pasienter som får behandling med everolimus. Electrochemiluminescence immunoassay ECLIA brukes på det immunologiske analyseinstrumentet cobas e 801. Sammendrag Everolimus er et derivat av sirolimus ofte utformet for oral administrasjon, og er syntetisert ved introduksjonen av en 2 hydroksyetyl-gruppe ved karbonatomet ved posisjon 40 på sirolimus. 1 Medikamentet har mange kliniske anvendelsesområder, hvorav den mest framtredende er i organtransplantasjon, onkologi og kardiologi. 2 Det er vist at en tidlig erstatning av calsinurinhemmere som cyklosporin med et everolimusbasert regime kan forbedre resultater på lang sikt hos utvalgte nyretransplanterte pasienter. 3 Everolimus bruker sine immunsuppressive og anti-proliferative effekter gjennom binding til FKBP 12 og etterfølgende binding av mtor-mediert signalisering, som er en mekanisme identisk til den for sirolimus. Everolimus viser den samme aktivitet in vivo som sirolimus. 2 Når det kommer inn i cellen, binder everolimus seg til immunofilin FKBP 12 som det er rikelig av. Everolimus FKBP 12-kompleks bindes til mtor som har to hovedfunksjoner: 1) aktivering av p70 S6 kinase, et nøkkelenzym i signaltransduksjon som leder til DNA-syntese, og 2) binding av eukaryotisk initieringsfaktor 4E (eif 4E) til fosforylert varme- og syrestabilt protein I (PHAS I), er reaksjon som er mer involvert i proteinsyntese. Ved binding til mtor, blokkerer everolimus dets funksjon og hemmer med dette aktivering av p70 S6 kinase, som resulterer stopp i cellesyklus ved fasene G1 til S. Interleukin (IL) 2 reseptor-avhengige så vel som CD28-avhengige signaliseringssystemer er hemmet av disse effektene på mtor. 2,4,5 Maksimum konsentrasjon (c max ) for everolimus er nådd innen 1 2 timer etter oral administrasjon. 6 Som sirolimus, er everolimus et substrat av P glykoprotein og CYP3A4. Den generelle biologiske tilgjengeligheten kan derfor påvirkes signifikant av metabolismen i den gastrointestinale trakt og eksport tilbake til tarmlumen. 2 Det opprinnelige medikamentet er hovedsakelig metabolisert i lever og tarm ved demetylasjon, hydroksylasjon, og ringdegradering for å danne 6 hoved-metabolitter. 2 Ca. 75 av sirkulerende everolimus er bundet til røde blodlegemer og nær 75 av den gjenværende fraksjon er bundet til plasmaproteiner. 2 Halveringstiden for utskillelse hos nyretransplanterte pasienter er timer, noe som er ca. halvparten av den observert for sirolimus. Halveringstiden for utskillelse er noe lenger for levertransplanterte pasienter med timer. 2 De mest vanlige bivirkningene ved bruk av everolimus i immunsuppresivbehandling er perifert ødem, forstoppelse, hypertensjon, kvalme, anemi, urinveisinfeksjon og hyperlipemi. Bivirkninger inkluderer også økt risiko for infeksjon, utvikling av lymfom, transplantat-trombose, forsinket sårheling, nefrotoksisitet, opportunistiske infeksjoner og ny begynnende diabetes etter transplantasjon. 6 Blodkonsentrasjonene av everolimus hos pasienter med organtransplantasjon korrelerer med terapeutisk effekt og frekvens av bivirkninger. 2 Grunnet medikamentets smale terapeutiske område, de signifikante farmakokinetiske medikament-interaksjoner og den store variasjonen mellom pasienter, er det derfor anbefalt å bruke fullblod for terapeutisk medikamentmåling (TDM) av everolimus for alle organtransplanterte pasienter, og dette vil trolig resultere i en forbedret effekt av medikamentet. 2,7,8,9 Analyseprinsipp Manuell presipitering: Før analysering med -analysen skal prøver, kalibratorer og kontroller forbehandles med Elecsys ISD Sample Pretreatment. Reagenset lyserer cellene, ekstraherer everolimus og feller ut de fleste av proteinene i blodet. De forbehandlede prøvene sentrifugeres og den gjenværende supernantanten inneholdende everolimus analyseres med -analysen. Kompetitivt prinsipp. Analysens totale varighet: 18 minutter. 1. inkubasjon: Ved å inkubere 21 µl av den forbehandlede prøven med et everolimusspesifikt biotinylert antistoff dannes det et immunologisk kompleks. Mengden avhenger av analyttkonsentrasjonen i prøven. 2. inkubasjon: Etter tilsetning av streptavidin-coatede mikropartikler og everolimusderivat merket med et ruteniumkompleks a), vil de ledige plassene på de bionylerte antistoffene bli opptatt under dannelse av antistoff-haptenkompleks. Hele komplekset bindes til fast fase via interaksjon mellom biotin og streptavidin. Reaksjonsblandingen suges opp i målecellen hvor mikropartiklene fanges magnetisk på elektrodens overflate. Ubundne stoffer fjernes deretter med ProCell II M. Ved å sette spenning til elektroden induseres deretter kjemiluminescensemisjon som måles med en fotomultiplikator. Resultatet bestemmes via en kalibreringskurve som lages instrumentspesifikt med 2 punktkalibrering og en masterkurve, som er lest inn via cobas link. a) Tris(2,2'-bipyridyl)rutenium(II)-kompleks (Ru(bpy) ) Reagenser - arbeidsløsninger cobas e pack er merket som EVL. M R1 R2 Streptavidin-coatede mikropartikler, 1 flaske, 6.1 ml: Streptavidin-coatede mikropartikler 0.72 mg/ml; konserveringsmiddel. Anti everolimus As~biotin, 1 flaske, 9.9 ml: Biotinylert monoklonalt anti everolimus antistoff (kanin) 35 µg/l; fosfatbuffer 100 mmol/l, ph 7.8; konserveringsmiddel. Everolimus~Ru(bpy), 1 flaske, 6.8 ml: Everolimusderivat merket med et ruteniumkompleks 18 µg/l; citratbuffer 10 mmol/l, ph 6.0; konserveringsmiddel. Forholdsregler og advarsler Til in vitro-diagnostisk bruk. Ta de vanlige forholdsregler som er nødvendig ved håndtering av alle laboratoriereagenser. Fjerning av alle avfallsmaterialer skal følge lokale retningslinjer. HMS-Datablad er tilgjengelig på forespørsel. Unngå skumdannelse i alle reagenser og prøvematerialer (prøver, kalibratorer og kontroller). Reagenshåndtering Reagensene i kittet er samlet i en klar til bruk enhet som ikke kan deles. All påkrevet informasjon for korrekt bruk er tilgjengelig via cobas link. Oppbevaring og holdbarhet Oppbevares ved 2 8 C. Må ikke fryses. Oppbevar cobas e pack stående for å sikre fullstendig tilgjengelighet til mikropartiklene under den automatiske blandingen før bruk. Holdbarhet: uåpnet ved 2 8 C på cobas e 801 analyseinstrumentet inntil den oppførte utløpsdato 16 uker Prøvetaking og -forberedelse Kun de nedenfor oppførte prøvematerialer er analysert og funnet akseptable. K 2 EDTA og K 3 EDTA fullblod. Prøver i EDTA-rør kan oppbevares opp til 5 dager ved C eller 7 dager ved 2 8 C før analysering. Hvis analyseringen blir forsinket med 1 / 5

2 mer enn 7 dager kan prøvene fryses ved 20 C (± 5 C) eller lavere i inntil 6 måneder. Kan kun fryses en gang. Prøvene må blandes grundig etter opptining for å sikre samsvar av resultatene. Bland opptinte prøver grundig for hånd, med prøveblander eller på et vippeapparat. Inspiser prøvene visuelt. Hvis det observeres lagdeling eller stratifisering, fortsett å blande inntil prøvene er synlig homogene. De oppførte prøvetypene ble analysert med et utvalg prøvetakingsrør som var kommersielt tilgjengelige på analysetidspunktet, dvs. ikke alle tilgjengelige rør fra alle produsenter ble analysert. Prøvetakingssystemer fra forskjellige produsenter kan inneholde ulike materialer som i visse tilfeller kan påvirke analyseresultatene. Dersom prøver analyseres i primærrør (prøvetakingssystemer), skal instruksjonene fra produsenten av disse rør følges. Bruk ikke varme inaktiverte prøver. Ikke bruk prøver og kontroller stabilisert med azid. Prøvene og kalibratorene må ha en temperatur på, C før analysering. Vær forsiktig ved håndtering av pasientprøver for å forhindre krysskontaminering. Det anbefales å bruke engangspipetter eller pipettespisser. Forbehandlede prøver kan oppbevares i lukkede rør i opp til 4 timer ved C. På grunn av fordampningseffekter bør forbehandlede prøver analyseres/måles innen 30 minutter etter åpning og plassering på analyseinstrumentet. Unngå forsinkelser mellom plassering og måling av forbehandlede prøver for å sikre måling innen 30 minutter. Ved reanalysering kreves det at den manuelle forbehandlingsprosedyren gjentas. Medfølgende materialer Vennligst se avsnittet "Reagenser - arbeidsløsninger" med hensyn til reagenser. Nødvendige (men ikke medfølgende) materialer , ISD Sample Pretreatment, 1 x 30 ml , Everolimus CalSet, til 6 x 1.0 ml , PreciControl Everolimus, til 3 x 3.0 ml , CalSet Vials, 2 x 56 tomme flasker med trykklokk , Diluent Universal, 45.2 ml prøvediluent Alminnelig laboratorieutstyr cobas e 801 analyseinstrumenter Presisjonspipetter (bruk kun nøyaktige pipetter til reagenshåndtering av ISD Sample Pretreatment) Mikrosentrifugeringsrør (2.0 ml kapasitet) Mikrosentrifuge (minst g) Vortex mikser Prøveblander eller vippeapparat Tilbehør til cobas e 801 analyseinstrument: , ProCell II M, 2 x 2 L systemløsning , CleanCell M, 2 x 2 L vaskeløsning for måleceller , Reservoir Cups, 8 kopper til ProCell II M og CleanCell M , PreClean II M, 2 x 2 L vaskeløsning , Assay Tip/Assay Cup-brett, 6 magasiner x 6 magasiner holder x 105 pipettespisser og 105 reaksjonskopper, 3 wasteliners (avfallsesker) , Liquid Flow Cleaning Cup, 2 adaptorkopper til ISE Cleaning Solution/Elecsys SysClean for Liquid Flow Cleaning Detection Unit , PreWash Liquid Flow Cleaning Cup, 1 adaptokopp til ISE Cleaning Solution/Elecsys SysClean for Liquid Flow Cleaning PreWash Unit , ISE Cleaning Solution/Elecsys SysClean, 5 x 100 ml system-vaskeløsning Manuell prøveforbehandling For forbehandling av kalibratorer, kontroller og/eller prøver følg punktene under. De tekniske kommentarene oppført videre, er en vesentlig del av veiledningen og skal leses grundig før hvert trinn. Følg trinn 1 til 7 for forbehandling av kalibratorer, kontroller og/eller prøver. Trinn 1. Temperaturen til alle reagenser, kalibratorer, kontroller og prøver skal være C. Bland alle kalibratorer, kontroller og prøver forsiktig men grundig før bruk. 2. Merk et mikrosentrifugeringsrør til hver kalibrator, kontroll og/eller prøve som skal forbehandles. 3. Avpipetter med en presisjonspipette 300 µl av hver kalibrator, kontroll og/eller prøve til de tilhørende merkede mikrosentrifugeringsrørene. 4. Ved hjelp av en presisjonspipette, tilsett 300 µl av reagenset ISD Sample Pretreatment til hvert mikrosentrifugeringsrør. Lukk rørene straks og gå direkte videre til trinn Bland hvert mikrosentrifugeringsrør i minst 10 sekunder på en vortex mikser. Hvis dette trinn ikke utføres, kan supernatanten bli rød. Se trinn 6, tekniske kommentarer. 6. Sentrifuger prøvene i minst 4 minutter i en mikrosentrifuge ( g). Tekniske kommentarer Må ikke blandes på vortex mixer. Væskene kan blandes for hånd, prøveblander eller på et vippeapparat. Kalibratorene og kontrollene er fullblodshemolysater og kan se litt annerledes ut enn fullblodsprøver. ingen Bruk en ny pipettespiss til hver kalibrator, kontroll og/eller prøve. Viktig: ISD Sample Pretreatment er svært flyktig. Oppbevares godt lukket når den ikke er i bruk for å forhindre fordampning. Viktig: Manglende blanding på en vortex-mikser umiddelbart etter tilsetning av reagenset ISD Sample Pretreatment kan gi feilaktige analyseresultater. Prøve og reagensblanding skal være helt homogen umiddelbart etter blanding på vortex-mikser. Visuell inspeksjon er påkrevet. De sentrifugerte prøvene skal ha et velavgrenset sediment og en klar supernatant. Supernatanten må ikke være uklar eller rød. Hvis supernatanten er rød, skal den kasseres og erstattes med en fersk ekstrahert prøve. 2 / 5

3 Trinn 7. Overfør hver supernatant direkte i en egnet beholder og lukk beholderen straks. Prøvene er klar til analysering. Tekniske kommentarer Forbehandlede prøver kan oppbevares i lukkede rør i opp til 4 timer ved romtemperatur. Viktig: På grunn av fordampningseffekter bør forbehandlede prøver analyseres/måles innen 30 minutter etter åpning av rørene og innmating av prøver på systemet. Unngå forsinkelser mellom plassering og måling av forbehandlede prøver for å sikre måling innen 30 minutter. Dette sikres ved å kjøre everolimusprøver i batch-modus: Basert på systemets gjennomsnittlige tid for prøvebehandling, skal det ikke plasseres mer enn 35 everolimusprøver per kalibrert målcelle på analyseinstrumentet samtidig. Analyse For en optimal ytelse av analysen skal anvisningene for det aktuelle analyseinstrument følges. Vennligst se den aktuelle brukermanualen for instrumentspesifikke analyseinstruksjoner. Rekonstitusjon av mikropartiklene skjer automatisk før bruk. Plasser den avkjølte (lagret ved 2 8 C) cobas e pack på reagent manager. Unngå skumdannelse. Systemet regulerer automatisk reagenstemperaturen på og åpning/lukking av cobas e pack. Kalibrering Sporbarhet: Denne metoden er standardisert opp mot gravimetrisk produserte masterkalibratorer som består av nøyaktig definerte ren substans everolimus-konsentrasjoner i en human fullblodmatriks. Den predefinerte masterkurve tilpasses instrumentet ved hjelp av gjeldende CalSet. Everolimus CalSet må være nylig forbehandlet før kalibrering. Kalibreringsintervall: Kalibrering skal utføres en gang pr. reagenslot med nytt reagens (høyst 24 timer etter at cobas e pack ble registrert på analyseinstrumentet). Fornyet kalibrering anbefales som beskrevet: etter 28 dager ved bruk av samme reagenslot etter 28 dager ved bruk av den samme cobas e pack på analyseinstrumentet ved behov: f.eks. kvalitetskontrollresultater utenfor de definerte grensene Kvalitetskontroll Bruk PreciControl Everolimus til kvalitetskontroll. PreciControl Everolimus må være nylig forbehandlet før måling. I tillegg kan andre egnede kontrollmaterialer brukes. Kontroller for de forskjellige konsentrasjonsnivåer bør analyseres individuelt minst en gang i døgnet når analysen er i bruk, en gang pr. cobas e pack og etter hver kalibrering. Kontrollintervallene og -grensene bør tilpasses hvert enkelt laboratoriums individuelle krav. Oppnådde kontrollverdier skal ligge innenfor definerte grenser. Hvert laboratorium bør innføre korrigerende tiltak dersom verdier faller utenfor de definerte grensene. Gjenta målingen av de aktuelle prøvene om nødvendig. Følg gjeldende offentlige forskrifter og lokale retningslinjer for kvalitetskontroll. Beregning Analyseinstrumentet beregner automatisk analyttkonsentrasjonen for hver prøve (enten i, nmol/l, eller µg/l). Omregningsfaktorer: x 1.0 = μg/l x = nmol/l Begrensninger - interferens Effekten av følgende endogene stoffer og farmasøytiske preparater med tanke på ytelse av analysen ble testet. Interferens ble målt opp til de nevnte konsentrasjonene og det ble ikke observert noen innvirkning på resultatene. Endogene substanser Forbindelse Albumin Bilirubin Biotin Kolesterol HARA (humant anti-kanin antistoff) 7.0 g/dl 1129 µmol/l eller 66.0 mg/dl 287 nmol/l eller mg/dl 10.0 µg/ml Hematokrit IgG IgM IgA Intralipid Revmatoide faktorer Urinsyre 7.0 g/dl 1.0 g/dl 1.6 g/dl 2000 mg/dl opp til 1200 IU/mL 30.0 mg/dl Kriterium: For konsentrasjoner på er avviket For konsentrasjoner > 3.0 er avviket ± 20. Det bør ikke tas prøver fra pasienter som behandles med høye biotindoser (> 5 mg/dag), før minst 8 timer etter siste biotininntak. Farmasøytiske substanser Det er utført in vitro-analyser på 16 alminnelig brukte medikamenter. Det er ikke funnet interferens med analysen. I tillegg ble følgende spesielle medikamenter testet. Grunnet kryssreaktivitet med sirolimus, kan et bytte fra ett medikament til et annet lede til overestimering av blodnivåene for den gjeldende administrerte immunsuppresant. Det anbefales derfor ikke å analysere prøver fra pasienter under sirolimusbehandling eller overføringsfase fra sirolimus til everolimus. Overføringsperioden kan antas ved halveringstiden for det eliminerte medikamentet, for eksempel, 12.5 av et medikament er igjen etter 3 ganger halveringstiden. 6 Spesielle medikamenter Medikament Aciklovir Amfotericin B Ciprofloxacin K 2 -EDTA K 3 -EDTA Erytromycin Fluconazol Flucytosin Gancyclovir Gentamicin Itrakonazol Kanamycin Ketokonazol Lidokain MPA (mycofenolsyre) glukuronid Mykofenolsyre 3.2 µg/ml 5.8 µg/ml 7.4 µg/ml 6 mg/ml 6 mg/ml 20 mg/dl 30 µg/ml 40 µg/ml 1000 µg/ml 12 mg/dl 10 µg/ml 100 µg/ml 50 µg/ml 6 mg/dl 1800 µg/ml 500 µg/ml 3 / 5

4 Medikament Nitrofurantoin Fenobarbital Spectinomycin Sulfometoksazol Takrolimus Tobramycin Trimetoprim Vancomycin 6 µg/ml 15 mg/dl 100 µg/ml 200 µg/ml 60 2 mg/dl 40 µg/ml 6 mg/dl I sjeldne tilfeller kan interferens oppstå på grunn av ekstremt høye titre av antistoff mot analytt spesifikke antistoffer, streptavidin eller rutenium. Disse effektene er minimert av et egnet analysedesign. Til diagnostiske formål skal resultatene alltid sees i sammenheng med pasientens anamnese, kliniske undersøkelser og andre resultater. Grenser og akseptert grense for avvik Måleområde (definert ved deteksjonsgrensen samt masterkurvens maksimum). Verdier under deteksjonsgrensen utgis som < 0.5. Verdier over måleområdet utgis som > Nedre grense for måleområdet Blankverdigrense, deteksjonsgrense og kvantiteringsgrense Blankverdigrense = 0.4 Deteksjonsgrense = 0.5 Kvantiteringsgrense = 1.0 Blankverdigrensen, deteksjonsgrensen og kvantiteringsgrensen ble bestemt i overensstemmelse med kravene til CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) EP17 A2. Blankverdigrensen er 95 persentil-verdien av n 60 målinger av analyttfrie prøver i flere uavhengige serier. Blankverdigrensen tilsvarer den konsentrasjon hvor analyttfrie prøver finnes med en sannsynlighet på 95. Deteksjonsgrensen bestemmes på grunnlag av blankverdigrensen og standardavvik for prøver med lav konsentrasjon. Deteksjonsgrensen svarer til den laveste analyttkonsentrasjon som kan påvises (verdi over blankverdigrensen med en sannsynlighet på 95 ). Kvantiteringsgrensen er definert som den laveste analyttkonsentrasjon i en prøve, som kan kvantitetsbestemmes nøyaktig med en total tillatt relativ feil på 25. Fortynning Prøver med everolimuskonsentrasjoner over måleområdet kan fortynnes manuelt 1:2 med Diluent Universal før den manuelle forbehandlingsprosedyren. Konsentrasjonen i fortynnet prøve skal være > 12. Etter manuell fortynning skal resultatet multipliseres med fortynningsfaktoren. Referanseintervaller Det finnes ikke noe fast terapeutisk område for everolimus i fullblod. Ved fastleggelse av den optimale konsentrasjon av everolimus i blodet skal det tas høyde for kompleksiteten av den kliniske tilstand, individuelle forskjeller i sensitiviteten overfor everolimus sin immunsuppressive og nefrotoksiske virkninger, kombinasjonsbehandling med andre immunsuppressiva, transplantattype, tidsrommet etter transplantasjon og en rekke andre faktorer. Enkeltstående everolimusverdier kan ikke brukes som den eneste indikator for en endring av behandlingsregimet. Hver pasient skal gjennomgå en grundig klinisk undersøkelse før behandlingen justeres, og hver bruker av analysen skal fastsette sine egne områder basert på de kliniske erfaringer. Disse områdene vil variere avhengig av den benyttede in vitro diagnostiske analyse. Områdene skal fastsettes for hver kommersielle analyse. Spesifikk ytelsesevne Representativ ytelsesevne på instrumentet er oppført under. Resultatene kan variere fra laboratorium til laboratorium. Presisjon Presisjonen ble fastsatt ved hjelp av Elecsys reagenser, prøver og kontroller ifølge en protokoll (EP05 A3) fra CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute): 2 kjøringer pr. dag som dobbeltbestemmelse i 21 dager (n = 84). Følgende resultater ble oppnådd: Prøve cobas e 801 analyseinstrument Middel Repeterbarhet SD CV Intermediær presisjon SD HSP b) HSP HSP HSP HSP PC c) Everolimus PC Everolimus PC Everolimus b) HSP = Human Sample Pool c) PC = PreciControl Metodesammenligning a) En sammenligning av -analysen, (y) og en automatisert immunologisk analyse (x) ved bruk av kliniske prøver ga følgende korrelasjoner: Antall målte prøver: 151 Veiet Lineær regresjon y = 0.939x y = 1.05x τ = r = Konsentrasjonen i prøvene lå mellom 1.0 og b) En sammenligning av -analysen, (y) og en LC MS MS metode (x) ved bruk av kliniske prøver ga følgende korrelasjoner: Antall målte prøver: 184 Veiet Lineær regresjon y = 1.13x y = 1.20x τ = r = Konsentrasjonen i prøvene lå mellom 1.5 og c) En sammenligning av -analysen, (cobas e 801 analyseinstrument; y) og -analysen, (cobas e 601 analyserinstrument; x) ga følgende korrelasjoner (): Antall målte prøver: 163 Lineær regresjon y = 0.981x y = 0.997x τ = r = Konsentrasjonen i prøvene lå mellom og Analytisk spesifisitet Metabolitt Maksimal konsentrasjon lagt til CV Maksimum kryssreaktivitet d) 24-Hydroksy everolimus Hydroksy everolimus / 5

5 Metabolitt 45/46-Hydroksy everolimus Maksimal konsentrasjon lagt til Maksimum kryssreaktivitet d) PKF (RAD SA) PKF (RAD PSA) RAD-PC , Roche Diagnostics Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D Mannheim d) Representative data; resultater fra individuelle laboratorier kan avvike fra disse dataene. Referanser 1 Sedrani R, Cottens S, Kallen J, et al. Chemical modification of rapamycin: the discovery of SDZ RAD. Transplant Proc 1998;30: Gabardi S, Baroletti SA. Everolimus: a proliferation signal inhibitor with clinical applications in organ transplantation, oncology, and cardiology. Pharmacotherapy 2010;30(10): Budde K, Becker T, Arns W, et al. ZEUS Study Investigators. Everolimus-based, calcineurin-inhibitor-free regimen in recipients of denovo kidney transplants: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2011;377(9768): Erratum in: Lancet. 2012;380(9858): Augustine JJ, Bodziak KA, Hricik DE. Use of sirolimus in solid organ transplantation. Drugs 2007;67(3): Sehgal SN. Sirolimus: its discovery, biological properties, and mechanism of action. Transplant Proc 2003;35(Suppl 3A):7S-14S. Review. 6 Novartis. Zortress Package Insert. Available at: gov/drugsatfda_docs/label/2010/021560s000lbl.pdf [Last accessed 18-Jun-2014]. 7 Kahan BD, Keown P, Levy GA, et al. Therapeutic drug monitoring of immunosuppressant drugs in clinical practice. Clin Ther 2002;24(3): Holt DW. Therapeutic drug monitoring of immunosuppressive drugs in kidney transplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11(6): Lorber MI, Ponticelli C, Whelchel J, et al. Therapeutic drug monitoring for everolimus in kidney transplantation using 12-month exposure, efficacy, and safety data. Clin Transplant 2005;19: Bablok W, Passing H, Bender R, et al. A general regression procedure for method transformation. Application of linear regression procedures for method comparison studies in clinical chemistry, Part III. J Clin Chem Clin Biochem 1988 Nov;26(11): For ytterligere opplysninger bruk manualen til det aktuelle analyseinstrumentet, de relevante applikasjonsskjemaene, produktinformasjonen og metodearkene til alle nødvendige komponenter (hvis tilgjengelig i ditt land). Et punktum (punktum/stopp) brukes alltid i dette metodearket som desimalskilletegn for å skille mellom heltalls- og fraksjonsdelen av et desimaltall. Skilletegn for tusengrupper brukes ikke. Symboler Roche Diagnostics bruker følgende symboler og tegn i tillegg til de som er listet opp i ISO standarden : GTIN Pakningsinnhold Analyseinstrumenter hvor reagensene kan brukes Reagens Kalibrator Volum etter rekonstitusjon eller blanding Artikkelnummer for global handel Tilføyelser, slettinger eller endringer er merket med en strek i margen. 5 / 5