Bakgrunn Fertilitetsbevarende tiltak hos jenter og unge kvinner med kreft

Transkript

1 Bakgrunn Fertilitetsbevarende tiltak hos jenter og unge kvinner med kreft Ovarialfunksjon Kreftbehandling Fertilitetsbevarende metoder Etiske utfordringer Spørsmål Bakgrunn Økt pasientoverlevelse ved kreftbehandling Alle aldersgrupper Økt total antall krefttilfeller: Reelle risikoøkninger Bedre diagnostisering Bedre registrering Bakgrunn Tabell. Insidenstall for ulike kreftdiagnoser i Aldersgruppene 0-15 år, år og år. Begge kjønn. Periode: Alders grupper 0-15 år år år Leukemier/lymfomer 620 (33) 134 (33) 150/422 (15) CNS tumores 535 (34) 96 (24) 491 (13) Solide tumores utenfor CNS 429 (27) 165 (41) Mannlige kjønnsorgan 932 (24) Kvinnelige kjønnsorgan og brystkreft 330/139 (13) Andre 6 (3) 9 (2) 1096 (35) Totalt antall

2 Brystkreft Brystkreft overlevelse brystkreft prosent år 5 år 10 år > 15 år år Stigning i antall nye tilfeller Økning raskere etter 90, pga mammografiscreening Raskere oppdagelse og behandling Overlevelse har økt, 15-års overlevelse, litt over 70% Kvinner < 30 har lavest prosent overlevelse Kvinner har høyest prosent overlevelse Bakgrunn Tabell. Insidenstall for ulike kreftdiagnoser i aldersgruppene 0-15 år, år og år. Begge kjønn. Periode: Lymfom hos barn Alders grupper 0-15 år år år Leukemier/lymfomer 620 (33) 134 (33) 150/422 (15) CNS tumores 535 (34) 96 (24) 491 (13) Solide tumores utenfor CNS 429 (27) 165 (41) Mannlige kjønnsorgan 932 (24) Kvinnelige kjønnsorgan og brystkreft 330/139 (13) Andre 6 (3) 9 (2) 1096 (35) Totalt antall I Norge barn opp til 18 år

3 Ovarialfunksjon Unge jenter Eldre kvinner Umodne eggceller Moden eggcelle < 500 Fetal liv fødsel pubertet Overgangs alder Bark (cortex) Primordiale follikler Figure 1. Human ovarian follicle development. Primordial follicles entering the growth phase form primary follicles (class 1). Followed by gonadotropin-independent (tonic) growth (class 1 to 4), and eventually gonadotropin (Gn)-dependent growth. Note that the overall development from a class 1 to a class 5 follicle takes three cycles [Reproduced with permission from A. Gougeon].

4 Figure 1 Diagrammatic representation of the regulators and developmental time frames of mammalian follicle and oocyte development in vivo (A) Piece of ovarian cortex, several follicular swellings on the surface (B) Histological section of cultured piece, showing an intact healthy secondary follicle. Telfer et al., Reproduction Dec;136(6): Copyright 2010 Society for Reproduction and Fertility Født med et bestemt antall eggceller, ikke nydanning av eggceller i løpet av det reproduktive alderen Menstruasjon (eggløsning) og Oocytt reservoaret blir påvirket av: -sykdommer - miljøfaktorer - alder (antall / kvalitet) Menstruasjonssyklus apoptose av primordiale follikler regulerer størrelse av eggstokk reserve Er lageret tom: overgangsalder Det er eggene som går ut på dato, og ikke høna

5 Reproduktive alder: ovarialreserve FSH Basal Inhibin B Basal E2 AFC (transvaginal ultraljud) AMH Ovarial AFC og serum AMH er korrelert med antall primordial follikler (histologi). 74 % Fig. scatterplots and correlations for log 10 PF counts / ovarian reserve tests and chronological age. Hansen et al Oocytt reservoaret blir påvirket av: - sykdommer - miljøfaktorer - alder (antall / kvalitet) - cellegift behandling - strålebehandling Kreftbehandling

6 Kreftbehandling Kirurgi Kjemoterapi (cellegift / cytostatika) Strålebehandling (helkroppsbestråling) Hormonbehandling Beinmargtransplantasjon Kombinasjon Mer ukjente fysiske senskader (ettervirkninger) Hjernefunksjon (kognitive og nevropsykologiske skader) Veksthemming Fatique Problemer: kjønnsutvikling, seksualitet, fertilitet Psykiske senskader Emosjonelle problemer Adferdsforstyrrelser Redusert funksjon, skole / arbeid Negativt kroppsbilde Vanskeligheter i personlige relasjoner Depresjon Cytostatika: Diagnose bestemmer behandling Ulikheter i kjemisk struktur, virkningsmekanisme og anvendelsesområde Hovedmål: oppnå selektiv skade på tumor Men kreftmedikamenter er uspesifikke og sterkt cytotoksiske

7 Ovariene påvirkes av cytostatika: Alkylerende cytostatika: cyklofosfamid, klorambucil, busulfan, prokarbazine. Effekt avhengig av (total) Dose Kombinasjon Alder For eksempel: cyklofosfamid og premature ovarian failure (POF): 5 g > 40 år / 9 g år / 20 g år Cytostatika og fertilitet Skader cellenes DNA: alvorlig celleskade Amenoré (fravær av menstruasjon), midlertidig eller varig Skader oocytter og hormonproduserende granulosa celler Abort Fosterskade Uregelmessig menstruasjon eller (amenoré) betyr ikke at kvinnen er infertil. Uregelmessighet i syklus men menstrasjonen kommer tilbake etter 6 mnd 20-50% < 40 år ± 11% > 40 år Men: amenoré kan være tegn for overgangs situasjon: redusert ovarial reserve Og: menstruasjon betyr ikke at fertilitet er bevart; permanente skader viser seg i etterkant av behandlingen Ovariene påvirkes av stråleterapi: Ved kreft i ovariet, livmor (hals), bekken, bein (skjelettet), rektal kreft og indre organer og lymfeknuter i abdomen (strålebehandling under diafragma) Stråling skader folliklene Lav stråle doser: kan bli gravid men økt sjanse på: tidlig abort, retardert foster vekst, tidlig fødsel Permanent ovarial svikt er avhengig av stråledose, strålefelt og alder (obs: redusert uterus volum, dose Gy: uterus disfunksjon

8 Ovariene påvirkes av stråleterapi: Strålebehandling (TBI) av hele kroppen utsletter ovarial reserve totalt. (POF in 92% av tilfeller hvor høydose cytostatika og helkroppsstrålebehandling blir brukt før autolog stamcelletransplantasjon. Diagnose stilt etter puberteten / strålebehandling i bekken: økt risiko (10 x ) for premature ovarialsvikt i løpet av tjueårene. Dose < 2 Gy ødelegger mer enn 50% av ovarialreservoaret. Risiko Behandling Høy risiko 80 % for at kvinnen vil utvikle Strålebehandling av hele abdomen eller amenoré eller premature ovarialsvikt etter bekken 6 Gy for voksne kvinner behandling Strålebehandling av hele abdomen eller bekken 15 Gy hos prepubertale og > 10 Gy hos postpubertale jenter Helkroppsbestråling før BMT Cyklofosfamid 7.5 g/m2 for kvinner < 20 år Alkylerende kjemoterapi (cyklofosfamid, busulfan, melfalan) før transplantasjon Alkylerende behandling (cyklofosfamid, ifosfamid, busulfan, BCNU, CCNU) + TBI eller bekkenbestråling Protokoller inneholdende procarbazin: (MOPP, MVOPP, COPP, ChIVPP, BEACOPP, MOPP/ABVD, COPP/ABVD) Bestråling av hjernen 40 Gy Intermediær risiko (30 70 %) for at CMF, FEC eller CAF x 6 sykluser i kvinnen vil utvikle amenoré etter behandling aldersgruppen år Strålebehandling av hele abdomen eller bekken <10 15 > Gy hos prepubertale jenter Strålebehandling av hele abdomen eller bekken 5 10 Gy hos postpubertale jenter eller bestråling av spinalkanalen 25 Gy Lav risiko < 20 % for at kvinnen vil utvikle AC hos kvinner år amenoré etter behandling CMF, FEC eller CAF x 6 syklusser i aldersgruppen år Ikke alkylerende kjemoterapi (ABVD, CHOP, COP) Antracykliner og cytarabin Veldig lav eller ingen risiko for amenoré Methotrexat, fluoruacil Vinkristin Radioaktivt jod Ukjent risiko Paclitaxel, docetaxel Oxaliplatin Irinotecan Imatinib Oskam et al., Akseptert NLT Tabell x. Effekt av kreftbehandling for eventuell utvikling av amenoré eller premature ovarialsvikt hos jenter og kvinner Fertilitetsbevarende metoder Strategier for å kunne bevare / reparere ovarialfunksjon / fertiliteten Oophoropexy IVF (embryofrysing) IVM / oocytt frysing Ovariet IVM Ovarialvev frysing Transplantasjon

9 Ovariet IVF (embryofrysing) Nedfrysing av embryoer -postpubertale kvinner -flere modne egg krever hormonstimulering -ikke for single kvinner -i Norge: i stabilt parforhold Ovariet IVM / Oocytt frysing av ubefruktetede (u)modne egg før og etter puberteten / tillatt i Norge egguthenting for egg er moden: mild /hormon stimulering befruktning av flere umodne egg i laboratoriet nedfrysing av ubefruktede egg egner seg for single kvinner uten fast partner , Korea. Hittil ± 1000 barn i hele verden - Eggdonasjon / eggbanking Ovariet Ovarialvev frysing IVM Transplantasjon Ovarialvev kryopreservering - før og etter puberteten (barn!) - egner seg for single kvinner uten partner Ulemper ved kryopreservering av ovarialvev Krever en ekstra operasjon (risiko) Dårlig utvikling av modne (antrale) follikler Krever dyrking av celler i laboratoriet / eller transplantasjon for videre modning Risiko tilbake transplantering av maligne celler Fordeler ved kryopreservering av ovarialvev Rikelig med primordiale follikler og umodne oocytter Ikke utsettelse av kreftbehandlingen

10 Ovarialvev kryopreservering Hva fryser vi Metodologi Transplantasjon Overlevelse Metodologi Laparoskopi under full narkose, fjerning av et ovariet eller flere biopsier (OBS: kombinert behandling) Bruk av cortex med lager av primordial follikler, fjerning av medulla Under sterile forhold blir cortex isolert og fordelt i 5x5x1 mm 3 biter, inkubering med kryoprotektanter Komputer kontrollert slow freezing (som embryo) Lagret i flytende N 2 Opptining speilvendt som frysing

11 Ovarialvev kryopreservering Autotransplantasjon Xenotransplantasjon Ortotop Heterotop transplantasjon Menstruasjon transplantasjon Oocyttuthenting Follikkel isolering Graviditet In vitro-modning In vitro-fertilisering og embryoinnsetting Ortotop transplantasjon Menstruasjon Gravidite t Kryopreservert Ovarialvev Autotransplantasjon Gosden et al, Sau, naturlig drektig to ganger, både med fersk og kryopreservert ovarialvev Ortotop transplantasjon Kryopreservert Ovarialvev Autotransplantasjon Oocyttuthenting In vitro-fertilisering og embryoinnsetting Meirow et al, 2005 Transplantert i gjenværende ovarium: vellykket graviditet etter IVF Ortotop transplantasjon Menstruasjon Graviditet Kryopreservert Ovarialvev Autotransplantasjon Figure x: Schematic representation of how the cortical strips were transplanted to the remaining postmenopausal ovary. Two incisions were made on each side of the ovary, where the strips were positioned next to one another with the cortical side facing out of the ovary. Andersen et al. Human Reprod 2008.

12 Kryopreservert Ovarialvev Autotransplantasjon Heterotopisk transplantasjon av eggstokkvev eggstokk transplant Heterotop transplantasjon Oocyttuthenting In vitro-fertilisering og embryoinnsetting Umodent egg IVM Modent egg X Oktay et al Indikasjoner for nedfrysig av ovarialvev øvre aldersgrense for nedfrysing 35 år, ingen nedre grense sannsynligheten for varig sterilitet skal være større enn 50 %. lite sjanse for metastasering i ovariene Kryopreservering Autotransplantasjon / revaskularisering Follikkel utvikling Regelmessig menstruasjon Overlevelse av ovarialvevet evt. pasienter med systemisk / hematologisk kreft Høy risiko (>11 %) Moderat risiko ( %) Lav risiko (< 0.2%) Leukemi Brystkreft (st. (IV) Wilms tumor Neuroblastom Coloncancer Ewings sarkom Burkitts lymfom Adernokarsinom i cervix Brystkreft (stadium I-III) Non-Hodgkins lymfom Hodgkins lymfom Ikke genitalt rhabdomyosarkom Osteogent sarkom Plateepitelkarsinom i cervix

13 Figure: A piece of ovarian cortex after 2 days in vitro (B) Histological section of cultured piece of ovarian cortex, after 6 days in vitro showing an intact healthy secondary follicle. Telfer et al. Human Reprod Ovarialvev kryopreservering Follikel isolering uten maligne celler Follikkel isolering In vitro-modning In vitro-fertilisering og embryoinnsetting Benigne sykdommer / eller der behandling med cytostatika er aktuelt systemisk lupus erythematosus aplastisk anemi revmatisk artritt (alvorlig) sigdcelleanemi Langerhanscellehistiocytose hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) Wegners granulomatose Ovariecyster /Benigne ovarialtumorer Foreløpig ikke: Turner syndrom Endometriose Fremtidslagring ( back-up med yngre egg) Status Norge Nedfrysing ovarialvev Tillatt Avgjørelse onkolog / gynekolog Aldersgrense Samtykke Destruering av lagret ovarialvev ved kvinnens død Susan Sarandon, actress: baby at 46

14 Samtykke Pasientens samtykke til nedfrysing av eggstokkvev Navn Fødselsnummer Følgende serologiske prøver må tas Adresse Poststed Jeg erklærer at jeg har fått muntlig og skriftlig opplysninger om nedfrysing av eggstokkvev, herunder informasjon om: prosedyre for kirurgisk inngrep, risiko, og eventuelle eksklusjonskriterier metoder for frysing og lagring av eggstokkvev hvis det er aktuelt, prosedyre ved tilbaketransplantasjon hvis det er aktuelt, prosedyre med henblikk på reetablering av eggstokk funksjon, spontan graviditet eller prøverørsbefruktning hvis det er aktuelt, prosedyre for dyrking og modning av eggceller når tilbaketransplantering ikke vil være mulig eksperimentelle stadium av behandlingen både når det gjelder tilbaketransplantering av vevet og dyrking og modning av eggceller destruksjon av eggstokkvev ved dødsfall. Jeg samtykker i at mitt eggstokkvev blir lagret for eget fremtidig bruk, etter at jeg er blitt erklært frisk følgende opplysninger om meg registreres i donasjonregisteret på Rikshospitalet: - fornavn, etternavn og fødselsnummer - navn, adresse og telefonnummer av mine nærmeste pårørende - diagnose og kliniske opplysninger, resultatet av fysisk legeundersøkelse og andre gjennomførte tester, slik som histopatologi - testresultater fra obligatoriske laboratorieundersøkelser: HIV 1 og 2, hepatitt B og C og syfilis - mitt eggstokkvev blir destruert ved dødsfall. Jeg bekrefter at mitt samtykke er frivillig og at jeg har mottatt tilstrekkelig informasjon til å forstå hva samtykket innebærer. Jeg er innforstått med at jeg kan trekke tilbake samtykket og få destruert nedfrosset eggstokkvev. Dato Underskrift HIV 1-2 Hepatitt B Hepatitt C Syfilis Jeg har bevitnet ovenstående samtykke Navn Arbeidssted Stilling Telefon Dato Underskrift Utskriftstidspunkt: :50 Versjon 100 Dette skjemaet ble godkjent Side 1 av 1 53 Alder ved ovarialvevnedfrysing 32 % 11 % 0-14 år år > 30 år Forekomst av kreft ved pasienter med frossent ovarialvev: (april) gastrointestinal cancer (CR) central nervous system musculo-skeletal cancer (ES/OS) breast cancer leukemia miscelleneous lymfoma (NHL/HL) germcell cancer (ovary) 57 % Percent 55 56

15 Table I. Series of live births after orthotopic autotransplantation of frozen-thawed ovarian tissue. Patie Age Disease Chemothera Chemothera Reimplant Time Time Natural/ Gestation nt at py before pyradiotherap between between (w)/sex/w ation interval interval IVF in weeks cryo cryopreserv (yea ation y after reimplant reimplant eight (kg) rs) cryopreserv ation and ation and ation restoratio pregnanc n of y ovarian (months) activity (months) 1 JD 25 Hodgkin's No MOPP/ABV/ N 39/ / Gy 2 JD 19 Neurectode No Etoposide, N 38/ /2.830 rmic tumor ifosfamide, with vincristine, metastases doxorubicin, SCT 3 DM 28 Non- 1) VACOP-B BEAM, SCT IVF 38.5/ /3.00 Hodgkin's 2) 0 lymphoma MINE/ESHA P 4 ID 24 Hodgkin's ABVD (1c) ABVD (5c) N 39/ /3.130 EVA-CBV N 39/ /2.870 SCT 5 CA 27 Ewing No VIDE IVF 39/ /3.204 sarcoma VAI 25 N 39/ / CA 25 Hodgkin's ABVD (6c) DHAP (3c), IVF 37/ /2.600 MIME (2c) SCT 7 SJS 20 Hodgkin's No Doxorubicin, N 38/ /3.089 bleomycin, vincristine, dacarbazine, cisplatin, gemcitabine, SCT 8 PP 27 MPA Cyclophospha Cyclophospha IVF 37/ /2.030 mide (2.5 g) mide 7.65 g i.v., 58 g per os 9 AP 36 Breast No FEC (3c), IVF 33/ /1.650 cancer docetaxel (3c) 33/ / PP 20 Sickle cell No Busulfan, N 38/ /3.700 anemia cyclophospha mide, SCT Donnez et al, 2011: a review of 13 live births 13 live birth etter autotransplantasjon kryopreservert ovarialvev Norge: 5-års overlevelse: friskmelding av onkolog Henvisning for retransplantasjon (RH) 2005 Ovarialvev autoransplantasjon: Godkjenning av HD, (2011) Donnez et al, 2011: a review of 13 live births Etiske utfordringer FSH verdier etter autotransplantasjon. Donnez et al. 2011

16 Etiske utfordringer Kreft er en familie sykdom : flere kritiske avgjørelser på tidspunktet for diagnosen: behandling / clinical trial / hensyn til side effekter Skal man diskutere risiko for infertilitet? Aviaja 2008 To graviditeter med væv fra frossen æggestok Hvem skal diskutere temaet: onkolog / sykepleier / pediater / endokrinolog / gynekolog / eller en team? : shared decision making Når blir den første mirakelbabyen født i Norge? Når skal man diskutere temaet? Forskjell: barn / ungdommer / unge voksne + kjønnsforskjell. Tilbud fertilitetsbevarende behandling er begrenset Nyttige referanser Andersen C.Y et al Two successful pregnancies following autotransplantation of frozen/thawed ovarian tissue. Human Reproduction 23(10): Jadoul P. et al. 2010: Fertility preservation in girls during childhood: is it feasible, efficient and safe and to whom should it be proposed? Human Reproduction update. doi: /humupd/dmq010 Fallat M.E. et al Preservation of Fertility in Pediatric and Adolescent Patients With Cancer. Pediatrics 121(5): Goodwin T. et al Attitudes and practices of pediatric oncology providers regarding fertility issues. Pediatric Blood & Cancer. 48(1): Quinn G.P. et al Patient-physician communication barriers regarding fertility preservation among newly diagnosed cancer patients. Social Science & Medicine 66(3): Nyttige linker

17 Takk for oppmerksomhet