Bakgrunn Kvinner føder barn på et senere tidspunkt i livet enn tidligere Føder færre barn enn tidligere. Alder og fertilitet. Årsaker: Eggkvantitet

Transkript

1 Alder og fertilitet Mette Haug Stensen Senior klinisk embryolog Bakgrunn Kvinner føder barn på et senere tidspunkt i livet enn tidligere Føder færre barn enn tidligere Fakta: Biologi Kvinnelige reproduksjonsorganer eldes raskere enn andre organer Studier på kvinner som lever i populasjoner uten prevensjon: fertiliteten er høyest i 20 årene, gradvis dårligere i 30 årene, raskere reduksjon i midten av 30 årene til menopause år Sterile 10 år før menopause te Velde and Pearson et al., Hum Reprod Update, 2002 Årsaker: Eggkvantitet Neuroendokrine og uterine faktorer kan redusere fertiliteten med alderen, spesielt etter 45 år, men hovedårsaken til nedgang i fertilitet er egg kvantitet og kvalitet 6 7 mill foster Alviggi et al., Repro Bio Endo, mill fødsel menarche år ca 1000 menopause

2 Årsaker: Eggkvalitet Fødselsrate egne egg vs donor egg Kuliev et al., RBMOnline, 2011 Hassold and Hunt, Nature, 2001 Braude and Flinter, BMJ, 2007 Stensen et al., 2010 Alder og oocytt / embryo morfologi : 4587 par i deres første assisterte befruktningsforsøk (IVF/ICSI) egg, embryo og 7900 tilbakesatte (transfererte) embryo Antall egg: færre selv høyere doser (11.4: 1794 IU 25 år 8.5: 2868 IU 41 år) Men: gjennomsnittlig like mange modne egg (eggkvalitet) Og: befruktningsrate (IVF: , ICSI: ) Og: embryoscore (blastomerscore, morfologiscore, transferscore) Men: graviditetsrate: 43.6 % 25 år, 21.0 % 41 år Implantasjonsrate: 27.6 % 25 år, 10.1 % 41 år Spontanaborter: 23.5 % 25 år, 41.2 % 41 år Embryomorfologi og mitose/meiose Aneuploide oocytter (egg) (> 40%, > 40 år) ~ 50 80% av humane embryo er aneuploide (~ 75%: Chavez et al., 2012) Topp kvalitets embryo: 20% meiotiske feil og > 50% mitotiske feil (Chavez et al., 2012) Stor andel aneuploide og triploide embryo er fragmenterte Hvor går det feil? 2 metoder: 1) Polscope: meiosen 2) Embryoscope: mitosen Chavez et al., 2012

3 Stensen et al., 2014: Advanced glycation endproducts (AGEs) Glukose/fruktose reagerer med proteiner, lipider og DNA (Vijg and Campisi, 2008, Nature) Akkumuleres i langtlevende vev Øker stivheten til blodårer, ledd og blæren funksjonen til nyrer, hjerte, retina RAGE = ReceptorAGE: immunoglobulin superfamilie av celleoverflate molekyler Alzheimer`s, diabetes RAGE og Alzheimer`s Økning av antall RAGE med den patologiske utviklingen av Alzheimer`s (Yan et al., 1996, Nature) Amyloid β bindes til RAGE Intracellulært oksidativt stress og forhøyet nivå av NF κb. Positivt feedback system. Cellulær aktivering (cytokinproduksjon) og konstant aktivering av microglia kronisk inflammasjon Lignende hos Diabetes pasienter AGEs og reproduksjon Stensen et al., 2014: Alder og AGE/RAGE Granulosa luteinceller fra follikelvæsken til IVF-pasienter Stensen et al., Hum Reprod Tatone et al., 2008

4 RAGE relatert til alder Monocytter GLceller Lymfocytter Stensen et al. Hum Reprod, 2014 n = 6; p = n = 6; p = 0.14 Stensen et al., Hum Reprod, 2014 n = 10; p = Nasjonalt kompetansesenter for kvinnehelse Hva betyr det? Apoptose? Apoptose: Annexin V/Caspase 3 Annexin V: tidlig indikator på apoptose flipover fosfolipider i plasmamembranen Caspase 3: assosiert med Alzheimer NF ΚB: proteinkompleks som kontrollerer DNA transkripsjonen. n = 9; p = 0.80 n= 8, ns n = 3; p = 0.38 Annexin V Caspase 3 AGE-fibronektin Stensen et al., Hum Reprod, 2014 Nasjonalt kompetansesenter for kvinnehelse

5 Oppsummering Aldersrelaterte endringer i oocytter/embryo vises ikke på morfologi Aldersrelaterte endringer vises ikke ved visualisering av meiotisk spindel eller timelapse betraktninger Oppsummering Celler i ovariene blir sannsynligvis utsatt for AGE in vivo En mekanisme kan være binding til receptoren RAGE evt annen receptor Tilstedeværelse av RAGE på Granulosa lutein celler er relatert til alder GL celler binder i økende grad AGE BSA in vitro med økende alder Ingen økning i Annexin V, eller aktivering av Caspase 3 og NF KB Proteiner i ekstracellulært matrix mer utsatt? Aktiverer immunsystemet i ovariene? Takk for oppmerksomheten