Latent Tuberculose: Til sengs med fienden

Størrelse: px

Begynne med side:

Download "Latent Tuberculose: Til sengs med fienden"

Tora Berge
7 år siden
Visninger:

1 Latent Tuberculose: Til sengs med fienden Mekanismer hos den humane vert og tuberkulosebasillen som bidrar til vedvarende infeksjon Dag Gundersen Storla 2007

2 Millennium målene Case Detection Rate (CDR) over 70 % Cure Rate (CR) over 85 % Millennium Development Goals - A complete listing of the goals, targets, and indicators for MDGs Available from:

3 DOTS for 6 months? I 2004, 53% av nye sputum-positive positive tilfeller ble DOTS-behandlet Behandlings-suksess suksess: : i 2003 ble 1.7 million pasienter behandlet under DOTS, 82% fullførte behandlingen

4 2 årsaker til 6 måneders m DOTS 1. kjemotherapi dreper nesten alle TB-basillene på kort tid, men overlevere ligger fortsatt påp lur rundt om i kroppen TB Basille i en Makrofag

5 2 årsaker til 6 måneders m DOTS 2. Koch-fenomenet; Etter omtrent 50 dager immunresponsen over i et nekrotiserende mønster Dette retter ikke påp seg i løpet l av behandlingen! Ostet nekrose

6 A. Lokalt Koch- fenomenet 1. Marsvin inokulert med TB Infeksjonen etableres 2. Intradermal inokulasjon med TB kulturfiltrat etter 4-64 uker NEKROSE Hvorfor? B. Det originale komplekset

7 Koch- fenomenet Nekrose er IKKE en uungåelig konsekvens av den forsinkede hypersensitivitets- responsen på TB infeksjon Nekrose oppstår r IKKE når n r pasienten påp forhånd er infisert med lepromantød lepra eller vaksinert med BCG Tuberkulininjeksjon i huden Tuberkulosepasient BCG vaksinerte NEKROSE INGEN NEKROSE Lepromatøs lepra INGEN NEKROSE

8 Koch- fenomenet Koch forsøkte å utvikle fenomenet i behandlingen av tuberkulosepasienter PPD nekrose ved cutan tuberkulose helbredelse MEN: katastrofalt ved TB i dypere organer som i ryggsøyle yle eller lunger PPD injeksjon Annen TB KATASTROFALT! Cutan TB (Lupus vulgaris, vanligvis forårsaket av M. Bovis) HELBREDET

9 Ultra kort terapi mulig? JA,, Hvis vi kan modulere immunresponset fra den katastrofale Koch-responsen til en hensiktsmessig og beskyttende respons. Vi måm skape en Graham Rookes: JA UMIDDELBAR OG VEDVARENDE TYPE 1 RESPONS

11 Alt begynte sås bra. Th1 Blandet Th1/Th2 etter ~ 50 dager Velavgrensede, små granulomer Ostet nekrose caviteter kronisitet

12 Samm3 substans forskjellig respons blandet Th1/Th2 Th1 TNFα enhances Th1 response Små, velavgrensede granulomer TNFα fremmer nekrose Nekrotiserende mønster Høy dose leder til nekrose Lav dose: immuno terapi? M. vacca

13 Mekanismer for beskyttende immunitet TYPE 1 RESPONS Th1 T Celler IL-2 IL-12 IFNγ

14 Mekanismer for beskyttende immunitet Nitrogenoksyd (NO) nesten alle TB basiller drepes av makrofagene NO er et viktig element Viktig signal- og second messenger funksjon i tillegg til å være cytotoksisk. Nedsatt NO forverrelse av infeksjonen NO knock-out mus

15 Latens til sengs med fienden 1. MTB motvirker den toksiskeeffekten an NO og de såkalte s reactive nitrogen intermediates (NRI) NOS2 NOS2 L-arginine nitric oxide reactive nitrogen intermediates RNI RNI RNI RNI MTB RNI RNI RNI RNI-resistens kodes genene NoxR1 and NoxR2

16 Latens til sengs med fienden ANTIOXIDANT COMPLEKS Dihydrolipoamide dehydrogenase (Lpd) AhpC peroxiredoxin Thioreductin-like AphD Truncated Hb FESTUNG MTB NAD dependend peroxidase Dihydrolipoamid succinyltransferase (SucB) Peroxinitrite reductase activity

17 Latens til sengs med fienden NØYTRALISERING AV FAGOCYTOSEN Inhibering av H + -ATPases ATPases Lysosymene blir minde sure og farlige for MTB Lysosom INHIBISJON ved MTB

18 Latens til sengs med fienden LAMMER fagocytosen Rab5 Rab7 ManLAM hemmer EEA1 MTB hemmer modningen av lysosomene Modulerer SNARE proteinene TACO retensjon MTB smelter ikke sammen med lysosomet

19 Latens til sengs med fienden Hemmer antigen-presentasjonen nedsatt makrofag ekspresjon av HLA klasse II molekyler manlam 19 kda MTB 25 kda TL2 receptors Inside the macrophage 25kDa manlam 19kDa TL2

20 Oppsummering Skifte fra ren Th1 til blandet Th1/Th2 respons fører til et nekrotiserende histopatologisk mønster.. Hvis vi kunne snu dette ultrakort terapi ville være v mulig MTB overlever i makrofagen, gjør r det til et reservat ved å Bli resistent mot RNI Bygger et potent antioksyderende kompleks Hemmer fagocytosen Hemmer makrofagenes antigenpresentasjon

Like dokumenter

Tuberkulose.

Tuberkulose. Tuberkulose behov for mer effektiv behandling og nye vaksiner behov for å forstå vert-mikrobe forholdet bedre Persontilpasset behandling: immunterapi + antibiotika www.ntnu.edu/cemir Forskning på tuberkulose