Generell immunologi og immunforsvaret på 45 minutt

Transkript

1 Generell immunologi og immunforsvaret på 45 minutt NITO BIOINGENIØRFAGLIG INSTITUTT, Immunologi og immunologiske metoder, etterutdanningskurs november 2018 Kirsti Hokland bioingeniør og universitetslektor Universitetet i Tromsø Alle figurer fra lærebøker er gjengitt med tillatelse fra forlaget Elsevier Abul K Abbas, Andrew H.Lichtman Shiv Pillai: Basic Immunology: Functions and Disorder of the Immune System, Fifth Edition. Elsevier 2016 Abul K Abbas, Andrew H.Lichtman Shiv Pillai: Basic Immunology: Cellular and Molecular Immunology, Ninth Edition. Elsevier

2 Innhold Et stort antall ulike celletyper og løselige molekyler deltar i immunforsvaret Et stort antall ulike celler og molekyler samarbeider og kjemper en kontinuerlig kamp mot patogener Vi skal se nærmere på: Medfødt immunforsvar Ervervede immunforsvar Litt om Utvikling av sentral og perifer toleranse Kan vi forklare hvorfor utvikler noen mennesker cøliaki? Nobelprisen i medisin 2018 Immunsystemet Medfødt og ervervet immunitet Abul K. Abbas, Andrew H. H. Lichtman, Shiv Pillai: Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System, Elsevier 2

3 Medfødt immunitet Humorale og cellulære forsvarsmekanismer Fysiske og kjemiske barrierer hud, slimhinner, magesyre, enzymer, normalflora.. Fagocytter (nøytrofile granulocytter, makrofager) NK celler Komplementproteiner Akutt fase reaktanter Cytokiner Aktivering fører til inflammasjon Hvordan alarmeres det medfødte immunsystemet til en infeksjon? PRRs (pattern recognition receptors) Vevs skade Cytokiner og andre signalmolekyler 3

4 Hvordan gjenkjenner celler i det medfødte immunsystemet fremmede mikrober? Celler i det medfødte immunforsvaret er utstyrt med en lang rekke reseptorer, som gjenkjenner molekylære strukturer som er karakteristiske for mikroorganismer og skadede egne celler PAMPs (pathogen associated molecular patterns) DAMPs (damage assosiated patterns) Disse reseptorene er ikke variable, alle celler av en celletype bærer de samme reseptorene PRRs (pattern recognition receptors) PRRs (pattern recognition receptors) i medfødt immunforsvar Gjenkjenner strukturer som er karakteristiske for patogene mikroorganismer (LPS, flaggelin, CpG, dsrna..) Trine H. Mogensen. Clin Microbiol Rev April; 22(2):

5 Toll like reseptorer (TLR) utgjør en stor gruppe PRR To eksempler: TLR 4 binder til LPS (lipopolysakkarid) på gram negative bakterier TLR 3 binder ds RNA (virus) Andre NOD like reseptorer Mannosereseptor Lektin reseptor Flere.. Signalveier og funksjonen til flere TLRer TLRs aktiverer signalveier som fører til aktivering av transkripsjonsfaktorer. Disse transkripsjonsfaktorene stimulerer produksjon av proteiner som medierer inflammasjon og anti virale responser 5

6 Biologiske funksjoner for type I interferon Type I interferon (INF, INF binder til reseptorer på virus infiserte celler og naboceller Hemmer protein syntese for virus Denaturerer viralt RNA Hemmer uttrykk av gener og syntese av virus Rekruttering av leukocytter aktivering av integriner (LFA 1) 6

7 Cytokiner Polypeptider eller glykoproteiner sekrert av leukocytter (og andre celler) Dannet som respons på mikrober og antigen Medierer og regulerer immunresponser og inflammatoriske reaksjoner Skilles ut i løselig form, men kan også finnes i membranbundet form Virker etter binding til spesifikke reseptorer i cellemembraner Aktivering av makrofag Funksjonen til NK celler Celler som mangler egne HLA molekyl og celler som er dekket ned antistoff reagerer med NK celler 7

8 Dendrittiske celler samarbeider med ervervet immunsystem presenterer antigen for T (og B lymfocytter) Komplementsystemet Aktiveringsveier og effektor funksjoner 8

9 Fagocytose og intacellulært drap av mikrober Makrofager og nøytrofile granulocytter uttrykker mange reseptorer som kan bindes til mikrober Noen reseptorer binder til mikrober som er opsonisert med C3b eller IgG CR1 binder C3b Fc R binder Fc delen av IgG Karakteristiske trekk ved medfødt immunitet Reagerer raskt Alle celler av en celletype bærer de samme reseptorene. Gjenkjenner strukturer som er karakteristiske for patogene mikroorganismer, men normalt ikke på humane celler Ingen hukommelse Gir regi og samarbeider tett med det ervervede immunforsvaret 9

10 Ervervet immunitet B lymfocytter modnes til plasmaceller når antigen bindes T lymfocytter T hjelper celler T cytotoksiske celler T regulatoriske celler Antistoffer og cytokiner Karakteristiske trekk ved ervervet immunitet Har ikke umiddelbar effekt (dager) Har hukommelse Gjenkjenner spesifikke strukturer 10

11 Humoral immunitet To signaler er nødvendig for å aktivere T celle avhengige B celler B lymfocyttene overvåker det ekstracellulære miljøet. Etter reaksjon med frie antigen og stimuli via CD40 på B cellen med CD40L på TFH (folikkulær T hjelper celle) modes B lymfocyttene til plasmaceller som skiller ut antistoffer med flere funksjoner Nøytralisering Opsonisering Fagocytose To signaler er nødvendig for å aktivere T celler Signal 1 T hjelper celler reagerer med egne HLA klasse II molekyler som presenterer et fremmed peptid Signal 2 CD28 på T hjelper cellen binder B7 = CD80/CD86 på den antigenpresenterende cellen (APC) 11

12 Profesjonelle antigen presenterende celler (APC) uttrykker HLA klasse II molekyler og presenterer antigen for T hjelper celler Proteiner som stimulerer eller hemmer signal 2 for aktivering av T celler 12

13 MHC (Major Histocompatibility Complex Molecules) hos mennesker HLA (Human Leukocyte Antigen) har avgjørende betydning for Immunrespons Organ transplantasjon Disponering av sykdommer Menneskets MHC molekyler HLA Genene som koder for HLA molekylene som er involvert i antigen presentasjon finnes på kromosom nr 6 HLA klasse I HLA A, HLA B, HLA C HLA klasse II HLA DP, HLA DQ, HLA DR 13

14 Struktur for HLA klasse I molekylene som presenterer peptid antigen HLA-A, HLA-B, HLA-C er glykoproteiner på overflaten av alle kjerneholdige celler HLA klasse I molekylene består av en tung kjede og en lett kjede ( 2 mikroglobulin) Kjeden er en transmembran polypeptid kjede med tre domener 1 2 og 3, 1 2 folder seg slik at det oppstår en grop øverst i molekylet CD 8 bindes til 3 Den transmembrane regionen inneholder seter for fosforylering Struktur for for HLA HLA klasse klasse II molekylene I som molekylene presenterer peptid antigen Består av nesten like tunge polypeptidkjeder og. HLA-DR HLA-DP og HLA-DQ Polypeptidkjedene er transmembrane og består av to domener 1, 2 og 1 og 2. og domene danner en gropstruktur HLA klasse II molekylene er polymorfe, bortsett fra a-kjeden i HLA DR molekylene CD 4 bindes transmembrane regionen til 2 Den inneholder seter for fosforylering 14

15 Hvordan blir ekstracellulære og intracellulære patogener presentert av HLA I eller HLA II molekyler?? Aktivering av T h Stimulerer andre celler B lymfocytter celledrap Ligand og reseptorer involvert i aktivering av T hjelper lymfocytter 15

16 T celler overvåker det intracellulære miljø T hjelper celler stimulerer andre celler, f. eks. makrofager til å drepe mikrober T cytotoksiske celler dreper virus infiserte celler og fjerner dermed produksjon av nye virus Klonal seleksjon Hvert antigen (x) bindes til en klon som er spesifikk for antigen (x) Et antigen har flere antigene determinanter (epitoper) og stimulerer til en polyklonal immunrespons f. eks. mot et virus Både B og T lymfocyttene har spesifikke reseptorer (BCR og TCR) som har samme spesifisitet på en celleklon 16

17 B lymfocyttene ulike faser i humoral immunrespons T celle avhengig og T celle uavhengig antistoff respons Immunglobulin (Ig) tung kjede isotype(klasse)skifte ved T celle avhengig immunrespons 17

18 T lymfocyttene reagerer med egne HLA + fremmed peptid, det utvikles effektor celler og hukommelses celler Primær og sekundær immunrespons 18

19 B celle seleksjon i germinale sentre i lymfeknuter under en immunrespons Membranbundet IgG og T celle reseptor De variable domene (V) gir det store mangfoldet av klonspesifikke reseptorer på B og T lymfocyttene og antistoffene som produseres etter aktivering av B cellen til plasmacelle 19

20 Få gener mange patogener Det humane genom: gener Mangfold av Ig: ~ TCR: ~ Hvordan er det mulig? Mekanismene som fører til stort mangfold av antigen reseptorer Forskjellige typer gensegmenter kan settes sammen på tilfeldig måte Sammenkoblingsunøyaktighet - (P- og N-nukleotidaddisjon) En hvilken som helst tung kjede kan kobles sammen med hvilken som helst lett kjede Somatiske mutasjoner fører til affinitetsmodning (skjer ikke i genene som koder for TCR) 20

21 Domener av tung og lett kjede i immunglobulin HV=CDR binder antigen stor variasjon i aminosyrer i disse områdene Figuren viser plasseringen av de hypervariable områdene (HV) eller CDR 1, 2 og 3 (complement determining regions) som binder antigen CDR3 omfatter stedet for sammenkobling mellom gensegmentene Hypervariable regioner hos Ig molekyler 21

22 Sentral og perifer toleranse for B og T lymfocyttene Brudd på toleranse fører til autoimmunitet 95 % av B og T lymfocyttene slipper ikke ut i sirkulasjon fordi de reagerer med egne antigen Fravær av signal 2 i perifert vev fører til utvikling av anergi (lymfocyttene reagerer ikke på stimuli) T-celle mediert immunrespons skjer mot protein antigen som er tatt opp eller produsert i cellen og presentert på vertens HLA(MHC) 22

23 Brudd på toleranse ved utvikling av cøliaki I Gluten spaltes av enzymet vevstransglutaminase (ttg) Glutamin residuer i gluten peptider deamideres til glutamat som øker deres affinititet til HLA DQ2 og/ellerhla DQ8 Abadie V, Sollid LM et al Annu.Rev.Immunol Brudd på toleranse ved utvikling av cøliaki I Abadie V, Sollid LM et al Annu.Rev.Immunol

24 James P. Allison fra USA og Tasuku Honjo fra Japan er årets nobelprisvinnere i medisin for deres forskning innen immunterapi i kreftbehandling. i medisin/ Lyst til å lære mer om immunologi Start studiesirkel på jobb La presentasjon av kapitlene i en lærebok presenteres av ulike medlemmer i gruppa I lunsjpausen en gang i uka? Diskuter 25