Lymfekreft kan snart alle helbredes?

Transkript

1 Lymfekreft kan snart alle helbredes? Subklassifisering og tilpasset behandling gir økt overlevelse Overlege ph.d lymfomseksjonen, Kreftavdelingen St.Olavs Hospital Unn-Merete Fagerli

2 Lymfekreft -malign sykdom med utgangspunkt i lymfoid vev Hvor finner vi lymfoid vev? Benmarg (Thymus) Lymfeknuter Milt Tonsiller Tarm..mfl.. Hvor finner vi lymfekreft? der det er lymfoid vev og enda flere steder..

3 Lymfekreft sitter oftest i lymfeknuter = nodal Men kan også sitte utenom lymfeknuter= extranodalt Lokalisasjon ved primært extranodale: Mave-tarm tractus er vanligst Hjerne/sentralnevesystemet skjelett Thyroidea tårekjertel Bryst Lever Nyre mm

4 Lymfekreft Utgjør ca 4-5 % av alle krefttilfeller 2 hovedgrupper-nye tilfeller pr år i Norge (2008) Hodgkin 118 Non-Hodgkin 837 >50 ulike sykdomsentiteter Hyppigere hos menn (Menn: kvinner= 1.3) Lite er kjent om etiologi men genetiske faktorer, virus, bakterier, underliggende autoimmune sykdommer kan være medvirkende ved noen undergrupper

5 Lymfekreft de vanligste undergruppene Mantelcelle lymfom 7 % Hodgkins lymfom 14 % Diffust storcellet B-celle lymfom 31 % Burkitt lymfom 1 % Lymfoblastlymfom 1 % Follikulært lymfom 22 % Småcellet lymfom/ B-KLL 6 % Marginalsone lymfom 5 % Perifert T-celle lymfom 6 % Anaplastisk storcellet lymfom 2 %

6 Hodgkins lymfom Aldersjusterte insidensrater

7 Aldersspesifikk insidensrate Hodgkins lymfom Menn Kvinner Alder ved diagnose Kreftregisteret Rate per

8 Non-Hodgkin lymfom (NHL) Evens et al. Cancer Management USA Insidens rater for NHL er nesten doblet mellom , en av de størst økninger uansett kreftform. Noe utflating rundt år 2000, men enkelte undergrupper øker.. Kreftregistret

9 Non-Hodgkin lymfom (NHL) Median alder v debut NHL: 65 år Kreftregistret

10 Når en lymfompasient kommer til utredning og behandling. må vi finne ut; I. Har pasienten lymfom? Hvilken type? (Hodgkin? Non- Hodgkin? Undergr/Entitet?) II. Hvor mye sykdom har pasienten dvs hvilket stadium, og hvor er sykdommen lokalisert? III. Prognostiske faktorer????? IV. Velge behandling

11 WHO klassifikasjonen av maligne lymfomer Biopsi materiale til patologen; lymfeknute eller vevsbit Bygger på Morfologi Immunhistokjemi Molekylær genetikk Kliniske syndrom Søker etter biologiske entiteter som kan gjenkjennes av patologene og som har klinisk relevans!!!!

12 Før og etter WHO klassifikasjonen Hodgkin Lymfom Non-Hodgkin lymfomer Lavgradige NHL Ca 1996 Høygradige NHL > 50 ulike sykdommer -subtyper B-cell Neoplasms Precursor B-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature B-cell Neoplasms B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Mantle cell lymphoma Follicular lymphoma Marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) type Nodal marginal zone lymphoma with or without monocytoid B-cells Splenic marginal zone B-cell lymphoma Hairy cell leukemia Diffuse large B-cell lymphoma Subtypes: mediastinal (thymic), intravascular, primary effusion lymphoma Burkitt lymphoma Plasmacytoma Plasma cell myeloma T-cell Neoplasms Precursor T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature T-cell and NK-cell neoplasms T-cell prolymphocytic leukemia T-cell large granular lymphocytic leukemia NK-cell leukemia Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Mycosis fungoides Sezary syndrome Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Peripheral T-cell lymphoma (unspecified) Adult T-cell leukemia/lymphoma (HTLV1+) Systemic anaplastic large cell lymphoma (T- and null-cell types) Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Enteropathy type intestinal T-cell lymphoma Hepatosplenic γ /δ T-cell lymphoma Hodgkin's Lymphoma Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphoma Classic Hodgkin's lymphoma Hodgkin's lymphoma, nodular sclerosis (grades I and II) Classical Hodgkin's lymphoma, lymphocyte-rich Hodgkin's lymphoma, mixed cellularity Hodgkin's lymphoma, lymphocyte depletion

13 WHO klassifikasjonen De ulike diagnostiske tilnærminger vil ha forskjellig betydning for de forskjellige lymfomentitetene. Morfologi Follikulært lymfom Immunhistokjemi Mantelcelle lymfom overuttrykk cyklin D1 Anaplastisk storcellet l.-alk pos/neg Molekylærgenetikk Monoklonalitet-reaktiv eller malign? t (14;18) ved follikulært lymfom t (11;14) mantelc lymfom Klinikk Nodal vs extranodal ved marginal-zone lymfom Mediastinal lokalisering v mediastinalt B celle lymfom

14 Mantel celle lymfom Overuttrykker Cyklin D1 CyclinD1

15 GOD prognose DÅRLIG prognose Mantelcellelymfomer 5 års OS 20%

16 Maligne lymfomer- symptomer og funn De vanligste tidlige tegnene på malignt lymfom er smertefri hevelse av lymfeknuter. Ellers varierer symptomene etter hvor lymfekreften sitter. Forstørrede lkn på hals, axille eller lyske vanligst

17 Maligne lymfomer- symptomer og funn Allmenn symptomer; B-symptomer: Vekttap Residiverende feber Nattesvette

18 Utredning/forberedende undersøkelser før behandling Blodprøver Billeddiagnostikk CT collum/thorax/abdomen/bekken Rtg/MR/Ultralyd PET scan evt Beinmargsundersøkelse inkl aspirat, flowcytometri ØNH/scopier/spinalvæskeus Forberedende undersøkelser til behandling : Tannstatus/infeksjonssanering Hjerte/lungeus Sæddeponering/frysing av ovarialvev mm

19 PET -CT Funksjonell us som måler opptak av glukose i vevkan i stor grad skille mellom tumorvev og nekrose/fibrose Høyere sensitivitet og spesifisitet enn CT/MR ved Hodgkin og aggressive NHL Hematology 2006;2006:

20 Stadiebestemmelse lymfom Stage I Stage II Stage III Stage IV A: fravær av B symptoms B: feber, nattesvette, vekttap

21 Maligne lymfomer Pasienten har fått; WHO diagnose Er staget; (utbredelse av sykdommen) Neste; Prognostisere; for å risikotilpasse behandling!

22 Prognostisering Generelt; Både for HL og NHL er høy alder, B symptomer, redusert almenntilstand forbundet med redusert overlevelse Ellers sykdoms-og aldersspesifikke prognostiske faktorer Hodgkin Prognostiske faktorer ved begrenset sykdom (st I-IIA) Prognostiske faktorer ved utbredt sykdom (st IIB-IV) Non-Hodgkin IPI (spes v aggressive; DLBCL) FLIPI (spes v Folikulære) Mfl..feks MIPI

23 Internasjonal prognostisk index (IPI) * En større,internasjonal studie ( NEJM 1993; 329: ) på prognostiske faktorer ved aggressive lymfomer har vist følgende fem faktorer å være uavhengige negative prognostiske faktorer mht overlevelse: 1. stadium III eller IV 2. alder > 60 år 3. mer enn 1 ekstranodal manifestasjon 4. forhøyet LD 5. nedsatt almenntilstand (WHO status >2)

24 Diffus storcellet B celle lymfom International Prognostic Index Risk group Risk factors Patients (%) 5-year survival Low Low-intermediate High-intermediate High Shipp et al, N Engl J Med 1993;329:987

25 Fig 3. Kaplan-Meier plot showing the progression-free survival according to International Prognostic Score (IPS) group and positron emission tomography results after two cycles of ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine) PET negativ PET som prognostikum!???? PET pos Gallamini, A. et al. J Clin Oncol; 25: Copyright American Society of Clinical Oncology

26 Tverrfaglig samarbeid mellom mange disipliner for subklassifisering, stadiebestemmelse, prognostisering histologi RTG biopsi Blodutstryk PET-CT Beinmargsbiopsi flowcytometri

27 Behandlingsmodaliteter ved lymfekreft Kjemoterapi- ulike kurer Strålebehandling alene eller etter kjemoterapi Målrettet behandling alene eller sammen med kjemoterapi

28 Kjemoterapi fra enkle kurer til komplekse kurer.

29 Hodgkins lymfom ABVD Doxorubicin 25 mg/m 2 i.v. dag 1 og 15 Bleomycin IE/m 2 i.v. dag 1 og 15 Vinblastin 6 mg/m 2 i.v. dag 1 og 15 Dacarbazin 375 mg/m 2 i.v. dag 1 og 15 Ny kur starter hver 4. uke

30 Hodgkins lymfom doseeskalert BEACOPP Cyklofosfamid mg/m 2 i.v. dag 1 Doxorubicin 35 mg/m 2 i.v. dag 1 Etoposid 200 mg/m 2 i.v. dag 1 3 Procarbazin 100 mg/m 2 per os dag 1 7 Prednison 40 mg/m 2 per os dag 1 14 Vinkristin 1,4 mg/m 2 i.v. dag 8 (maks. 2 mg) Bleomycin IE/m 2 i.v. dag 8 G - CSF Ca. 5 μg/kg Filgrastim sc daglig 6 mg PEG-Filgrastim sc x1 fra dag 8 dag 8 1 Mesna (Uromitexan) 20% av cyklofosfamiddosen ved start og etter 4 og 8 timer Ny kur hver 3. uke

31 Strålebehandling

32 Hodgkins lymfom tidlig og intermediær stadium I-IIA Kortvarig kjemoterapi mot makro- og mikroskopisk sykdom Strålebehandling mot opprinnelig affisert område = Involved field 1.75 Gy x 17 mot makrotumor

33 Strålebehandling : Involved field CTdoseplanlagt Definerer målvolumet Tegner inn risikoorganer for eksempel ; lunger, spyttkjertler, hjerte Planlegger felt som gir ønsket dose til målvolumet med minst mulig belastning til friskt vev

34 Målrettet behandling ved lymfekreft Eksempel: monoklonalt antistoff mot antigenet CD 20 RITUXIMAB

35 CD20 uttrykk på B celler Beimarg Blod, lymfe Pluripotent stamcelle Lymfoid stamcelle Pre-B-celle B-celle Aktivert B- celle Plasma celle CD20 Press. Semin Oncol 1999;265(suppl 14):58 65

36 Rituximab: ett murint/humant chimeric monoklonalt antistoff Murine-variable regions bind specifically to CD20 on B cells Human k constant regions Human IgG 1 Fc domain works in synergy with human effector mechanisms Adapted from: Ryback et al. 1992

37 antigen CD20 Målrettet behandling målcelle Fc reseptor makrofag pluss antistoff, rituximab målcelle Fab Fc NK celle Fc reseptor 1) komplement-mediert celle lysis 2) Antistoff mediert celle cytotox 3) Induksjon av apotose Celledrap!

38 Diffust storcellet B celle lymfom og Rituximab DLBCL

39 CHOP21 (doxorubicin, cyklofosfamid, vincristin, prednisolon) var gullstandard i >20 år Effektivt Lett å administrere Repoduserbare resultater Ikke fornøyd med langtidsresultatene Forbedring nødvendig Overall survival (%) CHOP MACOP-B ProMACE-CytaBOM m-bacod Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002 6

40 CHOP vs CHOP + Rituximab eldre pas; år RCHOP CHOP CHOP+ Rituximab CHOP 5 års PFS 54% 30% * 5 års OS 58% 45% * Event fri overlevelse økt <20% >10% økt overlevelse UTEN ØKT TOKSISITET Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002;346: Coiffier B. Oncogene 2007

41 Diffust storcellet B celle lymfom British Columbia Populasjonsbaserte behandlings resultater før og etter introduksjonen av Rituximab I tillegg til CHOP kjemoterapi 1 Mars år OS: Pre-rituximab: 52% Post rituximab 78% OS Sehn et al. Journal of Clinical Oncology 2005

42 Viktigheten av å identifisere egne sykdomsentiteter- og dermed tilpasse behandlingen : eksempel Mantelcelle lymfom

43 Før og etter WHO klassifikasjonen > 50 ulike sykdommer -subtyper Non-Hodgkin lymfomer Lavgradige NHL Centrocytisk lymfom Ikke cyklin D1 Høygradige NHL B-cell Neoplasms Precursor B-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature B-cell Neoplasms B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Mantle cell lymphoma Follicular lymphoma Marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue MANTELCELLE LYMFOM (MALT) type Nodal marginal zone lymphoma with or without monocytoid B-cells Splenic marginal zone B-cell lymphoma Hairy cell leukemia Diffuse large B-cell lymphoma Subtypes: mediastinal (thymic), intravascular, primary effusion lymphoma Burkitt lymphoma Plasmacytoma Plasma cell myeloma T-cell Neoplasms Precursor T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature T-cell and NK-cell neoplasms T-cell prolymphocytic leukemia T-cell large granular lymphocytic leukemia NK-cell leukemia Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Mycosis fungoides Sezary syndrome Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Peripheral T-cell lymphoma (unspecified) Adult T-cell leukemia/lymphoma (HTLV1+) Systemic anaplastic large cell lymphoma (T- and null-cell types) Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Enteropathy type intestinal T-cell lymphoma Hepatosplenic γ /δ T-cell lymphoma Hodgkin's Lymphoma Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphoma Classic Hodgkin's lymphoma Hodgkin's lymphoma, nodular sclerosis (grades I and II) Classical Hodgkin's lymphoma, lymphocyte-rich Hodgkin's lymphoma, mixed cellularity Hodgkin's lymphoma, lymphocyte depletion

44 Mantelcelle lymfomer egen sykdomsentitet t 11: 14 Overuttrykk Cyklin D1 Ki67 viser celler som deler seg, viktig prognostisk faktor Karakteristisk klinisk bilde

45 Nordisk lymfomgruppe Mantelcellestudiene Intensivert behandling maxichop+ Høydose Behandling Med autolog stamcellestøtte INDUCTION Maxi C H O P Maxi C H O P MCL-1 TRIAL Maxi C H O P RE- STAGE Maxi C H O P STEM-CELL HARVEST REINFUSION B E A M/C Week: Andersen et al. Eur J Hem 2003 Ytterligere Intensivert behandling Tillegg av H-Arac C + Rituximab INDUCTION Maxi C H O P A r a C MCL-2 TRIAL Maxi C H O P R A r a C R Maxi C H O P RE- STAGE RR A r a C STEM-CELL HARVEST REINFUSION B E A M/C Geisler et al. Blood 2008 Week: AraC: 4 Infusions: < 60 years 3g/m 2, > 60 years 2g/m 2

46 Nordic MCL Project Ved intensivert og endret behandling har man bedret prognosen for Mantelcelle lymfom Platå? Kurasjon mulig Også for pas med Mantelcellelymfom? Percent survival Percent survival A: Event-free Survival proportions % MCL2 (n=160) % P< MCL1 (n=41) Years B: Survival % % P= Years MCL2 (n=160) MCL1 (n=41) 6 år EFS 56% 6 år OS 75% Geisler C. Blood 2008

47 Lymfekreft-kan snart alle helbredes? Bedret prognose for mange undergrupper fordi : Økt molekylærbiologisk kunnskap og forståelse har ført til erkjennelsen av at lymfekreft består av svært mange ulike sykdommer- som krever ulik og tilpasset behandling (WHO 2008) Økt erkjennelse/kunnskap om prognostiske faktorer gjør tilpasset behandling mulig Intensivert kjemoterapi /nye regimer Bedre støttebehandling inkl vekstfaktorstøtte Rituximab og andre målrettede behandlingsmodaliteter alene eller i kombinasjon med kjemoterapi Likevel; mange utfordringer gjenstår,-for mange undergrupper av lymfekreft er prognosen fremdeles dårlig!