Myel dysplastiske syndr mer

Transkript

1 Myel dysplastiske syndr mer Moderne etablert diagnostikk og behandling Astrid Olsnes Kittang Seksjon for hematologi Haukeland Universitetssykehus

2 Medscape. Hakem-sy.com. Wikimedia.

3 1. Generelt om MDS Oversikt: Definisjon og epidemiologi Klassifisering og risikostratifisering Patogenese 2. Diagnostikk Morfologi Cytogenetikk/FISH og molekylære analyser Flowcytometri 3. Behandling Nordic Care Programme Hypometylerende midler 4. Oppsummering Oversikt

4 Definisjon Myelodysplastiske syndromer (MDS) Gruppe klonale hematopoietisk stamcelle-sykdommer Cytopeni(er) Dysplasi i en eller flere av de viktigste myeloide cellelinjene kan være ledsaget av en økning av myeloblaster (men under 20 % blaster) Øket risiko for akutt myelogen leukemi (AML) % utvikler AML Malign benmargsneoplasi som meldes til Kreftregisteret, men: Behandling kan både være cellegift og vekstfaktorer Pasienter kan leve med lavrisikosykdom i flere tiår WHO classification of the Myelodysplastic Syndromes (2008)

5 Epidemiologi Median alder 70 år Insidens 4: (> 20: hos personer > 70 år) Trolig høyere faktisk insidens (MDS underdiagnostisert) menn > kvinner Spontan eller terapiutløst Primær Vanligvis idiopatisk Kan oppstå i kjølvannet av annen hematologisk sykdom Sekundær Alvorlig langtidskomplikasjon etter bla. standard kjemoterapi WHO classification of the Myelodysplastic Syndromes (2008) Brunning, Orazi, Germing, Le Beau, Porwit, Baumann, Vardiman, Hellström-Lindberg

6 Klassifisering WHO classification of the Myelodysplastic Syndromes (2008) Brunning, Orazi, Germing, Le Beau, Porwit, Baumann, Vardiman, Hellström-Lindberg

7 Risikostratifisering: IPSS for MDS (antall cytopenier, prosent blaster, cytogenetikk) - relatert til overlevelse Risk group Score Low risk 0 INT-1 0,5-1,0 INT-2 1,5-2,0 High risk 2,5 Greenberg, Blood 1997

8 Patogenese: I benmargen Stamcellenisje OB SC ET

9 Hematopoiese Natural killer cell SC Modified from Metcalf, Stem Cells 2007;25: Dendritic cell

10 Lav-risk MDS Anemi Leukopeni Trombocytopeni CD4 CD8 MDSC REG T apoptose i benmargen - Høye nivå av cytokiner Inflammatoriske Myelosupressive - Cytotoksiske T-celler SC ET

11 Høy-risk MDS Cytopeni Hypermetylering Cytogenetikk - klonal evolusjon? REG T MDSC REG T REG T apoptose i benmargen - Høyere andel av supressorer Regulatoriske T-celler Myeloide supressorceller ET SC

12 Høy-risk MDS 5 % blaster < 20 % Transformasjon til AML? ET

13 Generelt: Klonal stamcellesykdom med vesentlig morbiditet og mortalitet Det er store variasjoner i pasientenes alvorlighetsgrad av sykdommen og prognose IPSS scoring-system fortsatt gjeldende for inndeling av pasienter i fire risikogrupper på bakgrunn av enkle kriterier: 1. Antall cytopenier 2. % blaster i benmargen 3. Cytogenetikk

14 Diagnostikk Ekskluder andre årsaker til cytopeni og dysplasi Ekskluder AML Verifiser diagnosen etter 2 måneder med å ta cristabiopsi Risikostratifiser 1-2-3

15 Diagnostikk: Morfologi Bain et Bailey, J Clin Pathol 2011;64:

16 Morfologi: Dyserytropoiese www2.umdnj.edu

17 Morfologi: Dysmyelopoiese

18 Diagnostikk - subjektive versus objektive kriterier

19 Cytogenetiske funn ved MDS: Klonal abnormal cytogenetikk i 50 % av MDS-tilfellene Cytogenetikk prognostisk variabel uavhengig av terapivalg Spesifikke abnormaliteter: 5q-syndrom 17p-syndrom Isodisentrisk X kromosom Vanlig i MDS og AML: Komplekse karyotyper Del 5, del 7, trisomi 8 Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology

20 MDS-biobanken ved Haukeland Universitetssykehus anno ,XX 46,XY Cytogenetikk 45,X 45,XY,-11 47,XY,+9,der16 45,XY,-12 46,XY,add(14)(q32.33)/20/ 45,XY,-7 46,XX, (-12p11) 50 % isolert 5q- og 50 % klonal evolusjon 46, XY, t(3;6) 43, XY kompleks, se notat nei N=45 lagret

21 Molekylære analyser er foreløpig lite anvendt da de kjente genetiske markørene er: Relativt sjeldne Uspesifikke Ikke prediktivt eller prognostiskt signifikante I tillegg mangelfull standardisering av metodene WHO classification of the Myelodysplastic Syndromes (2008)

22 Flowcytometri: Guidelines fra ELNet 2011 Spesifikke kvalitative forskjeller Kvalitative myeloide abnormaliteter i MDS: Hypogranulering av neutrofile Unormal utmodning og aberrant uttrykk av myeloide antigen Uspesifikt uttrykk av en enkelt abnormalitet (30-40 % av kontrollene) 2 eller flere myeloide abnormaliteter: % av MDS Uttrykk av ikke-myeloide antigen (LIM) Høyt transfusjonsbehov eller progressiv sykdom og dårligere totaloverlevelse >15% CD7+ celler i den CD34+ populasjonen i benmarg Stetler-Stevenson Blood , Blood , Blood

23 Flowcytometri: Normal utmodning av neutrofile hos 3 måneder gammel: CD 13 CD 11b CD 13 CD 11b CD 16b CD 16b Opphopning av promyeloblaster hos pasient med MDS: CD 13 CD 11b CD 13 CD 11b CD 16b CD 16b modne > meta > > myeloc < promyelo > myelobl Einar Kristoffersen, HUS

24 Flowcytometri: Tidlig i forløpet er mangel på B-celle precursorer også indikativt Endringer ved de erytroide celler: Redusert uttrykk av CD71 (transferrin-reseptor) hos % Frisk MDS Stetler-Stevenson M et al. Blood

25 Morfologi % dysplasi % blaster Cytogenetikk - Karyotyping - FISH - Molekylære analyser Flowcytometri

26 Behandling...av symptomer eller årsak?

27 Myelodysplastiske syndromer (MDS) Best supportive care primo non nocere?

28 Behandling ved lav-risk MDS: 1. Transfusjon og chelaterende behandling 2. IPSS INT-1: vurder allo-sct 3. RA eller RCMD: immunosupressiv behandling (IST) 4. IPSS score 0 eller 1 og anemi: Epo ± G-CSF

29 Behandling ved høy-risk MDS: 1. Vurdere kurativ behandling (allo-sct) (IIb) 2. Vurdere Azacitidine (Ib) 3. Vurdere AML-lik kjemoterapi (IIa) 4. Vurdere lav-dose kjemoterapi

30 Hypometylering virkningsmekanisme: DNA replication Strand separation DNMTs Nature Reviews, Drug Discovery

31 MDS Behandling oppsummert: LAVRISK SYKDOM HØYRISK SYKDOM

32 Oppsummering: MDS er en heterogen gruppe stamcellesykdommer Moderne etablert diagnostikk er basert på blodprøver, morfologi og cytogenetikk og på bakgrunn av dette kan man dele pasientene inn i fire risikogrupper Mengde blaster i benmargen (< 20 %) er kritisk for å utelukke AML Kvalitative undersøkelser med flowcytometri vil trolig snart få diagnostisk betydning Det finnes både årsaksrettet og støttende terapi til dem som ikke er kandidater for kurativ behandling (allogen stamcelle-transplantasjon)

33 Takk for oppmerksomheten!