IS Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer

Transkript

1 IS-1594 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer 1

2

3 Heftets tittel: Nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for for diagnostikk behandling og oppfølging av maligne lymfomer Utgitt: 06/2012 IS-nummer: IS-1594 ISBN-nr Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: Helsedirektoratet Avdeling kvalitet og prioritering Pb St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: Faks: Nettadresse: Forfattere: Harald Holte Arne Kolstad Bjørn Østenstad Øystein Fluge Alexander Fosså Eldrid Liljedal Grete Herzog Gro Haugen Jan Delabie 1

4 Forord Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Faggruppenes anbefalinger har til nå manglet offisiell status, men har likevel dannet grunnstammen for tilbudet ved sykehusene. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet ( ) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. På denne måten vil de nye handlingsprogrammene fra Helsedirektoratet representere en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Som ledd i videreutviklingen er det også utarbeidet et forslag til organisering av kontinuerlig oppdatering av handlingsprogrammene, herunder tidlig varsling av ny teknologi og metoder. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for dette Nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for for diagnostikk behandling og oppfølging av maligne lymfomer er alle leger og andre yrkesgrupper i helsevesenet som er involvert i behandling av pasienter med lymfekreft. Handlingsprogrammet vil også være av interesse for pasienter og pårørende og inneholder nyttig veiledning vedrørende sosialmedisinske tjenester. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledning for sykepleiere og evt. andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet for kreftpasienter. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse skal tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges. 2

5 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk behandling og oppfølging av maligne lymfomer er basert på en oppdatering av Norsk lymfomgruppes Rødboka. Dette handlingsprogrammet fra 2003 er tidligere oppdatert i 2005, 2006, 2008 og Handlingsprogrammet inkluderer i tillegg nå en bredere omtale av fysioterapi og sosialmedisinske tjenester, et kapittel om lymfom i allmennpraksis samt profylakse mot infeksjonssykdommer. Retningslinjer for hematopatologi utarbeidet av en representativ gruppe av patologer fra alle regionsykehus er inkludert som et vedlegg. De viktigste anbefalingene er klarere definert og evidensbasert. I tillegg er de viktige referansene lagt inn i teksten. Handlingsprogrammet er skrevet av et arbeidsutvalg fra Norsk lymfomgruppe bestående av følgende personer: Harald Holte, Fagområde onkologi, Oslo universitetssykehus, Avdeling for kreftbehandling (leder). Arne Kolstad, tilhørighet som over (sekretær). Bjørn Østenstad, tilhørighet som over. Øystein Fluge, Haukeland Universitetssykehus, Kreftavdelingen. Kapitlet som spesielt utdyper feltet stråleterapi er skrevet av Alexander Fosså, Ous, Avdeling for kreftbehandling. Kapitlet om kreft i allmenpraksis er skrevet av spesialist i allmennmedisin Eldrid Liljedal, Målselv kommune/praksiskonsulent kreftavd. Universitetssykehuset Nord-Norge Kapitlet om psykososial og fysisk kartlegging, støtte og behandling er skrevet av sjefsosionom Grete Herzog og spesialfysioterapeut Gro Haugen, begge kreftklinikken, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Avsnittene i kapittel 5 om patologi er skrevet av Jan Delabie, Oslo univesitetssykehus, Avdeling for patologi. Vedlegg 23.2: Retninglinjer for hematopatologisk diagnostikk er skrevet av Jan Delabie og Inger Marie Bowitz- Lothe, Ous, Harald Aarseth, St Olavs hospital, Lars Helgeland, Haukeland universitetssykehus og Lars Uhlin-Hansen Universitetssykehuset i Nord-Norge. Medlemmer av norsk lymfomgruppe har vurdert og gitt tilbakemeldinger på innholdet i handlingsprogrammet. Forsker Ingvil von Mehren Sæterdal, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten har bistått fagpersonene med gradering av kunnskapsgrunnlaget. Retningslinjene har vært til behandling i styringsgruppen i Norsk lymfomgruppe. Brukerorganisasjoner under Kreftforeningen har vært høringsinstans. Retningslinjene har vært forelagt de regionale helseforetakene. Retningslinjene har vært til uttalelse hos Den norske legeforening. Innholdet i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk behandling og oppfølging av maligne lymfomer vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet. Følgende kapitler har vesentlige endringer i 2012: Endringer i eksisterende kapitler. Kapittel 5: -Mantelcelle prognostic Index (MIPI) tatt inn. Kapittel 11: 3

6 -Lymfocyttrik, nodulær Hodgkin lymfom, begrenset sykdom behandles som klassisk Hodgkin lymfom. Kapittel 12: -Stråleterapi, reduksjon i anbefalte doser: Indolente lymfomer reduksjon fra Gy. Aggressive lymfomer: Reduksjon fra 40 Gy 30 Gy ved CR etter kjemoterapi, evt. PET-negativ resttumor, ellers Gy. -Rituximab, vedlikeholdsbehandling i 1. remisjon tatt inn som en opsjon for utvalgte pasienter. Kapittel 11-12: -Pågående studier er revidert. Kapittel 16: -G-CSF anbefales rutinemessig som støttebehandling til eldre ved CHOP-basert kurativt rettet kjemoterapi. Kapittel 17: -Retningslinjer for hepatitt B DNA analyse: HBsAg negative, men anti-hbc positive bør undersøkes (ikke anti-hbs positive, da dette som regel skyldes vaksinering). Kapittel 19: -Pasienter med non-hodgkin lymfom kan kontrolleres også av fastlege etter avsluttet kontroll ved regionsykehus der dette anses hensiktsmessig. For øvrig er det mindre endringer i spesielt terapikapitlene, og referanselisten er oppdatert. Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med maligne lymfomer. Denne reviderte utgaven av Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk behandling og oppfølging av maligne lymfomer i kreftomsorgen er publisert 14. juni Bjørn Inge Larsen Helsedirektør 4

7 Innhold Forord 2 1 Innledning 10 2 Patogenese og etiologi Patogenese og etiologi ved Hodgkin lymfom Patogenese og etiologi ved non-hodgkin T/NK-celle lymfom 14 3 Epidemiologi 16 4 Klassifikasjon 18 5 Overlevelse og prognostiske faktorer Hodgkin lymfom overlevelse og prognostiske faktorer Prognostiske faktorer ved begrenset (stad I-IIA) og utbredt sykdom (stad IIB-IV) Begrenset sykdom (stadium I-IIA) Utbredt sykdom (stadium IIB-IV) Non-Hodgkin lymfom - overlevelse Prognostiske faktorer ved aggressivt non-hodgkin lymfom Prognostiske faktorer ved follikulært non-hodgkin lymfom 22 6 Forløpstider Vurdering av henvisning: 5 virkedager Oppstart utredning: 10 virkedager Oppstart behandling: 20 virkedager 24 7 Diagnostisering/Utredning Anamnese og klinisk undersøkelse Klinisk kjemiske undersøkelser Histopatologisk diagnose Biopsimateriale Relevant klinisk informasjon som det bør opplyses om til patologen Standard forsendelse av vev Benmargsbiopsi Relevant klinisk informasjon som det bør opplyses til patologen Standard forsendelse av vev Blod og benmargsutstryk Relevant klinisk informasjon Standard forsendelse av utstryk 29 5

8 7.3.4 Flowcytometrisk undersøkelse Relevant klinisk informasjon Standard forsendelse av prøvemateriale Finnålsaspirasjon Relevant klinisk informasjon Standard forsendelse av prøvemateriale Cytogenetiske undersøkelser Relevant klinisk informasjon Standard forsendelse av prøvemateriale Billeddiagnostikk ved maligne lymfomer CT- og ultralyd-undersøkelser MR-undersøkelse PET ved lymfom PET i kliniske studier Andre undersøkelser og tiltak Eksplorativ laparatomi Spinalpunksjon Endoskopier ØNH-undersøkelse Tannlege Hjerte-, lunge og nyrefunksjonsundersøkelser Nedfrysing og lagring av sæd Uttak og nedfrysing av ovarialvev med tanke på senere assistert befruktning 35 8 LYMFOM I ALLMENNPRAKSIS Generelle betraktninger Primærhelsetjenestens viktigste rolle for denne pasientgruppen Utredning i allmennpraksis Henvisningsrutiner til sykehus Oppfølging av lymfom i allmennpraksis (kliniske tips) Under aktiv behandling Etter avsluttet behandling i sykehus Overføring av kontrollene til primærhelsetjenesten Årlige kontroller i allmennpraksis Nyttige adresser/referanser for allmennpraktikere 41 9 Psykososial og fysisk kartlegging, støtte og behandling Psykososiale forhold: kartlegging/støtte behandling før og under kreftbehandling Viktige rettigheter/hjelpeordninger Aktuelle lover og forskrifter Retningslinjer for fysioterapi til lymfompasienter Fysioterapitiltak i forbindelse med diagnose og oppstart av behandling Fysioterapitiltak i forbindelse med høydosebehandling Perifer polynevropati-problematikk Stråleskade Fatigue Muskel- og leddplage (utover stråleskade) Rehabilitering/fysisk opptrening 49 6

9 9.2.8 Palliasjon Stadieinndeling, kriterier for behandlingsrespons og endepunkter for kliniske studier Stadieinndeling Kriterier for behandlingsrespons Endepunkter for kliniske studier Reviderte kriterier for behandlingsrespons (Cheson 2007) Hodgkin lymfom - behandling Nodulært lymfocyttrikt Hodgkin lymfom (tidligere paragranulom) Behandling ved nodulært lymfocyttrikt Hodgkin lymfom lokalisert sykdom (stad I-IIA): Behandling av nodulært lymfocyttrikt Hodgkin lymfom utbredt sykdom (stad IIB-IV) Behandling ved nodulært lymfocyttrikt Hodgkin lymfom, residiv Klassisk Hodgkin lymfom Behandling ved klassisk Hodgkin lymfom begrenset sykdom (stadium IA og IIA) Behandling ved klassisk Hodgkin lymfom begrenset sykdom (stadium IA og IIA) over år Behandling ved klassisk Hodgkin lymfom utbredt sykdom (stadium IIB - IV) Stadium IIB og III-IV A/B med mindre enn fire ugunstige prognostiske faktorer, pasienter under 65 år Stadium IIB og III-IV A/B med fire eller flere ugunstige prognostiske faktorer, pasienter under 65 år Kjemoterapi hos pasienter over år Strålebehandling ved stadium IIB og III-IV A/B Kjemoterapi hos pasienter under 18 år Oppfølging under pågående kjemoterapi Behandling ved tidlig residiv Behandling ved sent residiv Residiv etter HMAS og residiv hos eldre pasienter Non-Hodgkin lymfom - behandling B-celle lymfom B-celleforstadier- B-lymfoblastisk leukemi/lymfom Moden B-celle neoplasier indolente Småcellet lymfocytært lymfom (SLL)/kronisk lymfatisk leukemi (KLL) Lymfoplasmacyttisk lymfom - Waldenstrøms makroglobulinemi Solitært plasmocytom i ben Ekstraossøst plasmocytom Marginalsone B-celle lymfom Follikulært lymfom grad 1, 2 og 3A Moden B-celle lymfom - aggressive Mantelcellelymfomer Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) og follikulært 7

10 grad 3B Burkitt lymfom B-celle proliferasjoner med usikkert malignitetspotensiale Lymfomatoid granulomatose Post-transplantasjonslymfoproliferativ sykdom T/NK-celle lymfomer T-celleforstadier T-lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom Modne T/NK-celle lymfomer Indolente T/NK-cellelymfomer Primært kutane T-cellelymfomer Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom og lymfomatoid papulose Mycosis fungoides/sézary syndrom Aggressive T/NK-celle lymfomer Enteropati-type T-celle lymfom Hepatosplenisk T-celle lymfom Angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AILT) Perifer T-celle lymfom, UNS Anaplastisk storcellet T/NK-celle lymfom Utprøvende behandling CNS profylakse Behandling av systemisk sykdom med CNS-affeksjon på diagnosetidspunkt Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjoner Primære CNS lymfomer (PCNSL) Lymfomer i gastrointestinal-traktus (GI-traktus) Ventrikkellymfomer Aggressive ventrikkellymfomer Lymfomer i tarm (duodenum, tynn- og tykktarm inkludert rektum) Ekstranodalt lymfom i øre-nese-hals-området Indolente lymfomer Aggressive lymfomer Lymfom i testikler Lymfom i skjelett AIDS-relatert lymfom (ARL) - behandling Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte Allogen stamcelletransplantasjon med redusert kondisjonering Retningslinjer for bruk av G-CSF Infeksjonsprofylakse Hepatitt B Pneumocystis jirovecii Herpes hominis virus CMV infeksjon Retningslinjer for vaksinasjon Profylakse mot bakterie- og soppinfeksjoner 110 8

11 18 Tumorlyse syndrom Kontroll, oppfølging og rehabilitering Generelt Hva som bør danne basis for kontrollenes innhold Kontrollopplegg for ulike lymfomer Hodgkin lymfom Aggressivt non-hodgkin lymfom Indolent non-hodgkin lymfom Kontroll etter høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) Rehabilitering Fysisk rehabilitering Psykososial rehabilitering Rehabilitering/attføringsinstitusjoner Nasjonal registrering Prosess og metode for utarbeiding av retningslinjene Hva er nasjonale retningslinjer? Kunnskapsbasert prosess Gradering av kunnskapsgrunnlaget Bakgrunn og arbeidsprosess Habilitet Ressursmessige konsekvenser Oppdatering av retningslinjene Referanseliste Vedlegg WHO klassifikasjon av hematopoietiske og lymfoide neoplasier Retningslinjer for hematopatologisk diagnostikk Cytostatikakurer Retningslinjer for Allogen stamcelletransplantasjon som vedrører maligne lymfomer (utdrag av innstilling datert ) Retningslinjer for stråleterapi ved maligne lymfomer Generelle betraktninger Endring av anbefalt stråledose for pasienter med indolente lymfom og diffust storcellet B-celle lymfom Definisjoner Konvensjonell simulering versus konformal strålebehandling Strålebehandling etter lokalisasjon tekniske og kliniske aspekter Progresjonsfri overlevelse etter antall risikofaktorer. Hodgkin lymfom, utbredt sykdom 211 9

12 1 Innledning Maligne lymfomer utgjør ca 4 % av alle nye krefttilfeller, og insidensen er økende. Mange pasienter blir helbredet, men det er også et stort antall som lever med sykdommen over lang tid. Således utgjør de maligne lymfomer en betydelig andel av pasientene ved kreft- og medisinske poliklinikker. Allmennpraktiserende leger og leger med andre spesialiteter vil også møte disse pasientene i ulike sammenhenger. Avsnittet om utredning og stadieinndeling er omtalt relativt detaljert ettersom dette er basis for en riktig behandling. Den nye WHO-klassifikasjonen tar i bruk så vel morfologiske, immunhistokjemiske, molekylærbiologiske, karyotypiske og kliniske opplysninger. Den histopatologiske diagnose er med dette blitt sikrere og behandlingen mer differensiert. Dagens billeddiagnostikk sikrer oss likeledes mer presise opplysninger om sykdomsutbredelse enn tidligere. Avsnittet om behandling viser med all tydelighet hvor differensiert denne er blitt. Resultater fra pågående kliniske studier vil ganske sikkert føre til at retningslinjene må justeres. Innholdet i nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk behandling og oppfølging av maligne lymfomer vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet. Avsnittet om kontroller og oppfølging er omtalt mer skjematisk og tar sikte på å gi en rettledning for hvilke undersøkelser som er ønskelige på ulike tidspunkt etter avsluttet behandling. I tillegg omtales oppfølging og rehabilitering. Pasientomsorg i sitt videste begrep er ikke minst viktig for denne pasientgruppen. Relativt mange pasienter med maligne lymfomer får diagnosen i ung alder og sykdommen påvirker de nærmeste pårørende i stor grad. Sykdom og behandling kan for mange av de som rammes gi betydelige fysiske og psykiske plager over tid. Det er viktig med et tverrfaglig samarbeid basert på kunnskap og omsorg. 10

13 2 Patogenese og etiologi 2.1 Patogenese og etiologi ved Hodgkin lymfom Hodgkin lymfom (HL) karakteriseres histologisk av et relativt lite antall tumorceller (Hodgkin og Reed-Sternberg celler HRS) i et vev som domineres av ikkeneoplastiske celler. HL består av to entiteter; klassisk HL og nodulært lymfocyttrikt HL (tidligere paragranulom). Nyere biologiske studier har vist at HRS-celler stammer fra kimsenter B-celler, siden det kan påvises monoklonal immunglobulinrearrangering med somatiske mutasjoner i tumorcellene i de aller fleste tilfeller. Klassisk HL HRS-celler er positive for CD30 og ofte også for CD15. De er vanligvis negative for CD45, men i ca. 20 % av tilfellene positive for CD20. Det er holdepunkter for at det foreligger en hemming av apoptose og at aktivering av den nukleære transkripsjonsfaktoren NFkB kan være viktig. HRS-celler i klassisk HL uttrykker ikke enkelte av de transkripsjonsfaktorer som er avgjørende for normal B- celle utvikling så som PU.1 og Oct-2. Epstein-Barr virus har vært påvist i HRS-celler hos en høy andel av pasientene og kan være et etiologisk agens av betydning. Immunsuppresjon som ved HIV-infeksjon kan ha patogenetisk betydning. Søsken av pasienter med Hodgkin lymfom har en tredoblet risiko for selv å utvikle Hodgkin lymfom mens risikoen for å utvikle andre lymfoproliferative sykdommer ikke er statistisk signifikant forskjellig for risikoen i normalbefolkningen (Kristinsson et al, 2009) 11

14 Patogenese og etiologi ved non-hodgkin B-celle lymfom Figur 1 Skjematisk fremstilling av en lymfeknute med angivelse av hvilke områder de ulike lymfomentitetene utgår fra. B-celle neoplasier kan betraktes som en klonal proliferasjon av B-celler «frosset» på et bestemt stadium av differensiering fra lymfoide stamceller til modne B-celler (plasmaceller). De forskjellige lymfomsykdommer avspeiler således differensieringsstadier av normale B-celler og danner et viktig grunnlag for den nyeste klassifikasjonen (Swerdlow et al, 2008). B-lymfocyttene har sitt opphav i umodne B-celleforstadier (B-lymfoblaster), som igjen har sitt opphav i en lymfoid stamcelle og dernest i den multipotente, hematopoietiske stamcelle i benmarg. B- cellerekken differensierer i benmarg og mucosa-assosiert lymfoid vev til modne B- celler med immunglobulin. På dette stadiet har B-cellen ikke vært utsatt for antigen, 12

15 og den forlater benmargen. B-cellene modnes videre i perifere lymfeknuter hvor de blir antigenstimulert i T-celle området. Etter antigenstimulering vil en del av B-cellene umiddelbart differensiere til plasmaceller, mens en del vil migrere til kimsenteret hvor immunglobulin reseptoren vil bli skreddersydd til antigenet via ulike mekanismer, blant annet hypermutasjoner av antigenbindende sete. Noen B-celler differensieres i marginalsonen uten å gå gjennom kimsenteret. Disse sistnevnte B-cellene er antagelig viktige når det gjelder den såkalte T-celle uavhengige immunresponsen (non-protein antigener). Feil i differensierings-prosessene er sannsynligvis vesentlige når onkogene senskader oppstår. Mange lymfomer har translokasjoner som fører til transformasjon og som er viktige elementer i utvikling av malignitet. Tilstedeværelse av immunglobulin loci ved «break-points» for onkogene kromosomale translokasjoner har ført til teorier om at feil i rearrangering av V(D)J gener, isotype skifte og somatiske mutasjoner i kimsenteret kan forårsake slike translokasjoner. B-lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom er sannsynligvis forskjellige kliniske uttrykksformer av samme sykdom. Opphavet er umodne prekursor B-lymfoblaster i benmargen. De maligne cellene ved en stor andel av mantelcellelymfomer er CD5 positive og korresponderer trolig til naive B-celler med små lymfocytter. Normale naive B-celler sirkulerer i blod og lymfe og finnes i mantelsonene i primære lymfoide follikler. Mantelcellelymfomer karakteriseres ved translokasjonen t(11;14). Immunglobulin promotorgener på kromosom 14 flyttes til kromosom 11 og gir overekspresjon av proliferasjonsproteinet cyclin D1. Dette igjen er sannsynligvis viktig for malign transformasjon. Både mantelcellelymfomer og KLL kjennetegnes, som deres normale opphav, av at de ofte er histologisk småcellete, klinisk utbredte og leukemiske. De maligne cellene ved KLL er nesten alltid CD5 positive. I om lag halvparten av tilfellene har IgVh-genet gjennomgått en somatisk hypermutasjon som i en normal B-celle knyttes til interaksjon med antigen. Dessuten viser genekspresjons-undersøkelser at disse cellene har en genprofil som "memory" B- celler. B-KLL er ikke karakterisert ved forekomst av et spesifikt gen-avvik som for eksempel mantelcelle lymfom og follikulært lymfom. Men noen genetiske avvik forekommer hyppig (del 13q, del 17p, del 11q og trisomi 12) og disse har sammenheng med mutasjonsstatus og prognostisk betydning. Man kjenner i liten grad årsaken til KLL, bortsett fra arv; risikoen for sykdommen er betydelig økt der førstegradsslektning har KLL eller annen lymfoproliferativ sykdom. Det foreligger dessuten store etniske forskjeller i insidens. Man tror KLL og SLL (småcellet lymfocytært lymfom) er forskjellige uttrykksformer av samme sykdom og at patogenese og etiologi derfor er lik. Storcellete diffuse B-celle lymfomer og Burkitt lymfomer har sitt opphav fra blastiske celler som har vært stimulert av antigen i kimsentre og karakteriseres ved muterte immunglobulin V-gener. I likhet med normale centroblaster, har diffuse storcellete B-celle lymfomer ofte også mutert BCL6 gen. Burkitt lymfom uttrykker Bcl-6 og har enten t(8;14), t(2;8) eller t(8;22) translokasjon som alle fører til overekspresjon av det proliferasjon-assosierte proteinet myc. Diffuse storcellete B-cellelymfomer kan også ha c-myc-translokasjon, men genekspresjonsarray kan likevel skille disse lymfomene fra Burkitt lymfom ved ulik ekspresjon av cellesyklusavhengige gener. Follikulære B-celle lymfomer har fenotype som centrocytter (modne centroblaster). Neoplasi oppstår sannsynligvis fordi centrocytter i kimsentre unngår apoptose som en følge av en kromosomal rearrangering t(14;18) som oppregulerer Bcl-2- ekspresjon. I motsetning til normale centrocytter, der ekspresjonen av det antiapoptotiske proteinet Bcl-2 nedreguleres, 13

16 vil dette nå være vedvarende uttrykt. Marginalsone B-celle lymfomer derimot, korresponderer til hukommelses B-celler med opphav i marginalsonen i follikler. Translokasjonen t(11;18), som man finner ved disse lymfomene, særlig ved lokalisasjon i ventrikkel, gir opphav til et fusjonsprotein og resulterer i overekspresjon av anti-apoptose proteinet API2. Det er usikkert hvorvidt lymfoplasmacyttisk lymfom også har sin opprinnelse fra marginalsone B-celler. Se figur 1 over med de viktigste lymfomentitetene og deres opphavssted. Infeksiøse agens har vært vist å kunne medvirke til utvikling av forskjellige former for B-celle lymfom (Ekstrom-Smedby, 2006; Suarez et al, 2006). Det mest klassiske eksempel er assosiasjonen mellom EBV og endemisk Burkitt lymfom i Afrika. Det er videre holdepunkter for at humant herpesvirus 8 spiller en viktig rolle ved primært effusjonslymfom og HIV-infeksjon ved multisentrisk Castlemans sykdom. Hepatitt C kan være assosiert med flere former for lymfom. SV40 virus spesifikke sekvenser ses i 40 % av NHL. Det spekuleres om dette er introdusert gjennom SV40- kontaminasjon i poliovaksine. Det sikreste eksempel på at en bakterie kan representere en utløsende årsak er MALT-lymfomer i ventrikkel, der eradikasjon av Helicobacter pylori kan gi tumor regresjon. Den viktigste kjente risikofaktor for å utvikle B-celle neoplasier er forandringer i immunsystemet, enten ved immunsuppresjon eller autoimmunitet. Immunsuppresjon som følge av HIV er en viktig risikofaktor for den betydelige økte insidensen av NHL hos denne pasientgruppen. Såkalt post-transplantasjons- lymfoproliferative tilstander (oftest B- celle lymfomer) forekommer hos pasienter som er organtransplanterte og bruker immundempende medikamenter i den hensikt å forhindre «graft versus host»- sykdom og avstøting av transplantater. Her er sannsynligvis redusert immunstatus sammen med EBV viktig for patogenesen. Det er en overhyppighet av NHL blant pasienter med reumatoid artritt. Sannsynligvis spiller både kronisk B-celleaktivering som ledd i autoimmuniteten og bruk av immunosuppressive medikamenter en rolle. Det er også rapportert NHL assosiert med Sjøgrens syndrom og Hashimotos thyreoiditt. Forøvrig vet man at det er en viss overhyppighet av B-celle lymfomer blant personer som har vært utsatt løsemidler, fargestoffer og pestisider over tid. Det er generelt en doblet risiko for søsken av pasienter med NHL til å utvikle NHL, mens risikoen for å utvikle samme typer av NHL er høyere (Kristinsson et al, 2009), noe som tyder på at germinalcellelinje risikogener er spesifikke for typer av NHL. Til tross for at det forekommer en opphopning av maligne lymfomer i enkelte familier, har det ikke vært mulig å påvise noen sikker genetisk disposisjon. I det siste er det blitt påvist at visse genetiske variasjoner i cytokin gener medfører høyere risiko for utvikling av non-hodgkin lymfomer. Dette kan delvis forklare hvorfor det kan finnes en opphopning av maligne lymfomer i enkelte familier, selv om ikke alt er kjent ennå om arv og risiko for lymfomer 2.2 Patogenese og etiologi ved non-hodgkin T/NK-celle lymfom T-celler oppstår fra umodne prekursorceller med utseende som lymfoblaster i thymus. I thymus får T-cellene sin antigenspesifikke T-celle reseptor, oftest av alfa/beta kjeder og sjeldnere av gamma/ delta kjeder. Etter dette migrerer T-cellene til blod og lymfoid vev som naive T-celler. I det sekundære lymfoide vev stimuleres T-cellene av antigen. Funksjonelt er det to hovedklasser av perifere T-celler. Det er såkalte T-hjelpe celler (uttrykker CD4) og T-cytotoksiske (drepe) celler (uttrykker CD8). T-hjelper celler inndeles videre i TH1 and TH2 celler i h.h.t. deres 14

17 cytokinsekresjonsmønster. TH1 celler er T-celler som hjelper andre T-celler eller makrofager med modning og cellulære immunresponser. TH2- celler er T-celler som hjelper B-celler til å bli antistoffproduserende celler. T-drepe/killer celler er viktige i forsvaret mot virus. Selv om dette er viktig for immunologien, kan disse ulike funksjonelle typene av T-celler ikke med letthet korreleres til T-celle lymfomklassifikasjonen. Selv vel-definerte T-celle lymfomer som mycosis fungoides, kan enten oppstå fra en T-celle som uttrykker CD4 (som i de fleste tilfeller) eller CD8. Prekursor T-lymfoblastisk leukemi/ lymfoblastisk lymfom stammer fra umodne prekursor T-lymfoblaster i thymus eller benmargen. De øvrige T-celle neoplasier stammer fra modne post-thymiske T-lymfocytter. T-celle lymfomer viser stor morfologisk variasjon, også innenfor hver subgruppe. Ulikt B-celleneoplasier, er de fleste perifere T-celle lymfomer ikke assosiert med spesifikke immunfenotypiske profiler. De har heller ikke anvendbare immunfenotypiske markører for monoklonalitet. Derfor er det ofte nødvendig å gjøre genetiske studier, som regel PCR- studier av rearrangerte T-celle reseptor gener, for å påvise monoklonalitet. Her er det således en fordel å ha ufiksert dypfryst vev, selv om slike undersøkelser også nå kan utføres på parafininnstøpt materiale. Det er ikke påvist spesifikke genaberrasjoner for de fleste T-celle lymfomer. Et av de få unntakene er systemisk anaplastisk storcellet lymfom som er sterkt assosiert med t(2;5) og som fører til økt ekspresjon av en tyrosin kinase (alk). Viruset HTLV-1 er assosiert med adult T-celle lymfom/leukemi i Japan og på de Karibiske øyer, og er sannsynlig vesentlig i patogenesen ved dette T-celle lymfomet. For øvrig kjenner man ikke til miljøfaktorer som disponerer for utvikling av disse lymfomene. Enteropatitype T-celle lymfom hos voksne ses oftest hos pasienter med cøliaki. Lite er kjent vedrørende patogenese av NK-celle lymfom. De har ikke komplett T- celle reseptor, men uttrykker oftest Є-kjeden til CD3 i cytoplasma, som kan påvises ved polyklonale antistoffer mot CD3. De kan også uttrykke antigener som også forekommer ved noen T-cellelymfomer som CD2, CD7, CD8, CD56 og CD57 samt cytotoksiske proteiner som perforin og granzymeb. 15

18 3 Epidemiologi Non-Hodgkin lymfomer (NHL) utgjør ca. 4 % av alle ondartede sykdommer diagnostisert i Norge hvert år. Til sammen utgjorde dette 989 nye tilfelle i 2008 (Kreftregisteret, 2009). Ratio mellom menn og kvinner er 1.3. Fordelingen mellom indolente og aggressive NHL er tilnærmet lik. Det har vært en klar økning i insidens over tid, som vist i Figur 2. Bedring i diagnostikk og klassifikasjon av lymfomer har ført til en % skifte fra Hodgkin lymfom (HL) til NHL. Selv om det har vært en økende insidens for de fleste NHL, er økningen mest markant for diffust storcellet B- celle lymfom (Ekstrom-Smedby, 2006). Insidensen av de enkelte NHL varierer mye i forskjellige aldersgrupper, men er totalt sett økende med alder (Figur 2). NHL er en sjelden sykdom i barnealder, med dominans av diffust storcellet B-cellelymfom og Burkitt lymfom. Anvendelse av intensive leukemi-regimer har ført til en utmerket overlevelse hos barn. Diffust storcellet B-cellelymfom forekommer i alle aldersgrupper, med økende insidens hos de eldre og med median debutalder på ca. 65 år. Derimot er indolent NHL en meget sjelden sykdom under 30 år. Median debutalder for follikulære lymfomer er rundt 60 år. Knapt 6000 personer lever i Norge i dag etter behandling for NHL (Kreftregisteret, 2009). HL er langt sjeldnere enn NHL, og insidensen er noe høyere blant menn enn kvinner (Figur 3). Det diagnostiseres ca. 120 nye tilfeller pr år i Norge (Kreftregisteret, 2009). Insidensen av HL har vært relativt jevn over tid (Figur 3). Årsaken kan være endringer i diagnostiske kriterier. Insidenskurven for HL er bimodal relatert til alder (Figur 3): den første toppen observeres hos unge voksne i aldersgruppen år, den andre hos de eldre (> 50 år). Klassisk HL utgjør ca. 95 % av tilfellene og nodulært lymfocyttrikt HL bare 5 %. Undergruppene av klassisk HL; nodulær sklerose, blandet cellularitet, lymfocyttrikt og lymfocyttfattig står for henholdsvis 45 %, 40 %, 5 % og 5 % av tilfellene. Ca personer lever i Norge i dag etter behandling for HL (Kreftregisteret, 2009). Figur 2 Insidens av Non-Hodgkin lymfom (Kreftregisteret 2005) 16

19 Figur 3 Insidens av Hodgkin lymfom (Kreftregisteret 2005) 17

20 4 Klassifikasjon Moderne lymfom-klassifikasjon følger WHO-klassifiasjonen (Jaffe et al, 2001). De enkelte sykdommer defineres ut fra kombinerte kriterier fra morfologi, immunfenotype, genetiske forandringer og klinikk. Det er lagt vekt på å avgrense kliniske sykdomsentiteter som skiller seg tydelig i biologisk oppførsel og behandlingsrespons. Den histologiske klassifikasjon som ble benyttet i Norge fra omkring 1980 (Kiel klassifikasjonen), delte NHL inn i lavgradige og høygradige maligne lymfomer. Denne inndelingen er nå forlatt (se senere), men vår kunnskap om overlevelse ved ulike undergrupper av NHL er i stor grad basert på Kielklassifikasjonen. I 1994 ble det publisert et forslag til et revidert klassifikasjonssystem, REAL (Revised European-American Lymphoma)- klassifikasjonen som raskt fikk verdensomspennende tilslutning. Denne er i 2001 med mindre modifikasjoner avløst av WHO-klassifikasjonen. WHO-klassifikasjonen inkluderer både NHL og HL, myeloide neoplasier, som ikke omtales i dette heftet, lymfoide leukemier og plasmocytomer/myelomatose. Sjeldne entiteter i WHOklassifikasjonen som histiocytære og dendrittisk-celle neoplasier og mastocytose blir ikke omtalt her. De fleste undergrupper av storcellet B-celle lymfom i Kielklassifikasjonen er i WHO-klassifikasjonen slått sammen til diffust storcellet B- celle lymfom. En rekke tilfeller av perifer T-celle lymfom er slått sammen til perifer T-celle lymfom UNS. Derimot skilles de nodale fra de ekstranodale lymfomene, og det er tilkommet flere nye entiteter. De som oppføres i klassifikasjonen, betraktes som selvstendige sykdommer, og de grupperes som nevnt ikke lenger som lavgradig og høygradig NHL. Klassifikasjonen er igjen revidert og en ny utgave av WHO klassifikasjonen ble publisert i 2008 (Swerdlow et al, 2008). Nye entiteter har kommet til. Overgangsformer mellom Burkitt lymfom og diffuse storcellete B- cellelymfomer (DLBCL) og mellom Hodgkin lymfom og DLBCL er definert. Flere undergrupper av DLBCL og perifere T-cellelymfomer har kommet til der alder, etiologi og lokalisasjon spiller en betydelig rolle for diagnosen. WHO klassifikasjon av hematopoietiske og lymfoide neoplasier er gitt i tabellarisk form i vedlegg Primære hudlymfomer har fått sin egen klassifikasjon (Willemze et al, 2005). 18