Lymfomer oversikt og utredning

Transkript

1 Lymfomer oversikt og utredning Kurs i hematologi 18.mai 2015 Unn-Merete Fagerli, Kreftklinikken, St.Olavs Hospital 1 Lymfomer oversikt og utredning Generell introduksjon-oversikt Utredning av lymfom pasienten (Behandlingsprinsipper ) 2

2 Maligne lymfomer- malign sykdom i lymfoid vevsærdeles heterogen sykdomsgruppe Hvor finner vi lymfoid vev? Benmarg (Thymus) Lymfeknuter Milt Tonsiller Tarm..mfl.. Hvor finner vi maligne lymfomer? -der det er lymfoid vev og enda flere/alle steder. Hvis lymfomene oppstår i lymfeknutene kaller vi de nodale, oppstår de utenfor lkn kaller vi de extra-nodale 3 Maligne lymfomer er oftest lokalisert I lymfeknuter (Nodal ) Men kan også være lokalisert utenom lymfeknuter = extranodal Lokalisering når primært extra nodal : G-I tractus vanligst CNS Skjellett Thyroidea Lacrimal gland/ocular adnexa mammae Lever nyre Etc De ulike lymfomene har ulik tendens til å være extranodale!! 4

3 Kliniske symptomer og funn ved maligne lymfomer LOKALISASJON GIR AKTUELLE SYMPTOMER B symptomer? (= 3 veldefinerte symptomer; vekttap, nattesvette, feber ukjent årsak ) 5 Hovedinndeling lymfomer Hodgkin lymfom ca 10 % Nodulær lymfocyttrik Hodgkin lymfom 5 % Klassisk Hodgkin lymfom 95% Non Hodgkin lymfom ca 90% B celle NHL lymfomer ca 90 % T celle NHL lymfomer ca 10 % 6

4 Maligne lymfomer Utgjør ca 4% av alle krefttilfeller Ant.nye tilfeller pr år i Norge (2012, Kreftregistret 2014): Hodgkin (HL) 141 Non-Hodgkin (NHL) 1054 > 50 ulike entiteter! Prevalens : ca 8500 personer lever i Norge i dag etter behandling for NHL ca 2400 personer lever i Norge i dag etter behandling for HL SENEFFEKTER etter behandling sentralt i denne gruppen 7 Hodgkin lymfom Insidens 8

5 Overlevelse ved Hodgkin lymfom, Kreftregistret Kurasjon ved Hodgkin lymfom Early favourable % Early unfavourable % Advanced 70 % 10

6 Non-Hodgkin lymfom Insidens 11 Overlevelse ved Non Hodgkin lymfom, Kreftregistret 2012 Men > 50 ulike sykdommer med svært ulik prognose 12

7 Totaloverlevelse, Diffuse storcellete B- cellelymfomer, grupper etter diagnoseår Bedret prognose pga: Rituximab i kombinasjon med kjemoterapi innført fra ca , n = , n = , n = 444 Intensivert kjemoterapi [CHO(E)P14] fra 2004 Støttebehandling Gjennomsnittsalder 62.2 år , n = 544 H. Holte, DNR Når en lymfompasient kommer til utredning og behandling. må vi finne ut; I. Har pasienten lymfom? Hvilken type? (Hodgkin? Non-Hodgkin? Undergr/Entitet?) II. Hvor mye sykdom har pasienten dvs hvilket stadium, og hvor er sykdommen lokalisert? III. Prognostiske faktorer IV. Velge behandling???? 14

8 Diagnostikk maligne lymfomer Biopsimateriale: Hel eller del av lymfeknute eller vevsbit fra organ, evt beinmargsbiopsi LYMFOMDIAGNOSEN kan ikke stilles vha cytologi (FNAC eller EBUS) Men cytologi,flowcytometri og PCR us kan bidra til kartlegging av UTBREDELSE (stadiebestemmelse) av sykdommen (UNNTAK: primært CNS lymfom med MR typiske forandringer og pos cytologi el flow/immunfenotyping ) FNA (cytologi) : lymfeknute, pleuravæske, spinalvæske, ascitesvæske Flow-cytometri + PCR: perifert blod, beinmarg, spinalvæske, lymfeknute 15 WHO 2008 klassifikasjonen av maligne lymfomer Biopsi materiale til patologen; lymfeknute eller vevsbit Patologen sender evt videre ferskt materiale til immunfenotyping Bygger på Morfologi Immunhistokjemi Molekylær genetikk Kliniske syndrom Søker etter biologiske entiteter som kan gjenkjennes av patologene og som har klinisk relevans!!!! 16

9 Før og etter WHO klassifikasjonen Hodgkin Lymfom Non-Hodgkin lymfomer Lavgradige NHL Ca 1996 Høygradige NHL B-cell Neoplasms Precursor B-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature B-cell Neoplasms B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Mantle cell lymphoma Follicular lymphoma Marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) type Nodal marginal zone lymphoma with or without monocytoid B-cells Splenic marginal zone B-cell lymphoma Hairy cell leukemia Diffuse large B-cell lymphoma Subtypes: mediastinal (thymic), intravascular, primary effusion lymphoma Burkitt lymphoma Plasmacytoma Plasma cell myeloma T-cell Neoplasms Precursor T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature T-cell and NK-cell neoplasms T-cell prolymphocytic leukemia T-cell large granular lymphocytic leukemia NK-cell leukemia Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Mycosis fungoides Sezary syndrome Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Peripheral T-cell lymphoma (unspecified) Adult T-cell leukemia/lymphoma (HTLV1+) Systemic anaplastic large cell lymphoma (T- and null-cell types) Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Enteropathy type intestinal T-cell lymphoma Hepatosplenic / T-cell lymphoma Hodgkin's Lymphoma Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphoma Classic Hodgkin's lymphoma Hodgkin's lymphoma, nodular sclerosis (grades I and II) Classical Hodgkin's lymphoma, lymphocyte-rich Hodgkin's lymphoma, mixed cellularity Hodgkin's lymphoma, lymphocyte depletion 17 > 50 ulike sykdommer -subtyper Lymfomklassifikasjon WHO 2008 Mantelcelle lymfom 6 % Hodgkins lymfom 14 % Diffust storcellet B-celle lymfom 31 % Burkitt lymfom 1 % Lymfoblastlymfom 1 % Follikulært lymfom 22 % Småcellet lymfom/ B-KLL 6 % Marginalsone lymfom 5 % Perifert T-celle lymfom 6 % Anaplastisk storcellet lymfom 2 % 18

10 Indolente Non Hodgkin B celle lymfomer Folikulært NHL (grad 1-3A) Småcellet Lymfocytært lymfom/kronisk lymfatisk leukemi Lymfoplasmacyttisk lymfom (waldenstrøm makroglobulinemi) Marginalzonelymfomer Mantelcellelymfom ( noen få, lav Ki67) 19 Aggressive Non Hodgkin lymfomer Diffust storcellet B celle lymfom Burkitt lymfom Folikulært NHL grad 3 B Mantelcellelymfom De fleste T cellelymfomer Nodale Extranodale 20

11 Transformasjon Et indolent NHL endrer seg til et aggressivt NHL Ofte men ikke alltid med klinikk tilsvarende aggressivt Vanligst at et Folikulært NHL transformerer til Diffust storcellet B celle lymfom Alvorlig situasjon, behandles for den aggressive komponenten Livstidsrisiko 30-70% Ikke vist sammenheng mellom behandling og tumorload og risiko for transformasjon LAV TERSKEL FOR Å BIOPSERE INDOLENTE LYMFOMER VED MISTANKE OM TRANSFORMASJON 21H.Hov Kliniske symptomer og funn ved maligne lymfomer De vanligste tidlige tegnene på malignt lymfom er smertefri hevelse av lymfeknuter med eventuell spontan delvis tilbakegang. Symptomene varierer etter hvor lymfekreften sitter. Forstørrede lkn på hals, axille eller lyske 22

12 Maligne lymfomer- symptomer og funn, forts B-symptomer: Vekttap (> 10% siste 6 mnd) Residiverende feber (persist. eller residiverende > 38º siste mnd uten kjent årsak) Nattesvette-gj.tatt kraftig siste mnd HVIS INGEN AV DISSE; A Andre generelle symptomer som ikke er B symptomer. Hudkløe Gjentatte infeksjoner Blødningstendens 23 Ikke alltid så mye symptomer. Kvinne f 81 2 barn, tidl frisk Kontaktet fastlege pga flekkvis hårtap, ellers frisk Trener regelmessig, trampoline med ungene!! Fastlege rekv Rtg Thorax 24

13 Stor mediastinal tumor 25 T celle lymfomer (systemiske vs cutane, nodale vs extranodale) Debuterer ofte med symptomer som ligner på infeksjonssymptomer (cytokinmediert) Feber Obs andre B symptomer utslett 26

14 Utredning/forberedende undersøkelser før behandling Anamnese; familie, virusinfeksjoner, andre sykdommer (RA, cøliaki), forløp, tidsperspektivet,medikamenter, immunsuppresiva osv.. B symptomer? Nøye klinisk us Almenntilstand angis, WHO status Forstørrede lymfeknuter? Hepatosplenomegali? Med presis beskrivelse av funn KOMORBIDITET? 27 Utredning/forberedende undersøkelser før behandling Blodprøver * Billeddiagnostikk CT collum/thorax/abdomen/bekken Rtg/MR/Ultralyd PET scan Beinmargsundersøkelse inkl aspirat til immunfenotyping ØNH/endoscopier/spinalvæskeus (klinisk kjemi,cytologi og immunfenotyping) Forberedende undersøkelser til behandling, vurdering av komorbiditet : Tannstatus/infeksjonssanering Hjerte/lungeus Sæddeponering/frysing av ovarialvev mm 28

15 Utredning/forberedende undersøkelser før behandling Blodprøver 1 gangs prøver lymfom : Hb, Hvite, nøytrofile, trombocytter, diff telling Glukose SR,CRP, LD, albumin, beta2 microglobulin, se-elfo Na, K, Kreatinin, urinsyre, Calcium Alat, Bil, ALP, GT, S-hepatitt B, s-hepatitt C,HIV S-CMV IgM, IgG,s-EBV IgM, IgG Orienterende blodprøver mhp organ funksjon vurdering av behandling feks dosering av kjemoterapi. Kreatinin? Bilirubin? risiko for komplikasjoner tumormarkører Prognostiske faktorer pågående virusinfeksjon? Osv SAMME BLODPRØVE KAN BETY/BRUKES ULIKT I ULIK SAMMENHENG! 29 Mann f PET CT MALIGNE LYMFOMER Over måneder langsomt voksende kul i venstre armhule. Biopsi : Nodulær lymfocyttrik Hodgkin lymfom 30

16 Utredning for å se etter annen sykdom : O? Normale blodprøver CT viser sykdom i venstre armhule og lett forstørret lymfeknute i venstre lyske, usikkert om denne er patologisk Benmargsprøve uten sykdom 31 CT: PET CT: 32 PET CTviser patologisk FDG opptak ve aksille, ve lyske, usikkert ve supraclav. OG.

17 Patologisk FDG opptak i venstre sacrum Biopsi bekrefter Hodgkin Lymfom også i sacrum Dvs fra st IA til IVA 33 Før behandling : Etter behandling: 34

18 Stadiebestemmelse lymfom Stage I Stage II Stage III Stage IV A: fravær av B symptomer B: feber, nattesvette, vekttap 35 Maligne lymfomer Pasienten har fått; WHO diagnose Er staget; (utbredelse av sykdommen) Neste; Prognostisere; for å risikotilpasse behandling! 36

19 Prognostisering Generelt; Både for HL og NHL er høy alder, B symptomer, redusert almenntilstand forbundet med redusert overlevelse Komorbiditet ofte en uavhengig negativ prognostisk faktor, spesielt der man trenger å gi intensiv behandling Ellers sykdoms-og aldersspesifikke prognostiske faktorer dvs flere av de ulike typene lymfomer har EGNE prognostiske score-også flere innen samme type for eksempel ved Hodgkin Non-Hodgkin IPI (spes v aggressive; DLBCL) FLIPI (spes v Folikulære) MIPI ved Mantelcellelymfom Hodgkin Prognostiske faktorer ved begrenset sykdom (st I-IIA) Prognostiske faktorer ved utbredt sykdom (st IIB-IV) 37 Ett eksempel på prognostisering : Internasjonal prognostisk index (IPI) * En større,internasjonal studie ( NEJM 1993; 329: ) på prognostiske faktorer ved aggressive lymfomer har vist følgende fem faktorer å være uavhengige negative prognostiske faktorer mht overlevelse: stadium III eller IV alder > 60 år mer enn 1 ekstranodal manifestasjon forhøyet LD nedsatt almenntilstand (ECOG status >=2/WHO status2) Avhengig av antall risokofaktorer(0-5) deler modellen pas i 4 risikokategorier med betydelig forskjell i prognose *aaipi < 60år ( LD, WHO>2, St III/IV) 38

20 Diffuse large B-cell lymphoma International Prognostic Index Risk group Risk factors Patients (%) 5-year survival Low Low-intermediate High-intermediate High IPI gjelder også post-rituximab, OS % bedret 39 Shipp et al, N Engl J Med 1993;329:987 Prognostiske faktorer ved begrenset Hodgkins lymfom (stad I-IIA) Basert på data fra flere grupper er følgende risikofaktorer av prognostisk ugunstig betydning : SR > 50 > 2 lymfeknutestasjoner involvert Sykdom under diafragma (med unntak av ensidig lyskeaffeksjon) Lymfocyttfattig histologi Bulky sykdom 7 cm 40

21 Hodgkins lymfom tidlig/intermediær sykdom I-IIA 2 ABVD (- RF) 4 ABVD (+ RF) Risikofaktorer for supradiafragmatisk sykdom: SR>50, Bulky tumor > 10 cm, >2 eller ikke naboregioner Modifisert involved field radioterapi 1,75 Gy x 17 mot makrotumor 41 Prognostiske faktorer ved utbredt Hodgkins lymfom (stad IIB-IVB) Basert på en multisenterstudie for prognostiske variabler hos pasienter som har fått «state of the art» kjemoterapi har det vært mulig å påvise følgende syv faktorer som uavhengige ugunstige prognostiske faktorer i multivariatanalyse (Hasenclever & Diehl, 1998): Alder > 45 år, albumin 40 g/l, hemoglobin < 10,5 g/dl, menn (mot kvinner) stadium IV leukocytose 16 x 10 9 /L, lymfopeni < 0,6 x 10 9 /L. De ulike risikofaktorene har tilnærmet like stor betydning, og man kan derfor legge sammen faktorene. Antallet faktorer kan derfor benyttes for å estimere prognose 42

22 Progresjonsfri overlevelse etter antall risikofaktorer. Hodgkin lymfom, utbredt sykdom 43 Hodgkin lymfom (chl)-behandling Begrenset sykdom; St.IA-IIA uten riskofaktorer ABVD x 2 + involved field strålebehandling; 1.75 Gy x 17= Gy). Begrenset sykdom ; St IA-IIA med riskofaktorer (Intermediær group): ABVDx 4 + involved field strålebehandling ; 1.75 Gy x17= Gy. Avansert sykdom; St.IIB-IVB IPS 0-3 (lav risk sykdom): ABVD x 6-8.evt IF IPS 4-7 (høy risk sykdom) : Esc BEACOPP x 2 + basel.beacopp x4 evt IF 44

23 Hodgkins lymfom utbredt sykdom IIB-IV Full kjemoterapi mot makro- og mikroskopisk sykdom Type kjemoterapi avhenger av risikofaktorer Konsoliderende radioterapi 1,75 Gy x 17 mot begrenset område (Restlymfom, opprinnelig bulky lymfom) 45 Tverrfaglig samarbeid mellom mange disipliner for subklassifisering, stadiebestemmelse, prognostisering histologi RTG biopsi Blodutstryk PET-CT Beinmargsbiopsi flowcytometri 46

24 Når en lymfompasient kommer til utredning og behandling. må vi finne ut; I. Har pasienten lymfom? Hvilken type? (Hodgkin? Non-Hodgkin? Undergr/Entitet?) II. Hvor mye sykdom har pasienten dvs hvilket stadium, og hvor dvs lokalisasjon (NB remisjonsbedømming)? III. Prognostiske faktorer? IV. Velge behandling (se nasjonalt handlingsprogram for Lymfom, 47 Behandlingsmodaliteter ved lymfekreft Kjemoterapi- ulike kurer, fra enkle til komplekse Strålebehandling alene eller etter kjemoterapi Målrettet behandling alene eller sammen med kjemoterapi Antistoff anticd 20 ADC (antibody drug conjugate) Småmolekylære hemmere Observasjon 48

25 Hodgkins lymfom ABVD Doxorubicin 25 mg/m 2 i.v. dag 1 og 15 Bleomycin IE/m 2 i.v. dag 1 og 15 Vinblastin 6 mg/m 2 i.v. dag 1 og 15 Dacarbazin 375 mg/m 2 i.v. dag 1 og 15 Ny kur starter hver 4. uke 49 Hodgkins lymfom doseeskalert BEACOPP Cyklofosfamid mg/m 2 i.v. dag 1 Doxorubicin 35 mg/m 2 i.v. dag 1 Etoposid 200 mg/m 2 i.v. dag 1 3 Procarbazin 100 mg/m 2 per os dag 1 7 Prednison 40 mg/m 2 per os dag 1 14 Vinkristin 1,4 mg/m 2 i.v. dag 8 (maks. 2 mg) Bleomycin IE/m 2 i.v. dag 8 G - CSF Ca. 5 g/kg Filgrastim sc daglig 6 mg PEG-Filgrastim sc x1 fra dag 8 dag 8 1 Mesna (Uromitexan) 20% av cyklofosfamiddosen ved start og etter 4 og 8 timer Ny kur hver 3. uke 50

26 Strålebehandling 51 Strålebehandling ved lymfom Kurativ intensjon Ofte mot primært affiserte områder evt resttumor i mediastinum eller abdomen Typisk Gy Fokus på sen effekter spesielt hos de unge pasientene Palliativ intensjon Ofte eldre pasienter Seneffekter ikke viktig Fokus på akutt toksisitet og effekt 52

27 RT: 1,76 Gy x 17 til tot 30 Gy 53 Målrettet behandling ved lymfekreft Eksempel: monoklonalt antistoff mot antigenet CD 20 RITUXIMAB 54

28 CD20 uttrykk på B celler Beimarg Blod, lymfe Pluripotent stamcelle Lymfoid stamcelle Pre-B-celle B-celle Aktivert B- celle Plasma celle CD20 55 Press. Semin Oncol 1999;265(suppl 14):58 65 Målrettet behandling antigen CD20 målcelle Fc reseptor makrofag pluss antistoff, rituximab målcelle Fab Fc NK celle Fc reseptor 1) komplement-mediert celle lysis 2) Antistoff mediert celle cytotox 3) Induksjon av apotose Celledrap! 56

29 Diffust storcellet B celle lymfom British Columbia Populasjonsbaserte behandlings resultater før og etter introduksjonen av Rituximab I tillegg til CHOP kjemoterapi 1 Mars år OS: Pre-rituximab: 52% Post rituximab 78% OS Sehn et al. Journal of Clinical Oncology Maligne lymfomer Heterogen sykdomsgruppe Komplisert diagnostikk hematopatolog! Utredning for stadiebestemmelse og prognostisering Behandlingsvalg Nasjonalt Handlingsprogram for Maligne lymfomer 58

30 Takk for oppmerksomheten Spm? 59