Maligne lymfomer Diagnostikk, klassifikasjon og behandling

Transkript

1 Maligne lymfomer Diagnostikk, klassifikasjon og behandling Medisinske studenter Mai 2013 Unn-Merete Fagerli, Kreftklinikken, St.Olavs Hospital

2 Maligne lymfomer Generell innledning/oversikt Klassifisering etter WHO 2008 Symptomer/funn/Utredning Hodgkins lymfom (14% ) Non-Hodgkin lymfom Diffust storcellet B celle lymfom (33% ) Folikulære lymfomer (22%) Transformert NHL (FL til DLBCL)

3 Læringsmål Kjenne til hovedinndeling av maligne lymfomer inkludert de største undergruppene (Hodgkin lymfom, Diffust storcellet B celle lymfom, Folikulært NHL ) Kjenne til hovedprinsippene for klassifisering av maligne lymfomer Kjenne til vanlige symptomer og funn ved maligne lymfomer inkl B symptomer Kjenne til hovedtrekkene i utredning av maligne lymfomer Kjenne til hovedprinsippene ved behandling av maligne lymfomer Kjenne til hva som ligger i begrepet sen effekter og hvordan man som fastlege forholder seg til det

4 Maligne lymfomer- malign sykdom i lymfoid vev Hvor finner vi lymfoid vev? Benmarg (Thymus) Lymfeknuter Milt Tonsiller Tarm..mfl.. Hvor finner vi maligne lymfomer? -der det er lymfoid vev og enda flere steder.. Hvis lymfomene oppstår i lkn kaller vi de nodale, oppstår de utenfor lkn kaller vi de extra-nodale

5 Maligne lymfomer Utgjør ca 4% av alle krefttilfeller Ant.nye tilfeller pr år i Norge (2010): Hodgkin 130 Non-Hodgkin (NHL) 964 > 30 ulike entiteter! 90% = B celle lymfomer 10% = T celle lymfomer indolente og aggressive ca 50-50! (40-60) Menn: kvinner= 1.3 median alder v debut; 65 år NHL økende insidens, øker i alle aldre, aggressive øker mer enn de indolente extranodale NHL (40%) øker mer enn nodale

6 HODGKIN LYMFOM Insidens av Hodgkin lymfom (Kreftregisteret 2005) Bedring i diagnostikk og klassifikasjon av lymfomer har ført til en 10-15% skifte fra HL til NHL

7 HODGKIN LYMFOM

8 Totaloverlevelse Hodgkin lymfom stadium I-II, gruppert etter diagnoseår Kommentarer Fra : -Mindre strålefelt og lavere stråledoser -Kjemoterapi ABVD til alle -lavere senkomplikasjoner med død til følge? , n = , n = , n = 494 H. Holte, DNR 2010

9 NON-HODGKIN LYMFOMER; økende insidens Insidens av Non-Hodgkin lymfom (Kreftregisteret 2005)

10 NON-HODGKIN LYMFOMER Men > 30 ulike sykdommer

11 KREFTTRENDER.. rask økningen av krefttyper hvis underliggende årsaker forsatt er gåtefulle: testikkelkreft hos menn og non-hodgkin lymfom hos begge kjønn. Kreftregistret 2011

12 Totaloverlevelse, Diffuse storcellete B- cellelymfomer, grupper etter diagnoseår Kommentar: Rituximab i kombinasjon med kjemoterapi innført fra ca , n = , n = , n = 444 Intensivert kjemoterapi [CHO(E)P14] fra 2004 Gjennomsnittsalder 62.2 år , n = 544 H. Holte, DNR 2010

13 Maligne lymfomer -etiologi I de fleste tilfeller kjenner man ikke årsaken, men noen mulige årsaksfaktorer..: Mikrober (virus, bakterier for eksempel HP, Borrelia b, Chlamydia psittaci, Hepatitt C ). EBV ved Burkitt, EBV v Hodgkin?Ved extranodal MALT lymfom i ventrikkel er det infeksjon med Helicobacter pylori som er årsaken Svekket immunforsvar HIV infeksjon Pasienter som får immunsupprimerende behandling, inkludert organtransplanterte Sjeldne medfødte sykdommer Reumatoid artritt og andre autoimmune sykdommer som primær Sjøgren, SLE, cøliaki.. Løsemidler, fargestoffer og pestisider. Genetikk; søsken av pas med HL, 3x risiko for HL, ikke økt for andre lymfoproliferative sykdommer

14 Maligne lymfomer-biologi Cellulær opprinnelse maligne lymfomer? Hodgkin lymfom B lymfocytter T lymfocytter (sjelden) Non-Hodgkin B lymfocytter-vanligst, 90% T lymfocytter NK celler FDC (follikkel dendrittiske celler)

15 Frozen stage model B celle neoplasier kan betraktes som en klonal proliferasjon av B celler frosset på et bestemt stadium av diffrensieringen fra lymfoide stamceller til modne B celler

16 Når en lymfompasient kommer til utredning og behandling. må vi finne ut; I. Har pasienten lymfom? Hvilken type? (Hodgkin? Non- Hodgkin? Undergr/Entitet?) II. Hvor mye sykdom har pasienten dvs hvilket stadium, og hvor dvs lokalisasjon (NB remisjonsbedømming)? III. Prognostiske faktorer????? IV. Velge behandling

17 Biopsimateriale Maligne lymfomer. Materiale til patologen -lymfeknute, beinmarg, vevsbit (organ, l.kn.) FNA (cytologi) -lymfeknute, pleuravæske, spinalvæske. Flow-cytometri - perifert blod, beinmarg, spinalvæske - lymfeknute Molekylærgenetisk us PCR, FISH, cytogenetikk Man stiller ikke en lymfomdiagnose på cytologi FNAC el EBUS!!! Men cytologi og flowcytometri kan bidra til kartlegging av UTBREDELSE av sykdommen

18 WHO klassifikasjonen av maligne lymfomer Biopsi materiale til patologen; lymfeknute eller vevsbit Bygger på Morfologi Immunhistokjemi Molekylær genetikk Kliniske syndrom Søker etter biologiske entiteter som kan gjenkjennes av patologene og som har klinisk relevans!!!!

19 WHO klassifikasjonen De ulike diagnostiske tilnærminger vil ha forskjellig betydning for de forskjellige lymfomentitetene. Morfologi Vanligvis enkel diagnose Follikulært lymfom Immunhistokjemi Mantelcelle lymfom overuttrykk cyklin D1 Anaplastisk storcellet l.-alk pos/neg Molekylærgenetikk Monoklonalitet-reaktiv eller malign? t (14;18) ved follikulært lymfom t (11;14) mantelc lymfom Klinikk Nodal vs extranodal ved marginal-zone lymfom Mediastinal lokalisering v mediastinalt B celle lymfom

20 Mantel celle lymfom Overuttrykker Cyklin D1 CyclinD1

21

22 Før og etter WHO klassifikasjonen Hodgkin Lymfom Non-Hodgkin lymfomer Lavgradige NHL Ca 1996 Høygradige NHL > 30 ulike sykdommer -subtyper B-cell Neoplasms Precursor B-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature B-cell Neoplasms B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Mantle cell lymphoma Follicular lymphoma Marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) type Nodal marginal zone lymphoma with or without monocytoid B-cells Splenic marginal zone B-cell lymphoma Hairy cell leukemia Diffuse large B-cell lymphoma Subtypes: mediastinal (thymic), intravascular, primary effusion lymphoma Burkitt lymphoma Plasmacytoma Plasma cell myeloma T-cell Neoplasms Precursor T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature T-cell and NK-cell neoplasms T-cell prolymphocytic leukemia T-cell large granular lymphocytic leukemia NK-cell leukemia Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Mycosis fungoides Sezary syndrome Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Peripheral T-cell lymphoma (unspecified) Adult T-cell leukemia/lymphoma (HTLV1+) Systemic anaplastic large cell lymphoma (T- and null-cell types) Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Enteropathy type intestinal T-cell lymphoma Hepatosplenic γ /δ T-cell lymphoma Hodgkin's Lymphoma Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphoma Classic Hodgkin's lymphoma Hodgkin's lymphoma, nodular sclerosis (grades I and II) Classical Hodgkin's lymphoma, lymphocyte-rich Hodgkin's lymphoma, mixed cellularity Hodgkin's lymphoma, lymphocyte depletion

23 WHO 2008 Mantelcelle lymfom 6 % Hodgkins lymfom 14 % Diffust storcellet B-celle lymfom 31 % Burkitt lymfom 1 % Lymfoblastlymfom 1 % Follikulært lymfom 22 % Småcellet lymfom/ B-KLL 6 % Marginalsone lymfom 5 % Perifert T-celle lymfom 6 % Anaplastisk storcellet lymfom 2 %

24 A practical way to think of lymphoma Kategori Overlevelse ubehandlede pasienter Kurabel Behandle eller ikke Non- Hodgkin lymfom Indolent (eks Folikulært,MZL) År Vanligvis ikke Ofte ikke,- men stadium I Aggressive (Diffust storcellet B celle lymfom, Mantelclymfom) Måneder Kurabel hos mange Behandle Veldig aggressive (Lymfoblastlymfom, Burkitt) Uker Kurabel hos mange Behandle Hodgkin lymfom Alle typer Variabelmnd-år Kurabel hos de fleste Behandle

25 Når en lymfompasient kommer til utredning og behandling. må vi finne ut; I. Har pasienten lymfom? Hvilken type? (Hodgkin? Non- Hodgkin? Undergr/Entitet?) II. Hvor mye sykdom har pasienten dvs hvilket stadium, og hvor dvs lokalisasjon (NB remisjonsbedømming)? III. Prognostiske faktorer????? IV. Velge behandling

26 Symptomer, funn,utredning.

27 Hodgkins lymfom: Maligne lymfom Det kliniske bilde - Ofte primær glandelsvulst. - Yngre pasienter. - Ofte uten almensymptomer. - Ca 2/3 lokalisert sykdom primært (overdiafragma)

28 Gutt f 98 3 mnd sykehistorie med tørrhoste, Tungpust ved trening.

29 Maligne lymfom Det kliniske bilde Non-Hodgkins lymfom.: Ofte eldre pasienter 40% primært extranodale Ofte almensymptomer Indolent, aggressivt,høymalignt.

30 Folikulært NHL med store Tumormasser i krøset Diffus storcellet B celle lymfom med Sykdom i lkn, pleura, skjeleltt.

31 Maligne lymfomer- symptomer og funn De vanligste tidlige tegnene på malignt lymfom er smertefri hevelse av lymfeknuter med eventuell spontan tilbakegang. Symptomene varierer etter hvor lymfekreften sitter. Forstørrede lkn på hals, axille eller lyske (NB HVORDAN BESKRIVES EN FORSTØRRET L.KN?)

32 Lokalisasjon Størrelse (cm x cm) Konsistens (bløt,fast elastisk, hard) Øm/uøm? Bevegelig i forhold til hud? Underlag?

33 Maligne lymfomer- symptomer og funn forts Oppfylning i abdomen. Lymfommanifestasjon kan blokkere tarmpassasjen; kvalme, brekninger, abdominalsmerter Avløpshindring av urin ved kompresjon av nyrer og urinveier Ryggsmerter, symptom på tverrsnittslesjon ved kompresjon av medulla spinalis Lymfom i mediastinum ; kompresjonav luftveier, dyspnoe,hoste Trykk mot v cava sup; halsvenestase, cyanose mm LOKALISASJON GIR AKTUELLE SYMPTOM

34 Maligne lymfomer- symptomer og funn, forts Andre symptomer; B-symptomer: Vekttap (> 10% siste 6 mnd) Residiverende feber (persist. eller residiverende > 38º siste mnd uten kjent årsak) Nattesvette-gj.tatt kraftig siste mnd HVIS INGEN AV DISSE; A Hudkløe Gjentatte infeksjoner Blødningstendens

35 Maligne lymfomer er oftest lokalisert I lymfeknuter (Nodal ) Men kan også være lokalisert utenom lymfeknuter = extranodal Lokalisering når primært extra nodal : G-I tractus vanligst CNS Skjellett Thyroidea Lacrimal gland/ocular adnexa mammae Lever nyre Etc De ulike lymfomene har ulik tendens til å være extranodale!!

36 Mantelcelle lymfom-stor tendens til extranodal affeksjon

37 Ikke alltid så mye symptomer. Kvinne f 81 2 barn, tidl frisk Kontaktet fastlege pga flekkvis hårtap, ellers frisk Trener regelmessig, trampoline med ungene!! Fastlege rekv Rtg Thorax

38 Stor mediastinal tumor

39 Utredning/forberedende undersøkelser før behandling Anamnese; familie, virusinfeksjoner, andre sykdommer (RA, cøliaki), forløp, tidsperspektivet osv.. B symptomer? Nøye klinisk us Med presis beskrivelse av funn

40 Utredning/forberedende undersøkelser før behandling Blodprøver (HL;SR, NHL:LD) Billeddiagnostikk CT collum/thorax/abdomen/bekken Rtg/MR/Ultralyd PET scan evt Beinmargsundersøkelse inkl aspirat, flowcytometri ØNH/endoscopier/spinalvæskeus Forberdende undersøkelser til behandling : Tannstatus/infeksjonssanering Hjerte/lungeus Sæddeponering/frysing av ovarialvev mm

41 PET -CT Functional imaging measures glukose uptake in tissues discriminate better between tumor and fibrotic tissues Higher sensitivity and specificity than CT/MR scan in Hodgkin og aggressive NHL Hematology 2006;2006:

42 Før behandling : Etter behandling:

43 Stadiebestemmelse lymfom Stage I Stage II Stage III Stage IV A: fravær av B symptomer B: feber, nattesvette, vekttap

44 Stadiebestemmelse lymfom Vekttap 14 kg Ikke sykdom over diafragma Retroperitoneale tumormasser Skjelettaffeksjon Stadium?

45 Maligne lymfomer Pasienten har fått; WHO diagnose Er staget; (utbredelse av sykdommen) Neste; Prognostisere; for å risikotilpasse behandling!

46 Prognostisering Generelt; Både for HL og NHL er høy alder, B symptomer, redusert almenntilstand forbundet med redusert overlevelse Ellers sykdoms-og aldersspesifikke prognostiske faktorer dvs flere av de ulike typene lymfomer har EGNE prognostiske score-også flere innen samme type for eksempel ved Hodgkin Non-Hodgkin IPI (spes v aggressive; DLBCL) FLIPI (spes v Folikulære) MIPI ved Mantelcellelymfom Hodgkin Prognostiske faktorer ved begrenset sykdom (st I-IIA) Prognostiske faktorer ved utbredt sykdom (st IIB-IV)

47 Ett eksempel på prognostisering : Internasjonal prognostisk index (IPI) * En større,internasjonal studie ( NEJM 1993; 329: ) på prognostiske faktorer ved aggressive lymfomer har vist følgende fem faktorer å være uavhengige negative prognostiske faktorer mht overlevelse: stadium III eller IV alder > 60 år mer enn 1 ekstranodal manifestasjon forhøyet LD nedsatt almenntilstand (ECOG status >=2/WHO status2) Avhengig av antall risokofaktorer(0-5) deler modellen pas i 4 risikokategorier med betydelig forskjell i prognose *aaipi < 60år ( LD, WHO>2, St III/IV)

48 Diffuse large B-cell lymphoma International Prognostic Index Risk group Risk factors Patients (%) 5-year survival Low Low-intermediate High-intermediate High Shipp et al, N Engl J Med 1993;329:987

49 Fig 3. Kaplan-Meier plot showing the progression-free survival according to International Prognostic Score (IPS) group and positron emission tomography results after two cycles of ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine) PET som prognostikum!???? PET neg PET pos Gallamini, A. et al. J Clin Oncol; 25: Copyright American Society of Clinical Oncology

50 Tverrfaglig samarbeid mellom mange disipliner for subklassifisering, stadiebestemmelse, prognostisering histologi RTG biopsi Blodutstryk PET-CT Beinmargsbiopsi flowcytometri

51 Når en lymfompasient kommer til utredning og behandling. må vi finne ut; I. Har pasienten lymfom? Hvilken type? (Hodgkin? Non- Hodgkin? Undergr/Entitet?) II. Hvor mye sykdom har pasienten dvs hvilket stadium, og hvor dvs lokalisasjon (NB remisjonsbedømming)? III. Prognostiske faktorer? IV. Velge behandling

52 Behandlingsmodaliteter ved lymfekreft Kjemoterapi- ulike kurer Strålebehandling alene eller etter kjemoterapi Målrettet behandling alene eller sammen med kjemoterapi

53 Kjemoterapi fra enkle kurer til komplekse kurer.

54 Hodgkins lymfom ABVD Doxorubicin 25 mg/m 2 i.v. dag 1 og 15 Bleomycin IE/m 2 i.v. dag 1 og 15 Vinblastin 6 mg/m 2 i.v. dag 1 og 15 Dacarbazin 375 mg/m 2 i.v. dag 1 og 15 Ny kur starter hver 4. uke

55 Hodgkins lymfom doseeskalert BEACOPP Cyklofosfamid mg/m 2 i.v. dag 1 Doxorubicin 35 mg/m 2 i.v. dag 1 Etoposid 200 mg/m 2 i.v. dag 1 3 Procarbazin 100 mg/m 2 per os dag 1 7 Prednison 40 mg/m 2 per os dag 1 14 Vinkristin 1,4 mg/m 2 i.v. dag 8 (maks. 2 mg) Bleomycin IE/m 2 i.v. dag 8 G - CSF Ca. 5 µg/kg Filgrastim sc daglig 6 mg PEG-Filgrastim sc x1 fra dag 8 dag 8 1 Mesna (Uromitexan) 20% av cyklofosfamiddosen ved start og etter 4 og 8 timer Ny kur hver 3. uke

56 Strålebehandling

57 Hodgkins lymfom tidlig og intermediær stadium I-IIA Kortvarig kjemoterapi mot makro- og mikroskopisk sykdom Strålebehandling mot opprinnelig affisert område = Involved field 1.75 Gy x 17 mot makrotumor

58 Strålebehandling : Involved field CTdoseplanlagt Definerer målvolumet Tegner inn risikoorganer for eksempel ; lunger, spyttkjertler, hjerte Planlegger felt som gir ønsket dose til målvolumet med minst mulig belastning til friskt vev

59 Lavdosert strålebehandling Kan være et godt alternativ, også til langkommet syke pasienter da responsen er rask og ofte meget god uten alvorlige bivirkninger

60 Langtkommne syke; palliativ intensjon store felt-lave doser Akutt toksisitet og ikke Seneffekter som er fokus! Eks Rask bedring, klinisk allerede etter tre fraksjoner a 1 Gy, gitt bare 9 behandlinger pga toksisitet/progresjon i abdomen

61 Målrettet behandling ved lymfekreft Eksempel: monoklonalt antistoff mot antigenet CD 20 RITUXIMAB

62 Rituximab: ett murint/humant chimeric monoklonalt antistoff Murine-variable regions bind specifically to CD20 on B cells Human k constant regions Human IgG 1 Fc domain works in synergy with human effector mechanisms Adapted from: Ryback et al. 1992

63 CD20 uttrykk på B celler Beimarg Blod, lymfe Pluripotent stamcelle Lymfoid stamcelle Pre-B-celle B-celle Aktivert B- celle Plasma celle CD20 Press. Semin Oncol 1999;265(suppl 14):58 65

64 antigen CD20 Målrettet behandling målcelle Fc reseptor makrofag pluss antistoff, rituximab målcelle Fab Fc NK celle Fc reseptor 1) komplement-mediert celle lysis 2) Antistoff mediert celle cytotox 3) Induksjon av apotose Celledrap!

65 Målrettet behandling ved lymfekreft Eksempel: brentuximab vedotin (Adcetris): ved Hodgkin

66 Hodgkin lymfom B-celle genotype (>98%) Monoklonale Mistet B-celle fenotype CD20, CD79a, Pax5 Oct2, BOB.1 Kan være Ig+ Ekspresjon av CD30 og CD15 (>85%) Opphav i germinalcenter celle Apoptosedefekt? (NFκB, IκB, IκBK, TRAF1, LMP1, EBV)

67 Brentuximab vedotin: overview Internalization MMAE released inside target cell 1.Younes A, et al. J Clin Oncol 2012; 30: Pro B, et al. J Clin Oncol 2012; 30: ADCETRIS TM U.S. Package Insert, January ADCETRIS SmPC, October Antibody drug conjugate (ADC) consisting of 3 components: 1) the antibody cac10 specific for human CD30, 2) the microtubule-disrupting agent monomethyl auristatin E (MMAE), 3) a protease-cleavable linker that covalently attaches MMAE to cac10 Developed in collaboration with Seattle Genetics Phase 1 studies completed in patients with relapsed/refractory CD30-positive malignancies including Hodgkin lymphoma (HL) and systemic anaplastic large cell lymphoma (salcl) Dose in phase 2 studies: 1.8 mg/kg every 3 weeks Phase 2 data published in 2012: relapsed or refractory HL post ASCT 1 and relapsed or refractory salcl 2 Granted accelerated approval by the US FDA in The European Medicines Agency (EMA) approved ADCETRIS for the following indications : 4 - the treatment of adult patients with relapsed or refractory CD30+ Hodgkin lymphoma (HL): - following autologous stem cell transplant (ASCT) or - following at least two prior therapies when ASCT or multiagent chemotherapy is not a treatment option - the treatment of adult patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma (salcl). 67

68 Brentuximab vedotin: proposed mechanism of action Three components: Antibody: the antibody cac10 specific for human CD30 Cytotoxic agent: the microtubule-disrupting agent MMAE Linker: a protease-cleavable linker that covalently attaches MMAE to cac10 Biology: CD30 is a cell-surface antigen expressed on Reed-Sternberg cells and some non-hodgkin lymphomas (NHLs) Antibody delivers drug to target cells by binding to CD30 on cell surface When internalised, the conjugate is trafficked to the lysosomes MMAE is released when the linker is degraded MMAE inhibits tubulin polymerisation resulting in G2M cell cycle arrest and apoptosis Bartlett NL, et al. Poster presentation at ASCO 2010 Chicago, IL, USA (Abstract #8062). Senter PD. Curr Opin Chem Biol 2009;13: Younes A, et al. Poster presentation at ASH 2008, San Francisco, CA, USA (Abstract #1006). 68

69 Maligne lymfomer Hodgkins lymfom Inkl SENEFFEKTER Diffust storcellet B celle lymfom Follikulært NHL

70 Thomas Hodgkin ( ) Hodgkin lymfom

71 Hodgkin lymfom histologi I. Nodulær lymfocyttrik HL (paragranulom) 5% (CD20 +,CD30-,CD15-) II. Klassisk Hodgkin lymfom 95% Nodulær sklerose 45% Blandet cellularitet 40% Lymfocyttrik 5% Lymfocyttfattig 5% chl; CD 30 +, ofte også CD 15+, vanligvis CD 45 neg (LCA), 20 % pos for CD20

72 Utvikling i behandling av Hodgkins lymfom Hodgkin begrenset sykdom I-IIA Fra kun store strålefelt til Kombinasjon med kjemoterapi Reduksjon av bestrålte volum (involved field - makrotumor) Reduksjon av stråledose ( Gy ) Gjennomgående kurasjonsrater % Fokus på toksisitet, spesielt senkomplikasjoner LITT KJEMO OG LITT STRÅLEBEHANDLING

73 Extended field Makrotumor Antatt mikrotumor Antatt mikrotumor Makrotumor Kappefelt Omvendt Y-felt

74 Gamle og nye felt Kappefelt extended field EF Involved field IF

75 Hodgkin lymfom (chl)-behandling Begrenset sykdom; St.IA-IIA uten riskofaktorer (Tidlig): ABVD x 2 + involved field strålebehandling; 1.75 Gy x 12= 21 Gy). Begrenset sykdom ; St IA-IIA med riskofaktorer (Intermediær ): ABVDx 4 + involved field strålebehandling ; 1.75 Gy x17= Gy. Avansert sykdom; St.IIB-IVB IPS 0-3: ABVD x 6-8.evt IF IPS 4-7: Esc BEACOPP x 2 + basel.beacopp x4 evt IF

76 Hodgkins lymfom tidlig/intermediær sykdom I-IIA 2 ABVD (- RF) 4 ABVD (+ RF) Modifisert involved field radioterapi 1,75 Gy x 17 mot makrotumor Risikofaktorer for supradiafragmatisk sykdom: SR>50, Bulky tumor > 10 cm, >2 eller ikke naboregioner

77 Mortalitet etter Hodgkins lymfom Aleman et al, 2003

78 Strålebehandling ( +/-kjemoterapi) av maligne lymfomer øker risiko for ; Hjertesykdom (strålebehandling mot mediastinum) Klaffeskader Hjertesvikt Coronar sykdom DOSE? Hjertesykdom observeres hyppigst hos pasienter som har fått doser > 30 Gy (Hancock et al. JAMA 1993), sjelden ved < 4 Gy Karskader Carotisstenoser med fare for hjerneslag Sekundær malignitet Brystkreft (etter strålebehandling mot mediastinum, aksille, supra/infraclav)- obs alder Annen sek malignitet.(lungeca, colonca ) Annet (lungeprobl, infeksjoner, muskelatrofier,fatigue,..) Alle i faresonen må inn i tilpassede oppfølgingsopplegg

79 Utvikling i behandling av Hodgkins lymfom Avansert sykdom, stiib-iv Gradvis forbedring av kjemoterapiregimene ABVD (doxorubicin, bleomycin,vinblastin, dakarbazine) gullstandard 6-8 kurer Reduksjon av strålebehandling Identifisering av pasienter med spesielt dårlig prognose (terapiintensivering) Gjennomgående kurasjonsrater (inklusive residivbehandling) rundt 80 % Fokus på toksisitet, spesielt senkomplikasjoner MYE KJEMO OG MINDRE STRÅLEBEHANDLING

80 Hodgkin lymfom (chl)-behandling Begrenset sykdom; St.IA-IIA uten riskofaktorer (Early group): ABVD x 2 + involved field strålebehandling; 1.75 Gy x 17= Gy). Begrenset sykdom ; St IA-IIA med riskofaktorer (Intermediær group): ABVDx 4 + involved field strålebehandling ; 1.75 Gy x17= Gy. Avansert sykdom; St.IIB-IVB IPS 0-3: ABVD x 6-8.evt IF IPS 4-7: Esc BEACOPP x 2 + basel.beacopp x4 evt IF

81 Hodgkins lymfom utbredt sykdom IIB-IV - strålebehandling Full kjemoterapi mot makro- og mikroskopisk sykdom Konsoliderende radioterapi 1,75 Gy x 17 mot begrenset område (Restlymfom, opprinnelig bulky lymfom)

82 Fig 3. Kaplan-Meier plot showing the progression-free survival according to International Prognostic Score (IPS) group and positron emission tomography results after two cycles of ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine) PET som prognostikum!???? PET neg PET pos Gallamini, A. et al. J Clin Oncol; 25: Copyright American Society of Clinical Oncology

83 Kjemoterapi ved Hodgkin lymfom hos pasienter > 60 år Dårligere prognose av mange årsaker; biologi; lav doseintensitet ; comorbiditet INDIVIDUALISERT OPPLEGG Behandlingsalternativer LVPP regimet ABVD regimet CHOP-21 regimet Lokal strålebehandling

84 Hodgkins lymfom-residiv Helbredelse er mulig etter første residiv, i noen tilfeller også ved senere residiv Prognosen er bedre desto lengre tid etter primærbehandling recidivet oppstår

85 Non-Hodgkin lymfomer NHL består av > 30 ulike biologiske entiteter dvs ulike sykdommer og behandlingen varierer fra observasjon eller cellegift tabletter til intensiv kjemoterapi som inkluderer høydosebehandling med stamcellestøtte eller allogen benmargstransplantasjon

86 Non-Hodgkin lymfomer (NHL) HETEROGEN GRUPPE,>30 ULIKE SYKDOMMER Behandlingsresultatene har blitt bedre, særlig for de aggressive Skyldes bedre diagnostikk, mer intens kjemoterapi + intro av monoklonale antistoff Jo flere pasienter man får i komplett remisjon så tidlig som mulig, jo flere langtidsoverlevere Ved aggressive NHL helbredes ca 50-60%...IPI Ser også ut til at nye behandlingsprinsipper vil bedre overlevelsen hos de indolente

87 Non-Hodgkin lymphoma Incidence Diffuse large B-cell lymphoma Follicular lymphoma Other NHL > 30 subentiteter

88 Diffust storcellet B cellelymfom 30-35% av alle NHL økende insidens, øker i alle aldre, øker mer enn de follikulære extranodale NHL (40%) øker mer enn nodale, spesielt øker CNS lymfomene median alder v debut; 65 år kvinner = menn Den proliferative fraksjonen; uttrykt ved Ki-67 farging er høy (>40%), i noen tilfeller over 90%.

89 Diffus storcellet B celle lymfom (DLBCL) SVÆRT Heterogen sykdom ; både biologisk og klinisk (Genekspresjonen like forskjellig som ved ALL og AML ) Prognostisering er viktig men vanskelig.. God prognose for de fleste pasientene når behandlet med immunokjemoterapi, men fremdeles en god del som residiverer/progredierer, stort behov for mer diskriminerende prognostiske faktorer. Subgruppering /prognostisering: Morfologi ; -Nei? Immunoblastic morphology? Blood aug 2010 Gene expression data JA, men ikke almennt tilgjengelig Immunhistochemical markers JA men mangler standardisering IPI (Internasjonal prognostic index, NEJM 1993) JA!! DVS I PRAKSIS; IPI

90 Internasjonal prognostisk index (IPI) * En større,internasjonal studie ( NEJM 1993; 329: ) på prognostiske faktorer ved aggressive lymfomer har vist følgende fem faktorer å være uavhengige negative prognostiske faktorer mht overlevelse: stadium III eller IV alder > 60 år mer enn 1 ekstranodal manifestasjon forhøyet LD nedsatt almenntilstand (ECOG status >=2/WHO status2) Avhengig av antall risokofaktorer(0-5) deler modellen pas i 4 risikokategorier med betydelig forskjell i prognose *aaipi < 60år ( LD, WHO>2, St III/IV)

91 A. Rosenwald et al., N Engl J Med, 346: , 2002

92 Ulike subtyper PMBCL Germinal B-cell type DLBCL Activated B-cell type MYC

93 TREATMENT OF AGGRESSIVE LYMPHOMAS Therapeutic Groups IPI =0 No Bulk IPI =1 or Bulk IPI 2 Good-progno. very favourable Good-progno. less favourable Young poorprognosis Elderly 60 Years >60 Years DSHNHL 09/2000

94 Diffust storcellet B celle lymfom og Rituximab DLBCL

95 CHOP21 (doxorubicin, cyklofosfamid, vincristin, prednisolon) var gullstandard i >20 år Effektivt Lett å administrere Repoduserbare resultater Ikke fornøyd med langtidsresultatene Forbedring nødvendig Overall survival (%) CHOP MACOP-B ProMACE-CytaBOM m-bacod Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002 6

96 CHOP vs CHOP + Rituximab eldre pas; år RCHOP CHOP CHOP+ Rituximab CHOP 5 års PFS 54% 30% * 5 års OS 58% 45% * Event fri overlevelse økt <20% >10% økt overlevelse UTEN ØKT TOKSISITET Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002;346: Coiffier B. Oncogene 2007

97 Diffust storcellet B celle lymfom British Columbia Populasjonsbaserte behandlings resultater før og etter introduksjonen av Rituximab I tillegg til CHOP kjemoterapi 1 Mars år OS: Pre-rituximab: 52% Post rituximab 78% OS Sehn et al. Journal of Clinical Oncology 2005

98 ELDERLY DLBCL : Survival Historical Perspective (II): Stages II-IV % surviving 6/8 x R-CHOP-14 n=414 8 x R-CHOP-21* n=202 8 x CHOP-21* n=197 74% 64%* 55%* * Feugier et al., JCO 2005 M o n t h s

99 Progress in the treatment of Young good-prognosis DLBCL R-CHOP (2005) CHOEP ( ) % Surviving CHOP-21 ( ) M O N T H S

100 TREATMENT OF AGGRESSIVE LYMPHOMAS Therapeutic Groups IPI =0 No Bulk IPI =1 or Bulk IPI 2? Cure: 100% Cure: 90% Cure: 60% Elderly 60 Years >60 Years DSHNHL 09/2000

101 CHIC-STUDY ; CHemoImmunotherapy with early CNS prophylaxis (protokoll Nordisk lymfomgruppe 2010) Prephase max d-5-0 Dxm+vincristine Cycle 1 D-2 Cycle 2 D15 Cycle 3 D29 H-Mtx+ RCHOP+ Depocyte H-Mtx+ RCHOP R-CHOEP+Depocyte Response evaluering SD eller PD Off study Cycle 4 D43 Cycle 5 D57 Cycle 6 D71 Cycle 7 D85 R-CHOEP R-CHOEP+Depocyte R-CHOEP HD-ARAC INTENSIFIED TREATMENT!!!

102 Nasjonalt Handlingsprogram for maligne lymfomer DLBCL For de eldste og pasienter med alvorlig co-morbiditet må siktepunktet med behandlingen og intensiteten av denne vurderes individuelt -men de har en kurabel sykdom!!!

103 Folikulært Non Hodgkin lymfom utgjør ca. ¼ av alle NHL Graderes etter antall centroblaster per synsfelt: Gr I,II,IIIA. Grad IIIB er aggressivt-behandles tilsvarende DLBCL Det naturlige forløpet er langsom vekst, respons på initial behandling fulgt av tilbakefall som responderer på ny behandling. Assosiert med transformasjon (30-70% livstidsrisiko) til diffust storcellet lymfom

104

105 Folikulært NHL Behandling: St. IA/II1A: RT med 2 Gy x 12 til 24 Gy IF som er kurativ i ca 50 %(?). St II2-IV: Individualisert behandling

106 Folikulært Non-Hodgkin Lymfom Norsk lymfomgruppe anbefaler at pasienter med follikulære lymfom behandles etter en individuell vurdering og altså ingen skjematisk algoritme.

107 Survival of the 1795 patients according to risk group as defined by the Follicular Lymphoma International Prognostic Index.. Solal-Céligny P et al. Blood 2004;104: by American Society of Hematology

108 Folikulært Non-Hodgkin Lymfom Strategi : Watch and wait fortsatt hos asymptomatiske pasienter. Ved intermediær/ høy risiko (FLIPI), hos yngre behandlingsmotiverte pasienter trolig mer aktiv holdning. Vurder aktuelle situasjon og tenk flere år fremover. Pasienter <65 år tenk på senere HMAS og/eller transformasjon til aggressivt lymfom.

109 Strålebehandling Peroral kjemoterapi Klorambucil Ixoten mfl Folikulært Non-Hodgkin Lymfom Rituximab monoterapi (x4,x8) Behandlingsalternativer : Immunokjemoterapi R-COP, R-Bendamustine, R-CHOP,R-LEPP-M,RF/RFC Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) Zevalin (radioimmunterapi) Allogen Benmargstransplantasjon

110 Folikulært NHL risiko for transformasjon til Diffust storcellt B celle lymfom-alvorlig situasjon (livstidsrisiko %) Lav terskel for å biopsere Ved klinisk mistanke H-Hov

111 Læringsmål Kjenne til hovedinndeling av maligne lymfomer inkludert de største undergruppene (Hodgkin lymfom, Diffust storcellet B celle lymfom, Folikulært NHL ) Kjenne til hovedprinsippene for klassifisering av maligne lymfomer Kjenne til vanlige symptomer og funn ved maligne lymfomer inkl B symptomer Kjenne til hovedtrekkene i utredning av maligne lymfomer Kjenne til hovedprinsippene ved behandling av maligne lymfomer Kjenne til hva som ligger i begrepet sen effekter og hvordan man som fastlege forholder seg til det

112 Spørsmål?