Små lymfocyttkloner og klinisk sykdom

Transkript

1 Små lymfocyttkloner og klinisk sykdom Sigbjørn Berentsen overlege dr. med. Medisinsk klinikk Haugesund sjukehus, Helse Fonna HF Indremedisinsk høstmøte Oslo,

2 Lymfocyttkloner og klinisk sykdom Dangerous small B cell clones Merlini & Stone. Blood 2006; 108:

3 Små lymfocyttkloner og klinisk sykdom B-lymfocytter Avleiring av monoklonale lette Ig-kjeder AL-amyloidose Light chain deposition disease IgM-relaterte sykdommer (IgM-RD) IgM-relatert nevropati Kryoglobulinemi type 1 og 2 Primær kronisk kuldeagglutininsykdom (CAD) IgM-relatert amyloidose T-lymfocytter Storcellet granulær lymfocytt(lgl)-leukemi 3

4 Små lymfocyttkloner og klinisk sykdom B-lymfocytter Avleiring av monoklonale lette Ig-kjeder AL-amyloidose Light chain deposition disease IgM-relaterte sykdommer (IgM-RD) IgM-relatert nevropati Kryoglobulinemi type 1 og 2 Primær kronisk kuldeagglutininsykdom (CAD) IgM-relatert amyloidose T-lymfocytter Storcellet granulær lymfocytt(lgl)-leukemi 4

5 Primær kronisk kuldeagglutininsykdom (CAD) 5

6 Autoimmune hemolytiske anemier Varmeantistofftype Primær Sekundær (AIHA) Kuldeantistofftype Kronisk kuldeagglutininsykdom (CAD) -Primær - Sekundær Akutt, infeksjonsassosiert AIHA Paroksystisk kuldehemoglobinuri 6

7 Kuldeagglutinin og kryoglobulin Kuldeagglutinin Kryoglobulin 7

8 Komplementmediert hemolyse ved CAD Berentsen, Beiske & Tjønnfjord. Hematology 2007; 12:

9 Elektroforese med immunfiksasjon 84 pasienter med primær CAD: Monoklonalt IgM: 71 Monoklonalt IgG: 3 Monoklonalt IgA: 3 Biklonalt IgM og IgG: 2 Restriksjon for lett kjede: κ: 74 λ: 2 Ikke angitt: 3 Berentsen & al. Haematologica 2006;91:

10 Væskestrømscytometri, BM-aspirat Data for 40 pasienter Median cellulær κ/λ-ratio i BM-aspirat: 7,8 ( 0,9 186) Cellulær κ/λ-ratio > 3,5 hos 36 pasienter (90%) 10

11 Beinmargshistologi ved primær CAD n % Normal / reactive lymphocytosis 7 11 Irregular lymphoid hyperplasia 9 13 Non-Hodgkin B-cell lymphoma Lymphoplasmacytic lymphoma Marginal zone lymphoma 5 8 Small lymphocytic B-cell lymphoma / CLL Clonal lymphocytosis / other small B-cell lymphoma Total Berentsen, Ulvestad, Langholm & al. Haematologica 2006;91:

12 Primær CAD og Waldenströms makroglobulinemi 12

13 eller bør denne modellen revurderes? CAD has a homogenous histologic picture different from LPL and similar to bone marrow involvement by MZL. However, none of our CAD patients have extramedullary MZL The lymphoid cells in CAD have an immunophenotype similar to MZL It seems that CAD is a distinct bone marrow lymphoproliferative disease U. Randen et al. 15th Meeting of the European Association for Haematopathology Uppsala, Sweden: Sept 25-30,

14 Klinikk ved CAD Cold-induced circulatory symptoms Exacerbation during febrile illness Transfusion dependency n % 1 n % 1 n % 1 Both at baseline and last follow-up exam. At baseline or last follow-up, but not both Not reported at any time Patients with available data Percentages of patients with available data Berentsen & al. Haematologica

15 CAD: Medikamentell behandling (1) Behandling er ikke alltid indisert Behandling som ikke er indisert (ingen effekt eller responsrater < 20%): o Kortikosteroider o Splenektomi o Konvensjonelle immunsuppressiver o Alkylerende cytostatika (monoterapi) o Interferon-α (monoterapi) o Kladribin (monoterapi) 15

16 CAD: Medikamentell behandling (2) Rituximab monoterapi o Responsrate 50-55% o Komplette remisjoner sjeldne o Observert median responsvarighet 11 måneder Berentsen et al. Blood 2004; 103: Schöllkopf et al. Leuk Lymphoma 2006; 47: Fludarabin-rituximab o Responsrate 76% o Komplett remisjon hos 21% o Estimert median responsvarighet 66 måneder Berentsen et al. Blood 2010; 116;

17 FR for CAD: Estimert responsvarighet Berentsen et al. Blood 2010; 116;

18 T-LGL-leukemi (storcellet granulær lymfocyttleukemi) 18

19 LGL-celler 19

20 LGL-celler hos friske 10-15% av mononukleære celler 0.2 ± 0.1 x 10 9 /L >0.5 x 10 9 /L definitivt patologisk NK-celler >> T-celler 20

21 LGL-leukemi T-LGL-leukemi NK-LGL-leukemi CD3 + CD8 + CD16 + CD57 + Indolent klinisk forløp CD3 - CD8 + CD57 + Aggressivt klinisk forløp Sjelden blant de sjeldne 21

22 T-cellereseptor 22

23 T-LGL-leukemi: Diagnostiske kriterier Nøytropeni (>70%), evt. andre cytopenier Ekspansjon av CD3 + CD8 + CD57 + celler o Væskestrømscytometri o Histologi vanskelig, ofte ikke diagnostisk o eller finnes likevel histologiske kjennetegn? Osuji, Beiske, Randen et al. Histopathology 2007; 50: Klonale T-celler o Klonale cytogenetiske avvik o PCR o Southern blotting o Væskestrømscytometri 23

24 Klonale T-LGL-celler i BM-biopsi Osuji, Beiske, Randen & al. Histopathology 2007; 50:

25 T-LGL-leukemi og klinisk sykdom Residiverende infeksjoner Revmatoid artritt Munnsår Myasthenia gravis Pure red cell aplasia Hemolytisk anemi (DAT negativ) Immun trombocytopeni (ITP) Inflammatorisk tarmsykdom Autoimmune endokrinopatier Ingen (20-30%?) 25

26 T-LGL-leukemi og serologiske markører Frekvens ANA+/RF+ 12/29 1 ) DAT+ 3/29 1 ) Polyklonal hypergammaglobulinemi 35-45% 2 ) Hypogammaglobulinemi? m-komponent 5/42 3 ) 1) Osuji, Matutes, Tjønnfjord et al. Cancer 2006;107: ) Bareau et al. Haematologica 2010;95: ) Rikshospitalet-Radiumhospitalets materiale (G. E. Tjønnfjord)

27 T-LGL-leukemi: Overlevelse Osuji, Matutes, Tjønnfjord et al.cancer 2006;107: Years

28 T-LGL-leukemi: Behandlingsrespons Behandling n CHR PR ORR (%) Methothrexate 8 (1 NE) Cyclosporin A Desoxycoformycin 4 (1 NE) Cyclophosphamide NE = not evaluable Osuji, Matutes, Tjønnfjord et al. Cancer 2006;107:

29 Fransk LGL-materiale 2010 Bareau et al. Haematologica 2010;95: Copyright 2010 Ferrata Storti Foundation

30 LGL-leukemi: Behandling Mange pasienter (50%?) ikke behandlingstrengende Behandling på klinisk indikasjon. Alternativer: o Cyklosporin A o Lavdose metotreksat Etablert behandling o Cyklofosfamid o Evt. filgrastim som supplement o Splenektomi (subgruppe) (responsrate 30-40%?) Kortikosteroider: Lav responsrate, ikke indisert Purinanaloger: fjerner ikke celleklonen. Små tall. Alemtuzumab: foreløpig sparsom dokumentasjon 30

31 Oppsummering Små B- og T-cellekloner kan forårsake klinisk sykdom fordi cellene er immunkompetente, ikke pga. tumoregenskaper Disse sykdommene er enkeltvis uvanlige, men er underdiagnostisert Tenk derfor på slike sykdommer Spesifikk behandling kan ha god effekt Behandlingstrengende pasienter bør inkluderes i prospektive studier viss tilgjengelig 31

32 Takk til Geir E. Tjønnfjord Ruth Langholm Ulla Randen Klaus Beiske Elling Ulvestad alle medforfattere ved kliniske studier alle som har levert data til kliniske studier mange andre gode kolleger finansielle bidragsytere til kliniske studier: Helse Vest RHF Helse Fonna HF Larvik Kreftforening 32

33 Det gjenstår fortsatt utfordringer Takk for oppmerksomheten 33