Waldenströms,makroglobulinemi og,beslektede,sykdommer. Geir,E.,Tjønnfjord Avdeling,for,blodsykdommer

Transkript

1 Waldenströms,makroglobulinemi og,beslektede,sykdommer Geir,E.,Tjønnfjord Avdeling,for,blodsykdommer

2 Waldenströms,makroglobulinemi KLS,+,IgM +, hyperviskosistet (1944) Pasienter,med, avansert,sykdom WHO,2016:, Asymptomatisk LPL,+,IgM kritisk,syk Jan$G.$Waldenström$( ) Professor$Universitetet$i$Lund

3 Hematopoiese*=*blodcelledannelse Cellene*i*blodet*er*endedifferensierte Høyt*spesialiserte Begrenset*levetid* Kontinuerlig*fornyelse Hematopoietiske*stamceller» proliferasjon» Differensiering Enorm*produksjon* 1*x*10 celler/døgn

4 Blodcelledannelse Produksjon*etter*behov!!

5 Immunforsvaret Barrierer Hud3og3slimhinner Det3innate3immunsystemet Fagocytterende3celler3 granulocytter/monocytter Komplementsystemet NK?celler Det3adaptive3immunsystemet Immunologisk3hukommelse B?celler3og3T?celler3i3samspill3med3antigenpresenterende3celler «IMMUNSVIKT»

6 Kreft&i&blodceller Akutte&myeloproliferative sykdommer Naturlig&forløp& rask&utvikling Umodne&celler& ikke&funksjonelle Akutt&myelogen leukemi Akutte&lymfoproliferative sykdommer Naturlig&forløp rask&utvikling Umodne&celler& ikke&funksjonelle Akutt&lymfoblastisk leukemi/lymfom Genfeil:(Proliferasjon(+( differensiering Kroniske&myeloproliferative sykdommer Naturlig&forløp& langsom&utvikling Modne&celler&= funksjonelle Kronisk myelogen leukemi Polycytemia vera Essensiell&trombocytose Primær&myelofibrose Kroniske&lymfoproliferative sykdommer Naturlig forløp& langsom&utvikling Modne&celler& funksjonelle Kronisk&lymfatisk&leukemi Lymfekreft Waldenstrøms makroglobulinemi Genfeil:(Proliferasjon

7 Kroniske)lymfoproliferative) sykdommer B5celle) leukemier/lymfomer >50)entiteter)(WHO) Myelomatose T5celle) leukemier/lymfomer ca 30)entiteter) (WHO) B"lymfocytter,lager,antistoffer,(immunglobuliner)!!!

8 Waldenströms,makroglobulinemi Lymfoplasmacytisk, lymfom,+,monoklonalt, IgM Andre, lymfoproliferative, sykdommer,med,igm Marginalsone,lymfom CAD KLL Geir,E.,Tjønnfjord

9 Hvordan(stiller(vi(diagnosen? Proteinelektroforese Benmargsundersøkelse Aspirat Biopsi

10 Hva$mer$gjør$vi? Vurderer$sykdomsutbredelse Klinisk$undersøkelse» Lymfeknuter,$lever$og$milt$(lymfoide$organer) Benmargsfunksjonen» Blodcelletellinger Bildeundersøkelse Vurderer$symptomer Dialog$med$pasienten$ Organskade

11 Waldenströms,makroglobulinemi Insidens Etiologi Genetikk» /100,000/år» Ingen,kjente,ytre, faktorer» Etniske,forskjeller» Familiær, forekomst» del(6q21)» MYD88,og,CXCR4, mutasjoner McMaster

12 Molekylærgenetikk Stimulering+er+nødvendig+for+overlevelse+og+ proliferasjon

13 Overlevelse'fra'diagnose'blant'175'WM'pasienter'relatert'til'MYD88'og'CXCR4' mutasjonsstatus' Atypisk,klinisk,fenotype, annen, sykdomsentitet? MYD88 L265P er,rutinemessig,tilgjengelig Steven'P.'Treon'et'al.'Blood'2014H123:2791L2796

14 Kliniske(symptomer(ved(WM Asymptomatisk Symptomatisk Relatert(til(tumorinfiltrasjon» Cytopenier» Organomegali» BAsymptomer Viskositetsrelaterte(symptomer Funksjonell(hypogammaglobulinemi»Infeksjoner((luftveier(og(hud) Relatert(til(karakteristika(ved(monoklonale(IgM» Kuldeagglutininer,(kryoglobuliner,(AIHA,(nevropatier,(ALA amyloidose,(kognitiv(dysfunksjon

15 IPSSWM Alder,>65,år Hgb<11.5,g/dL TPK<100x10 9 /L β M@komponent>70,g/L Lav,risk, <1 Intermediær,risk Høy,risk 2,eller,alder,>65,år >2

16 Behandlingsindikasjoner/ved/WM Kliniske/symptomer B:symptomer Hyperviskositet Symptomatisk/ lymfeknutesvulst Symptomatisk/ organomegali WM/relatert/ polynevropati Laboratoriefunn Benmargssvikt/(<10/g/dL/ og/eller/tpk<100x10 9 /L) Symptomatisk/ kryoglobulinemi Immunmediert/cytopeni Amyloidose/relatert/til/ WM IWWM$7&consensus

17 Behandlingsalternativer Kortikosteroider Deksametason Alkylerende7midler Cyklofosfamid Purinanaloger Fludarabin Cladribin* Proteasomhemmere Bortezomib Carfilzomib Rituximab Ofatumumab Obinutuzumab Everolimus/sirolimus Immunmodulerende Lenalidomid Pomalidomid Signalveishemmere Ibrutinib MYD88? Idelalisib CXCR4?

18 Primærbehandling Plasmaferese er1indisert1ved1hyperviskositet Kjemoimmunterapi 2 + Anti?CD201antistoff1 rituximab Kortikosteroider deksametason Cyklofosfamid Bortezomib ved1høy1m?komponent» Ukentlig1og1s.c. Purinanaloger Blood%2014*123:2791/6%%IWWM8

19 Hvordan(gjennomføre( behandlingen? Kjemoimmunterapi En(behandlingssyklus(er(vanligvis(4(uker Gjentas(til(maksimal(effekt((4A6(sykler) Signalveishemmer Kontinuerlig(behandling( ubestemt(tid(?) Kombinasjonsbehandling(?)

20 Hvordan(monitorere( behandlingen? Symptomlindring Bedring(av(laboratorieparametre Blodcelletall M:komponenten/total(IgM Tilbakegang(av(kliniske(funn Milt,(lever(og(lymfeknuter Evaluere(restsykdom(i(benmargen Benmargsundersøkelse

21 Hva$er$behandlingsmålet? Sikre$at$WM$ikke$begrenser$overlevelse(?) Sikre$et$godt$liv$uten$symptomer Alder Komorbiditet Levemåte Sammenhengen$mellom$IgM$og$ sykdomsmanifetasjoner

22 Et#behandlingsforløp Behandling Behandling Behandling IgM$g/L Tid

23 Netto%overlevelse KLL*diagnostisert*mellom*1953* og*2013 Lenartova)*2016

24 Overlevelse'ved'KLL'i'Norge' Vi#har#ikke#tilsvarende#data#for#WM,#men#det#er# gode#grunner#for#å#tro#at#de#er#tilsvarende#(?) Lenartova#2016

25 Responsevaluering.ved.WM Komplett.remisjon» Ingen.M9komponent» Normal.benmarg» Ingen.lymfeknutesvulst.eller.organomegali Svært.god.partiell.remisjon» M9komponent,.men.<90%.av.utgangsverdien» Ingen.lymfeknutesvulst,.organomegali.eller.symptomer Partiell.remisjon» M9komponent.reduskjon.>50%,.men.<90%» Reduksjon.av.lymfeknutesvulst,.organomegali.og. symptomer IWWM$7&consensus

26 Rebehandling Respons/>24/mndr. Rebehandling Ingen/PR Signalveishemmer? Noe/annet/enn/ primærbehandlingen HMAS Ved/tidlig/residiv Ikke/etter/3.linjebeh. Ikke/resistent/sykdom Allogen/stamcelleH transplantasjon Utenfor/kliniske/ studier? Blood%2014*123:2791/6%%IWWM8

27 Progresjonsfri+overlevelse+(PFS)+og+totaloverlevelse+(OS)+etter+allogen+ stamcelletransplantasjon+(allosct).+ AlloSCT er%kurativ% behandling Men%stor%behandlings: relatert%dødelighet%og% kronisk%sykelighet Tilsvarende+data+fra+144+ pasienter+rapportert+til+cibmtr Biol%Blood%Marrow%Transplant% (1):60:66 Lymphoma working party EBMT Charalampia+Kyriakou+et+al.+JCO+2010D28:4926J4934

28 Hvordan(treffer(vi(pasientene? Oftest(funn(av(monoklonalt(IgM» Utredning(av(høy(SR(og(inflammatoriske(symptomer» Utredning(hos(nevrolog,(revmatolog(og(indremedisiner Utredning(av(benmargssvikt» Som(oftest(anemi Utredning(av(forstørret(milt» Bildediagnostikk(brukes(svært(hyppig( tilfeldig(funn

29 Prevalens)av)monoklonal) gammopati! 3,2%)av)befolkningen) over)50)år! 5,3%)av)befolkningen) over)70)år! 1%)transformasjon)til) klinisk)sykdom! De)fleste)utvikler)aldri) klinisk)sykdom Prevalens%av%M:komponent%relatert%til%alder Kyle%R%et%al.%N%Engl%J%Med% :1362:1369