M-komponent. - Oppfølging i allmennpraksis

Transkript

1 M-komponent - Oppfølging i allmennpraksis

2 Definisjon Overproduksjon av et komplett immunglobulin IgG/IgA/IgM (IgD/IgE), eller bare lette immunglobulinkjeder (evt bare de tunge kjedene ) pga unormal proliferasjon av en klon med plasmaceller Sundhet.dk

3

4 M-komponent (MGUS) -Ikke en sær greie men ganske vanlig

5 Liste på 1500 personer 3,2 % har M-komponent (over 50år) =48 personer. Hvem? (NB! Det er ikke anbefalt å screene frisk befolkning for M-komponent jmf Nordic Myeloma Group)

6 Først litt om proteiner og elektroforese

7 Proteiner i serum (=plasma fibrinogen) Nesten 6000 forskjellige proteiner kan påvises i serum (finnes kanskje i kroppen?) Grov inndeling: Albumin (55-60%) Globuliner (40-45%) - Alfa1 og 2-globuliner: Alfa1antitrypsin, orosomukoid, haptoglobin. - Beta1 og 2-globuliner: Transferrin, komplementfaktorer. - Gammaglobuliner: Immunglobuliner

8 Serumelektroforese -kapillærelektroforese

9 Kapillærelektroforese 1. Alkalisk buffer i kapillærene som gjør proteinene negativt ladet. Proteinene dras mot den positive elektroden (anoden) 2. Elektroosmotiske effekt. Indre overflaten er negativt ladet, kationer i elektrolyttene nær veggen dras mot den negative elektroden (katoden) og drar med seg proteinene. Denne kraften virker sterkere på proteinene enn den elektriske. 3. Prealbumin og albumin er mer negativt ladet enn gammaglobulinene og når katoden sist. I den katodiske enden blir proteinene kvantifisert gjennom et optiske vindu ved absorbansmåling.

10 Kapillærelektroforese

11 Gelektroforese

12 Typisk plate med serumelfo

13 Å rekvirere en serumelektroforese

14 Indikasjon for undersøkelsen -danske retningslinjer M-komp undersøkelse bør utføres der det er klinisk mistanke om myelomatose: Anemi, nyresvikt, hyperkalsemi, høy SR Påviste benmetastaser, patologisk fraktur, eller skjelettsmerter Hypogammaglobulinemi Isolert økning av en immunglobulinklasse i serum som ikke forklares av andre tilstander eller sykdommer

15 Uføres også ofte ved følgende tilstander (for å utelukke monoklonal gammopati) Utredning av osteoporose Utredning av polynevropati Utredning av amyloidose Utredning av malignt lymfom Utredning mtp sjeldne monoklonale gammopatier, for eksempel plasmacytom, POEMS syndrom, kuldeagglutinin-syndrom I andre lande, inklusive de øvrige nordiske lande, anvendes proteinelektroforese på mere vide indikationer, f.eks. ved mistanke om kronisk infektion eller autoimmun sygdom. Resultatet af undersøgelsen afgives tilsvarende i form af detaljerede mønsterbeskrivelser, kommentarer og diagnoseforslag (Lægehåndboken)

16 Indikasjon Sverige (Karolinska)

17 Indikasjon Norge Brukerhåndbok i medisinsk biokjemi/prosedyrer.no: Mistanke om myelomatose og Waldenstrøms sykdom. Kontroll av pasienter med kjente monoklonale komponenter i serum. Utredning av høy SR. Andre indikasjoner savner dokumentert nytteverdi. AHUS: Indikasjoner (Analysen heter M-komponent ) Mistanke om monoklonal sykdom, først og fremst myelomatose og Waldenstrøms sykdom. Kontroll av pasienter med kjente monoklonale komponenter i serum. Utredning av høy SR. Furst: Hovedindikasjon (Serumelektroforese) Mistanke om monoklonal gammopati (MGUS, myelomatose, Waldenströms makroglobulinemi, AL amyloidose) eller andre tilstander med monoklonal komponent. Forhøyet senkningsreaksjon (SR) uten kjent årsak; mange andre tilstander gir forandringer i proteinmønsteret i serum Sykehuset i Vestfold (Proteinelektroforese) Mistanke om myelomatose/waldenstrøms sykdom, og kontroll av behandlingseffekt ved de samme sykdommer. Kontroll av pasienter med kjente M-komponenter. Utredning av forhøyet SR uten kjent årsak. Screening på alpha-1-antitrypsinmangel. Haukeland: Indikasjoner (Analysen kalles M-komponent ) Kontroll av myelomatose, Mb Waldenstrøm og MGUS. St Olavs (Proteinelektroforese): Mistanke om myelomatose og Waldenstrøms sykdom. Kontroll av pasienter med kjent forekomst av monoklonale komponenter bestående av intakt immunglobulin. Undersøkelsen er dårlig egnet til å påvise non-sekretorisk myelomatose og lett-kjedemyelomatose, hvor kvantitering av frie, lette immunglogulinkjeder i serum er en bedre undersøkelse. Lett-kjede-myelomatose kan også påvises med urin-proteinelektroforese. UNN (M-komponent i serum): Brukes som en screeningtest for påvisning av monoklonal komponent og for å følge utviklingen av en kjent monoklonal komponent over tid.

18 En liten digresjon om alfa1antitrypsinmangel

19 Alfa1-antitrypsinmangel Lav alfa1sone kan tyde på mangel, og vi måler nivået hvis vi oppdager det Men her finner vi også orosomukoid, så det er lite nyttig som screeningmetode. Bedre å rekvirere analysen separat.

20 Alfa1-antitrypsinmangel

21 Indikasjon for å utrede mtp A1ATmangel Emfysem før 45 år Emfysem hos ikke-røyker Leversykdom av ukjent genese Familiær opphopning av emfysem og/eller kronisk leversykdom Variantene MZ og SZ har forhøyet risiko for emfysem/kols, men i prinsippet bare hvis man røyker. Personer som vet at de har disse variantene røyker i mindre grad enn de som ikke vet.burde man screene for disse variantene? Screene røykerne? Holder ikke bare å måle AAT den kan være helt normal..

22 Tilbake til elektroforese: Altså; I Danmark og Norge: Serumelektroforese/proteinelektroforese= screening for og kontroll av M-komponenter (Kommentarene man får er lite nyttig i forhold til andre ting) I Sverige: M-komponent, inflammasjon, tilstander i nyre, lever, tarm osv.

23 Alder på dem som får utført elfo- mange unge

24 Forekomst myelomatose

25 Så.. Mange voksne har symptomer/funn som bør utløse en elektroforese, MEN; Bør i prinsippet droppe den hos barn og unge

26 Når det er sagt Noen få fastleger rekvirerer masse elektroforeser men; mange rekvirerer altfor lite..!?

27 Man skal ikke aktivt lete etter dem som har M- komponent uten symptomer, men man bør rekvirere analysen på mange flere pasienter med diverse symptomer/funn for enkelt å utelukke myelomatose.

28 Antall elfo rekvirert av leger i Buskerud (PHT) januar-april 2015

29 Tilbake til M-komponenten

30 Monoklonal komponent

31 Kvinne 85år. Noe hjertesvikt. Op for ca mammae 20 år siden Kompresjonsfraktur th Innlagt ort avd gr ryggsmerter aug 2010 SR 109, crp6, kreat 139, økt s- Ca 2+ Medisinsk tilsyn pga mistanke om myelomatose S-elfo: se figur Rtg: spredte osteolytiske forandringer i kraniet, og en liten i hø femur Burde den vært oppdaget tidligere? 2008? Typisk eksempel -myelomatose

33 M-komponent i beta-sonen

35 Små og store M-komponenter MGUS eller myelomatose?

36 MGUS = Monoklonal Gammopati av Usikker Signifikans IgM/Waldenstrøms makroglobulinemi omhandles et annet sted i handlingsprogrammet, og slik de beskriver det der gjelder det samme for IgM i forhold til MGUS. De siste årene har også begrepet lettkjedemgus kommet inn på banen. Kommer trolig med i neste versjon.

37 Diagnosen MGUS Diagnosen stilles vanligvis av fastlege på bakgrunn av funn på elektroforese, som er rekvirert på grunn av uspesifikke symptomer Sliten, trøtt, asteni, glemsom Mer bekymringsfulle symptomer Skjelettsmerter, endring i leverprøver, nevropati osv

38 Diagnosen Frie lette kjeder anbefales pga risikovurdering (gjøres som automatisk på alle nyoppdagede M-komponenter) Obs høye nivåer kan være nyreskadelig CT/beinmarg er ikke obligatorisk hvis ikke symptomer eller unormal lab Vevsprøve mtp AL amyloidose bare hvis klinisk indisert (uforklarlig leversyk, hjertesyk, nerveeller gastroabnormaliteter)

39 Andre tilstander som kan gi M-komponent KLL/ KML B- og T celle lymfom Andre plasma-cellesykdommer AL Amyloidose Waldenstrøms makroglobulinemi Tungkjedesykdom Bør utelukkes før man stiller diagnosen MGUS

40 Risiko for MGUS: Dobbel hvis slektning med myelomatose Tredobbel hvis slektining med MGUS Stråling er en risikofaktor vist etter atombombe i Nagasaki 1,4 x økt risiko Insecticider og lignende

41 CRAB-kriterier -myelomrelatert organskade C Hypercalcemi. Albumin-korrigert Ca > 0,25 mmol/l over referanseverdi eller > 2,75 mmol/l R Nyresvikt. Forhøyet kreatinin >173 μmol/l, forårsaket av myelomatose A Anemi. Hb < 10g/dl eller 2g/dl under laboratoriets referanseområde eller under pasientens individuelle normalverdi. B Skjelettsykdom. Osteolystiske lesjoner/osteopeni. Okt 2014

42 Forekomst

43 Forekomst MGUS

44 MGUS til myelomatose

45 Biological events related to progression to multiple myeloma. Neha Korde et al. Blood 2011;117: by American Society of Hematology

46 Risiko for progresjon - størrelse Størrelse på M- komponenten 5g/L 14% 15g/L 25% 20g/L 41% 25g/L 49% 20 års risiko for progresjon til myelomatose Også høyere risiko for de med rask økning i størrelsen i løpet av det første året. Oncology June 2011 cancernetwork.com

47

48 MGUS - risiko for progresjon 1. Unormal Kappa/lambda ratio (Frie lette immunglobulinkjeder) 2. Monoklonal komponent >15g/L 3. Non-IgG MGUS

49 Indikasjon for behandling Behandling startes ved påvist myelomrelatert organskade med eller uten symptomer (CRAB-kriterier). Høy M- komponent eller økning av denne er alene ikke indikasjon for å starte behandling. Den senere tid har det blitt presentert studier på bedret overlevelse hos pasienter med høyrisk asymptomatisk myelomatose (smoldering myeloma). Studiene har brukt forskjellige og dels uvanlige utvelgelseskriterier. Det er sannsynlig at en fraksjon av høyrisk asymptomatisk myelomatose (for eks de med >60% plasmaceller) vil få lengre overlevelse ved tidlig behandling, men det er også en risiko for overbehandling. Inntil bedre og mer konsistent avklaring av kriterier for utvelgelse foreligger, er det vanskelig å gi sterke anbefalinger for behandling av denne gruppen Okt 2014

50 Litt om frie lette immunglobulinkjeder

51 Tidligere kalt Bence-Jones proteiner i urin (noen kaller det vel det fortsatt..) Bence Jones så utfellinger i urin, varmet den opp, og de ble borte. Elektroforeser av urin har kunnet identifisere bånd av lette kjeder i urin, men litt tungvint Immunoassays for å måle de frie lette kjedene både i urin og serum har vært vanskelig pga finne et sted som ikke er tilgjengelig på de bundne lette kjedene

52 Nå kan man måle kun de frie kjedene (metodene har noen svakheter sammenlignet med andre immunoassays, men brukbare) multiple-sclerosis-research.blogspot.com

53 Frie lette kjeder 80-90% av alle med M-komponent har noe økning av den gjeldende frie lette kjeden Nivået av de frie lette kjedene kan i de aller aller fleste tilfelles måles og følges i serum Ikke nødvendig å måle den hver gang man kontrollerer en liten M- komponent Som oftest liten nytteverdi av å gjøre urinelektroforese Står fortsatt i flere guidelines at man skal gjøre urinelektroforese, men i den norske er det antydet at man kan erstatte den med serummåling I tilfeller hvor man har mistanke om sykdom (spesielt AL amylodose), men ikke får napp, verken på serumelektroforese eller serum frie lette kjeder, kan det en sjelden gang vise seg patologi på urinelektroforese.

54 Veldig kort om frie lette kjeder og amyloidose Amyloidose er samlebetegnelse på sykdommer hvor proteiner har endrete fysiokjemiske egenskaper som gjør at de folder seg annerledes og felles ut i vevet som amyloid substans. Lette kjeder eller andre bestanddeler av immunglobulinmolekylet kan ha denne egenskapen og tilstanden kalles da AL-amyloidose. Pasientene har alltid påvisbar lettkjedeklonalitet hvis de utredes med serum lette kjeder og immunfiksering. Funn som skal gi mistanke om AL-amyloidose er non-diabetisk nefrotisk syndrom, non-ischemisk cardiomyopati med konsentrisk hypertrofi, probnp økning i fravær av annen hjertesykdom, perifer/autonom neuropati, purpura i ansikt/nakke, makroglossi og canalis carpi-syndrom. Hovedtesten for amyloidose er farging av prøve fra subkutant fettvev med Congorødt, noe som vil være diagnostisk hos 90 % av pasienter. Poenget her: Isolert økning av frie lette kjeder kan være lettkjede-mgus eller amyloidose. Litt sært, men lurt å ha i bakhodet.

55 Til slutt: Hva gjør du med en ny M-komponent? Hematologene i Vestre Viken har ingen entydig anbefaling Grovt sett: Hvis den er <5-10g/L og pasienten ikke har symptomer som kan relateres til dette (CRAB), kan den følges opp i PHT. Første gang kontroll etter 3-6 mnd for å se at den ikke vokser raskt, evt blir helt borte Senere, hvis stabil, kontroll en gang hvert eller annet hvert år Følge med på symptomer

56 For Drammen (hilsen hematologen) I vår henvisningsmal, som etterhvert vil bli publisert på internett, står det følgende om MGUS: MGUS: Tilfeldig oppdagede m-komponenter under ca 10 g/l trenger ikke nødvendigvis vurderes av hematolog så lenge det ikke foreligger cytopenier, hypercalcemi, nyresvikt, proteinuri, hjertesvikt, nedsatt allmenntilstand, B-symtomer og/eller myelomsuspekte skjelettsmerter. Fastlege kan i så fall evt gjenta vurdering av de nevnte parametere 3-4 ganger årlig, evt sjeldnere dersom man ser at situasjonen er stabil gjennom flere år.

57

58 Litt om de tre vanligste immunglobulinene

59 Dominerende immunglobulin i serum ca 75% Produseres av plasmaceller, særlig som respons på løselige antigener (for eksempel toxiner og produkter av nedbrutte bakterier) Kan passere placenta, egen produksjon godt i gang ved 6mnd T1/2 på 23 døgn Høye verdier: Polyklonal økning: visse infeksjoner, autoimmune sykdommer, sarkoidose, autoimmun hepatitt Monoklonal økning: myelomatose og MGUS Lave verdier: Nedsatt syntese (malignitet, nyresvikt, diabetes mellitus, medikamenter), proteintap, genetisk betinget. IgG kDa

60 IgA160/380kDa Mest monomer i serum Dimer i sekret fra luftveier, tarmkanal og urinveier. Mer resistens mot patogene bakterier, inneholder en tilleggskomponent sekretorisk komponent på 70kDa som beskytter mot enzymer. Viktig i lokalt forsvar, noe uavklart funksjon i serum, men involvert i immunforsvaret. T1/2 6 døgn Økte verdier: Polyklonal økning: Noen infeksjoner, tuberkulose, reumatiske tilstander, sarkoidose, Ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, alkoholosk cirrhose, kronisk leversykdom. Monoklonal økning: myelomatose og MGUS Lave verdier: Genetisk betinget IgAmangel, nedsatt produksjon (div sykdom som hemmer beinmarg, medikamenter)

61 Selektiv IgA-mangel Anses som den vanligste immundefekten. Vanligvis modningsfeil i B-cellene som produserer IgA Vanligst hos kaukasiere med en insidens på ca 1:200 1:1000. Sjelden i Kina og Japan feks Hyppigere luftveisinfeksjoner, gastrointestinale infeksjoner og andre gastrointestinale tilstander, allergier, autoimmune sykdommer og kreftsykdommer

62 Tetramer, stort molekyl Dannes som respons på partikulære antigen, for eksempel på overflaten av bakterier. Mer primitiv og mindre spesialisert (enn IgG) Blir generelt dannet før IgG i en immunrespons, de samme cellene kan danne IgM og så gå over til IgG Virker bra sammen med komplement for å ødelegge celler T1/2 10 dager Økte verdier: Polyklonal økning: Virusinfeksjon, parasittinfeksjon, Nyfødte med infeksjon, primær biliær cirrhose Monoklonal økning: MGUS, Mb Waldenstrøm Lave verdier: Nedsatt syntese, hemmet beinmarg av sykdom eller medikamenter Selektiv mangel IgM970kDa