BLODSYKDOMMER - SAMMENDRAG AV UTVALGTE VIKTIGE TEMA

Transkript

1 BLODSYKDOMMER - SAMMENDRAG AV UTVALGTE VIKTIGE TEMA INNHOLD Symptomer ved hematologiske sykdommer Progresjon av hematologiske tilstander og sykdommer Hematologisk differensialdiagnostikk Oppsummering: Hematologiske funn som tegn på ikke-hematologisk sykdom Oppsummering: Hemolyse Erytrocyttransfusjon Myelodysplastisk syndrom Kronisk myeloproliferativ sykdom Kronisk myelogen leukemi Kronisk lymfatisk leukemi Myelomatose MGUS Akutt leukemi Infeksjonstendens ved malign hematologisk sykdom Den første vurdering av pasienter med mistenkt lunge-emboli Dyp venetrombose Praktisk huskeliste ved oppstart av antikoagulasjons-behandling for venøs tromboembolisk sykdom Praktisk warfarinterapi ved venøs tromboembolisk sykdom Warfarinterapi og invasive prosedyrer Sjeldne diagnoser Øystein Bruserud

2 SYMPTOM VED MALIGN HEMATOLOGISK SYKDOM SYMPTOM Allmensymptom Feber uten infeksjon, nattesveitte vekttap Slapphet Kløe (spesielt ved vann på kroppen) Sirkulasjonsforstyrrelser Perifert gangren, apoplexi, koronarsykdom, leggsår Symptomer på beinmargsvik Anemi Trombocytopeni Nøytropeni Hyperleukocytose Spesielt ved AML, økende risiko ved blaster i perifert blod > x 10 9 /L. Disseminert intravaskulær situasjon Organomegali Generende glandelsvulst Økt metthet, økende abdominalomfang, tyngdefølelse i venstre del av abdomen. Skjelettaffeksjon Smerter i rygg, bekken eller proksimale rørknokler Hyperkalsemisymptomer ÅRSAK Spesielt lymfom, men også myeloide sykdommer. Feber aleine kan være dominerende symptom på sykdommen aleine. Kan følge de fleste maligne blodsykdommer Kronisk myeloproliferativ neoplasi Essensiell trobocytose, polycytemia vera Slapp og trett, dyspnoe, redusert fysisk kapasitet Blødningstendens. Begynner ved TPK < 50 x 10 9 /L, spontane petekkier ved TPX < og stor blødningsrisiko ved TPK< x 109/L. Infeksjonsrisiko. Infeksjonssykdom med feber som eneste symptom, lite lokale manifestasjoner. Symptomfri, relativt akutt lungesvikt, nyresvikt eller CNS påvirkning. Eventuelt blødningsforstyrrelser. Kan skyldes kompliserende infeksjon eller sykdommen selv (spesielt varianter av AML) Generende hevelse i glandelstasjoner. Indirekte tegn på økte glandler med lokal kompresjon kan være nevrologiske utfall, hydronefrose, Stokes krage i overkroppen, hevelse i underekstremitet, dyp venetrombose. Splenomegali; kan skyldes myelo- og lymfoproliferative sykdommer spesielt de lavgradige. Skjelettaffeksjon ved myelomatose Uro, uklar, tørst, medtatt, slapp. Spesielt ved myelomatose. 2

3 PROGRESJON AV HEMATOLOGISKE TILSTANDER OG HEMATOLOGISKE SYKDOMMER HEMATOLOGISK TILSTAND, som kan gå over i MGUS, monoklonal gammopati av usikker signifikans MGUS Monoklonal lymfocytose av usikker betydning HEMATOLOGISK SYKDOM, som kan gå over i en Myelomatose Amyloidose Solitært myelom Essensiell trombocytose, kronisk myelofibrose, polycytemia vera Myelodysplastisk syndrom Kronisk myelogen leukemi Kronisk lymfatisk leukemi MER AGGRESSIV HEMATOLOGISK SYKDOM Plasmacelleleukemi (svært sjelden Myelomatose Akutt myelogen leukemi Akutt myelogen leukemi Myelogen (95%) eller lymfatisk (5%) blastkrise, tilsvarer en akutt leukemi. Høy-gradig malignt lymfom 3

4 HEMATOLOGISK DIFFERENSIALDIAGNOSTIKK UTREDNING AV PASIENTER MED MULIG BLODSYKDOM På grunnlag av en nøyaktig sykehistorie, en grundig klinisk undersøkelse og orienterende laboratorieprøver (f.eks. Hb, SR og urinundersøkelse) vil man ofte kunne identifisere sentrale funn som blir utgangspunktet for videre diagnostikk. Nedenfor blir gjennomgått slike funn som ofte forekommer hos pasienter med blodsykdommer og som kan danne utgangspunkt for videre målrettet diagnostikk. A. HØYE CELLETALL I PERIFERT BLOD Granulocytose (nøytrofile) Definisjon Differensialdignoser Diagnostikk Økning ut over normalområdet x 10 9 /L. Prosent stav- og segmentkjernede av totale leukocytter 45-75% Maligne blodsykdommer: Først og fremst kronisk myelogen leukemi, også andre kronisk myeloproliferative sykdommer (polycytemia vera, essensiell trombocytose, kronisk myelofibrose) kan ha nøytrofili, som regel lett økte og stabile verdier sjelden over 30 x 10 9 /L.. Reaktiv granulocytose: 1. Bakterielle infeksjoner, men også enkelte virusinfeksjoner. 2. Kortikosteroidmedikasjon. 3. Kraftig fysisk anstrengelse (man kan se verdier inntil to ganger øvre normalgrense). 4. Steril inflammasjon ved alle former for vesskader, for eksempel postoperativt. 5. Immunopatier. 6. Regenerasjon etter beinmargsskade. 7. Maligne sykdommer uten beinmargsaffeksjon. 8. Annen alvorlig sykdom eller påkjenning, f. eks. ekstrem dehydrering ved diabetisk ketoacidose. Vurdere beinmargsbiopsi, cytogenetisk eller molekylærgenetisk undersøkelse ved mistanke om KML eller annen kronisk myeloproliferativ sykdom. Eventuelt utredning som angitt for polycytemi eller trombocytose dersom dette forekommer samtidig. Utredning med tanke på reaktiv granulocytose ut fra klinisk mistanke. Leukemoid reaksjon: Dette betyr en kraftig reaktiv granulocytose med så høye verdier at det kan ligne kronisk myelogen leukemi. Årsakene kan være en alvorlig infeksjon, regenerasjon etter beinmargskade eller ikke-hematologisk malignitet med metastaser. Eosinofili Definisjon Differensialdiagnoser Diagnostikk Økning ut over øvre normalgrense 0.4 x 10 9 /L, mer enn 8% av leukocyttene er eosinofile. Maligne blodsykdommer: Sjeldne varianter av kroniske myeloproliferative sykdommer, moderat eosinofili ved KML, Løfflers syndrom. Reaktiv eosinofili: 1. Allergi (astma, allergisk rhinitt), inkludert medikamentell reaksjon. 2. Infeksjon med flercellede parasitter, sjelden ved malaria. 3. Lymfomer, spesielt Hodgkins sykdom. 4. Polyarteritis nodosa, Churg-Strauss vaskulitt, sklerodermi. 5. Sjeldne tilfeller cancermetastaser. 6. Reaktiv stigning i etterkant av alvorlige bakterielle infeksjoner. Anamnese og klinisk undersøkelse som utgangspunkt for målrettet diagnostikk. 4

5 Basofili Definisjon Differensialdiagnoser Diagnostikk Basofile granulocytter > 0.1 x 10 9 /L, mer enn 2% av leukocyttene er basofile.. Kroniske myeloproliferative sykdommer spesielt KML, sjelden ved andre former. Reaktiv basofili kan i sjeldne tilfeller sees ved myxødem, tuberkulose, allergiske reaksjoner. Anamnese og klinisk undersøkelse som utgangspunkt for målrettet diagnostikk. Monocytose Definisjon Differensialdiagnoser Diagnostikk Økning ut over øvre normalgrense på 0.8 x 10 9 /L. Maligne blodsykdommer: Myelomonocytleukemi. Reaktiv monocytose: - Sent i forløpet av en rekke infeksjoner, f. eks. endokarditt, salmonelloser, mononykleose, virushepatitt, listeriainfeksjon, malaria. - Autoimmune sykdommer. - Som et paraneoplastisk fenomen, f. eks. ved Hodgkins sykdom. Anamnese og klinisk undersøkelse som grunnlag for målrettet diagnostikk. Trombocytose Definisjon Differensialdiagnoser Diagnostikk Verdier over normalområdet x 10 9 /L (området kan variere ut fra alder og kjønn). Kroniske myeloproliferative sykdommer (spesielt essensiell trombocytose men også polycytemia vera, kronisk myelogen leukemi og sjeldnere kronisk myelofibrose). Reaktiv trombocytose: 1. Jernmangel. 2. Ikke-hematologiske maligne sykdommer, spesielt i lunger og gastrointestinaltraktus. 3. Inflammatoriske sykdommer spesielt i lunger og gastrointestinaltractus. 4. Infeksjoner, traumer, postoperative reaksjoner, blødning. Eventuelt beinmargsbiopsi, cytogenetisk eller molekylærgenetisk undersøkelse ved mistanke om kronisk myeloproliferativ sykdom. Jernparametre. Annen diagnostikk basert på klinisk mistanke. Polycytemi Normalverdier Hb Differensialdiagnoser Diagnostikk Kvinner g/100 ml, menn g/100 ml. Polycytemia vera. Sekundær polycytemi: Hypoxi: Hjerte- eller lungesykdom, søvnapnoe, røyking. Andre årsaker: 1. Ektopisk erythropoietinproduksjon (f. eks. nyrecancer). 2. Dehydrering. 3. Relativ polycytemi. 4. Hemoglobinopatier. 5. Dopingbruk (erythropoietin eller anabole steroider). Blodprøver: Leukocyt- og trombocyt-telling, hematokrit (må måles samme dag som prøvetaking for å unngå falskt høye verdier), blodutstryk (makroplater ved polycytemia vera), urat, kobalamin, arteriell blodgassanalyse (eventuelt noninvasiv måling av O 2- metning), JAK2-mutasjonsanalyse Beinmarg: Eventuelt beinbiopsi eller cytogenetikk ved mistenkt polycytemia vera 5

6 Andre undersøkelser: Urinmikroskopi, rtg. thorax, ultralyd abdomen (spesielt miltstørrelse og nyrepatologi) Lymfocytose Definisjon, normalverdier Referanseområdet varierer med alder og absolutt lymfocytose defineres som verdier over 9 x 10 9 /L for spedbarn, 7 x 10 9 /L for småbarn og over 4 x 10 9 /L for voksne. T lymfocytter utgjør normalt 60-80%, B lymfocytter 10-30% og NK celler 2-10% av lymfocyttene. T celle populasjonen kan videre deles opp i CD4 + og CD8 + celler som vanligvis har en overvekt av CD4 + celler. En relativ overvekt av CD8 + T celler kan sees ved blant annet HIV infeksjon og aplastisk anemi. Differensialdiagnoser Malign hematologisk sykdom: KLL, andre lymfatiske leukemier (f. eks. kronisk prolymfocytleukemi, hårcelleleukemi), maligne lymfomer med leukemisering på diagnosetidspunktet (spesielt mantelcellelymfom). Benign monoklonal B lymfocytose. Monoklonal B celle populasjon med KLLmembranmolekylmønster men med en konsentrasjon som ikke tilfredsstiller KLL kriteriet på >5 x 10 9 /L. Reaktiv lymfocytose: Spesielt virusinfeksjoner (særlig mononukleose og CMV infeksjoner, i sjeldne tilfelle primær HIV infeksjon) gir lymfocytose. Ved mononukleose viser lymfocyttene betydelig pleomorfi: (i) cytoplasmaet veksler fra lyseblått til mellomblått, fra sparsomt til mer rikholdig og ofte med vakuoler; (ii) kjernene er runde eventuelt monocytlignende, modent kjernekromatin, eventuelt med nukleoli). Toxoplasmose kan også gi et mononukleose-lignende bilde med lymfocytose. Kikhoste (pertussis) ledsages ofte av lymfocytose, som regel x 10 9 /l små lymfocytter med grovklumpet kjernekromatin. Diagnostikk Blodutstryk. Serologisk og eventuelt PCR-basert diagnostikk av virusinfeksjoner. Ved mistanke om malignitet væskestrømsbasert analyse av molekylmønsteret i lymfocyttene med tanke på å avklare om cellepopulasjonen er (i) monoklonal/malign eller polyklonal/reaktiv; (ii) ved monoklonalitet nøyaktig klassifisering av den lymfoproliferative sykdommen med påvisning av typiske molekylmønster. B. LAVE CELLETALL I PERIFERT BLOD Anemi Normalområde Diagnostiske prinsipp Praktisk diagnostikk Dette avhenger av kjønn og alder, i tillegg er det individuelle variasjoner som gjør at normalområdet er relativt bredt. Hb for den enkelte person er relativt stabilt slik at et fall i Hb til nedre normalgrense for en pasient som alltid tidligere har ligget med verdier ved øvre normalgrense kan være signifikant. De to første trinn i diagnostikken skal være en begrensning av aktuelle diagnoser ved (i) måling av blodindekser med spesielt vekt på MCV (normalområde ); deretter (ii) vurdering av beinmargsfunksjonen ut fra celletelling i perifert blod (retikulocytter, nøytrofile granulocytter, trombocytter). Dette benyttes sammen med anamnese og kliniske funn som et grunnlag for videre målrettet diagnostikk. Medfødte sykdommer er sjeldne årsaker til anemi: Både ved Diamond-Blackfan anemi og ved Fanconis anemi (ofte pancytopeni) har man lave perifere verdier kombinert med nedsatt antall forstadier i margen. Vanligvis skal man utrede årsakene til anemi med tanke på en nyoppstått eller ervervet sykdom og det er da praktisk å prøve å finne sannsynlig(e) årsak(er) ut fra følgende oversikt: 6

7 Praktiske råd 1. Makrocytær anemi (forhøyet MCV) Vanlige årsaker: Vitamin B 12 mangel, folatmangel, myelodysplastisk syndrom. Alle tre kan ha redusert beinmargsfunksjon i form av nedsatte verdier i en eller flere av de tre myeloide cellerekkene (erytrocytter/retikulocytter, nøytrofile, blodplater) Andre årsaker: Alkoholbruk, leversykdommer, hypothyreose. I tillegg kan hemolytiske anemier ha forhøyet MCV dersom man har en kraftig kompensatorisk retikulocytstigning. Medikamenter kan også gi makrocytær anemi, for eksempel cytostatika som hydroxyurea ved kronisk myeloproliferativ sykdom og bruk av azidothymidin ved HIV-infeksjon. 2. Normocytære anemier (normal MCV) Basert på beinmargsfunksjon (celletelling i perifert blod) deles disse i to hovedgrupper: 2a. Hemolytisk anemi: normocytær anemi med god beinmargsfunksjon og kompensatorisk retikulocytstigning (eventuelt økt MCV dersom svært høye retikulocytter, se ovenfor). Hemolyse viser typisk tegn i blodprøver forenlig med erytrocytskade (økt LD og bilirubin, nedsatt haptoglobin) og i tillegg retikulocytstigning dersom pasienten har evne til å kompensere. 2b. Normocytær anemi på grunn av produksjonssvikt (normale eller nedsatte retikulocytter, eventuelt også reduserte nøytrofile og blodplater), dette kan skyldes: (i) aplastisk anemi, for eksempel idiopatisk eller som en medikamentell bivirkning; (ii) nyresvikt; (iii) sekundær anemi på grunn av annen alvorlig eller langvarig sykdom som infeksjon (f. eks. tuberkulose, endokarditt, osteomyelitt), ikke-hematologisk kreftsykdom uten spredning til beinmarg, endokrin sykdom; (iv) sykdommer med beinmargsinfiltrasjon, dette kan inkludere alle former for hematologiske maligniteter, spredning av ikke-hematologisk kreft, granulomer (sarcoidose, miliær tuberkulose), fibrose. 3. Mikrocytær anemi (nedsatt MCV). (i) Jernmangelanemi; (ii) Sekundær anemi, den er som regel normocytær men kan være like under nedre normalgrense for MCV; (iii) bærertilstand av thalassemi. Anemidiagnostikken ut over den initiale klassifisering av sannsynlige årsaker må individualiseres, men følgende generelle råd kan være nyttige: - Anemi er et symptom og ingen endelig diagnose. - Anemi på grunn av myelodysplastisk syndrom kan være makrocytær, normocytær eller i sjeldne unntak mikrocytær. - Sekundær anemi som eneste årsak går som regel ned til Hb 9-10, ved lavere Hb må man vurdere om man har flere årsaker til anemien. - Sekundær anemi kan være første symptom på en ikke-hematologisk sykdom, f. eks. endokrinologisk sykdom eller ikke-hematologisk kreftsykdom. - Erytrocytskademønsteret kan sees ved folat og vitamin-b12 mangel, men pasientene har da ikke evne til å kompensere. Generell produksjonssvikt med lave verdier i alle tre myeloide cellerekker kan også sees ved denne tilstanden. - Tenk alltid på muligheten for blandingsbilder med flere samtidige årsaker til anemi. Dette gjelder spesielt de eldre pasientene med flere sykdommer (for eksempel jernmangel kombinert med sekundær anemi p.g.a. gynekologisk eller gastrointestinal cancer), men kan også gjelde yngre pasienter med for eksempel malabsorbsjon som tilgrunnliggende sykdom. Kombinasjon av jernmangel og vitamin B 12/folatangel kan da gi en normocytær anemi. Trombocytopeni Differensialdiagnoser: 1. Redusert produksjon: Aplastisk anemi, toksisk reaksjon på f. eks. medikamenter, myelodysplastisk syndrom, beinmargsinfiltrasjon av alle typer maligne celler, alvorlig 7

8 Diagnostikk: vitamin B 12 og folatmangel. I sjeldne tilfeller kongenitte sykdommer med nedsatt antall forstadier i margen. 2. Økt forbruk/destruksjon: Immunologisk trombocytopeni, trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), HELLP syndrom, HUS, medikament-indusert immunologisk reaksjon, posttransfusjons-trombocytopeni, DIC, hypersplenisme. Nøye anamnese for medikamentbruk og transfusjon. Blodplatetelling i citrat og EDTA blod samt blodutstryk for å utelukke pseudotrombocytopeni. Samtidig nøytropeni og anemi som er på generell produksjonssvikt. Beinmargsutstryk for å se om antall megakaryocytter er økt (kompensering) eller nedsatt (produksjonssvikt), dermed vurderer man om årsaken er redusert produksjon eller økt forbruk, og ut fra dette sannsynliggjør man om platetransfusjon kan forventes å gi en tydelig trombocytstigning av en viss varighet. Morfologiske tegn til beinmargssykdom. Nøytropeni Differensialdiagnoser: Diagnostikk: 1. Redusert produksjon: Aplastisk anemi, toksisk reaksjon på f. eks. medikamenter eller postinfeksiøst (f. eks. virusinfeksjoner), myelodysplastisk syndrom, beinmargsinfiltrasjon av alle typer maligne celler, alvorlig vitamin B 12 eller folatmangel. Kostmanns syndrom er en sjelden årsak med granulocytopeni med nedsatt antall forstadier i margen. 2. Økt destruksjon: I sjeldne tilfeller autoantistoff, medikament-indusert immunologisk nedbrytning, hypersplenisme. Nøye anamnese for medikamentbruk og transfusjon. Samtidig trombocytopeni og anemi som tegn på generell produksjonssvikt. Beinmargsutstryk for morfologisk vurdering. C. FORSTØRREDE LYMFOIDE ORGANER Lokal lymfeknutesvulst Differensialdiagnoser: Diagnostikk: 1. Reaktiv glandelsvulst på grunn av infeksjon i drenasjeområdet. 2. Lokal metastase fra tumor i drenasjeområdet. 3. Fjernmetastase fra andre cancere, f. eks. supraclavikulær metastase fra mammacancer eller intraabdominal cancer. 4. Lokal lymfoproliferativ sykdom. Differensialtelling av leukocytter i perifert blod, senere eventuelt lymfeknutebopsi (finnålsaspirasjon fra lymfeknute har ingen plass ved lymfomdiagnostikk). Generell lymfeknutesvulst Differensialdiagnoser: Diagnostikk: 1. Infeksjoner. 2. Lymfoproliferativ sykdom. Infeksjonsdiagnostikk: Serologi (f.eks. monospot, HIV antistoff, toxoplasmose-serologi) eller PCR diagnostikk (f.eks. diagnostikk for HIV, CMV og EBV infeksjon). Hematologisk diagnostikk: Celletelling i perifert blod, blodutstryk, sternalpunksjon, lymfeknutebiopsi. Bildediagnostikk: Kartlegging av eventuell glandelsvulst intrathorakalt og retroperitonealt. Palpabelt forstørret milt Differensialdiagnoser: Diagnostikk: 1. Lymfoproliferativ sykdom, spesielt lavgradig maligne. 2. Kronisk myeloproliferativ sykdom. 3. Portal hypertensjon. Infeksjonsdiagnostikk: Serologi eller PCR diagnostikk for EBV og CMV. 8

9 Praktiske råd Hematologisk diagnostikk: Celletelling i perifert blod, blodutstryk, sternalpunksjon, benmargsbiopsi, eventuelt miltpunksjon. Bildediagnostikk: Ultralyd/Doppler av abdomen for å vurdere lever og milt, portvene og miltvene, kollateraler og retroperitoneale lymfeknuter. 1. Hemolyse, infeksjoner, akutt leukemi og aplastisk anemi gir sjelden palpatorisk miltforstørrelse. 2. Massiv miltforstørrelse som når over midtlinjen eller under nivå med umbilicus hos en norsk pasient vil trolig skyldes enten primær myelofibrose, KML, non-hodgkins lymfom i milten eller Mb. Gaucher. D. KLINISKE PROBLEMSTILLINGER Blødningstendens: Infeksjonstendens: Akutt nyresvikt: Aktuelle diagnostiske tiltak kan være telling av leukocytter og trombocytter i blod, blodutstryk, INR, kephotest, fibrinogen, FDP, sternalpunksjon, D-dimer. Aktuelle diagnostiske tiltak kan være telling av leukocytter og trombocytter i blod, blodutstryk, serum-proteinelektroforese, kvantitering av immunglobuliner, HIV-antistoff (senere evt. kvantitering av T-lymfocyttsubpopulasjoner og sternalpunksjon). Sternalpunksjon og serum proteinelektroforese/analyse av lette kjeder utføres som ledd i utredningen med tanke på muligheten for myelomatose eller amyloidose. E. HØY SENKNINGSREAKSJON Normalområde Diagnostisk vurdering Menn under 50 år 2 10 mm, over 50 år 2 20 mm. Kvinner under 50 år 2 20 mm, over 50 år 2 30 mm. Asymptomatisk pasient: SR målt hos asymptomatisk pasient ved rutineundersøkelse vil hos 5 10 % av personene over 40 år ha verdier på mm. Hvis anamnese, vanlig klinisk undersøkelse, røntgen thorax, urinundersøkelse, Hb og serum-proteinelektroforese er normale, kan man antagelig nøye seg med å gjenta disse undersøkelsene etter tre måneder. Er det ikke progresjon, vil årlige kontroller deretter antagelig være tilstrekkelig for ikke å overse alvorlig sykdom. Pasient med symptomer eller kliniske funn: Finner man en SR mellom 30 og 60 mm hos personer som har symptomer som fører dem til lege, må man ta SR-forhøyelsen alvorlig. En SR-forhøyelse over 70 mm hos en afebril person er ofte et varsel om alvorlig sykdom. Dett kan blant annet være første tegn på en kreftsykdom eller kollagenose. Man gjennomfører de samme undersøkelser som for asymptomatiske pasienter, i tillegg ultralyd abdomen og man ut fra anamnese og klinisk undersøkelse har man en lav terskel for målrettet diagnostikk. 9

10 OPPSUMMERING - HEMATOLOGISKE FUNN SOM TEGN PÅ IKKE-HEMATOLOGISK SYKDOM KLINISK FUNN ELLER LABORATORIEFUNN Normocytær anemi Mikrocytær anemi Eosinofili Splenomegali Cytopenier Dyp venetrombose Ny DVT under pågående adekvat antikoagulasjon Monoklonal gammopati Trombocytose Polycytemi BAKENFORLIGGENDE SYKDOM Kan være sekundæranemi, dvs. anemi på grunn av kronisk langvarig sykdom. Anemien kan være det tydeligste tegnet ved for eksempel en endokrinologisk sykdom. Nyresvikt gir normocytær anemi. En sekundæranemi kan en sjelden gang være mikrocytær, i så fall er MCV som regel like under nedre normalgrense. Dette skyldes sjelden en primær hematologisk sykdom men kan være sekundært til allergi, parasitt infeksjon, Mb Hodgkins, Churg-Strauss vaskulitt. Husk på muligheten for portal hypertensjon med samtidig hypersplenisme og cytopenier. Dette er et vanlig symptom ved alle sykdommer som infiltrerer i beinmargen, men andre og vanligere årsaker er (i) forbigående postinfeksiøse tilstander; (ii) medikamentell allergi eller medikamentell beinmargskade; (iii) portal hypertensjon med splenomegali og hypersplenisme; (iv) autoantistoff-medierte cytopenier. Atypisk lokalisasjon kan skyldes lokal predisposisjon (utvendig kompresjon, karanomalier). DVT-LE kan noen ganger være første symptom på en ennå ikke påvist malign sykdom; man skal derfor ha lav terskel for målrettede undersøkelser hos pasienter med venøs tromboembolisk sykdom. Atypisk trombose for eksempel i abdomen kan være første symptom på en kronisk myeloproliferativ sykdom. Den mest nærliggende årsak er en bakenforliggende malign sykdom Dette kan skyldes myelomatose, amyloidose eller annen lymfoproliferativ sykdom; andre muligheter er autoimmune sykdommer, andre maligne sykdommer som en paraneoplastisk manifestasjon, infeksjoner eller en monoklonal gammopati av usikker klinisk betydning. Reaktiv trombocytose kan skyldes mange ulike inflammatoriske tilstander eller være sekundære til ulike former for vevsskade. Vanligste årsak til reaktiv polycytemi er hypoksi ved hjertefeil eller alvorlig lungesykdom. Andre årsaker kan være bruk av EPO, anabole steroider eller testosteronpreparat (dopingbruk eller på relevant medisinsk indikasjon). 10

11 OPPSUMMERING HEMOLYSE Hemolyse Hemolytisk anemi Blodprøvefunn Årsaker Praktiske tips Erytrocytdestruksjon En anemi på grunn av hemolytisk aktivitet som overstiger evnen til å kompensere. Blodprøvefunnene ved hemolyse er todelte: Erytrocytdestruksjon: økt LD, økt bilirubin, lav haptoglobin. Haptoglobin er mest sensitiv. Kompensering: Dersom pasienten har evne til å kompensere, dvs. har normal beinmarsfunksjon, så vil retikulocyt-tallet stige. Den vanligste årsak til å påvise nyoppstått hemolyse hos voksne er autoantistoff (se tabell), En arvelig tilstand (medfødt-påvist også ved fødsel) blir ikke alltid diagnostisert tidlig i livet, dersom kompenseringen er god vil den først kunne påvises i forbindelse med komplikasjoner i voksen alder. Dette kan for eksempel være en infeksjon som forbigående gir beinmargsuppresjon, svekker kompenseringen og fører til anemiutvikling. Ved langvarig hemolyse kan man utvikle splemimegali eller gallestein. Husk at vitamin B12 og folatmangel kan gi et erytrocyt-destruksjonsmønster, men disse har makrocytær anemi og redusert evne til å kompensere. Antistoffmediert Ikkje antistoff Medfødd Nyfødd Rh-immunisering Medfødde avvik i: Enzym, metabolisme Membranmolekyl Hemoglobin Nyoppstått Autoimmun hemolyse Primær: Hemolyse aleine Sekundær: Hemolyse ved lymfom eller kollagenose Kuldeantistoff (ofte IgM): Hemolyse ved kuldeeksponering Varmeantistoff (ofte IgG): Hemolyse ved normal kroppstemperatur Mekanisk skade: Hemolyse + trombocytopeni - trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) - Hemolytisk uremisk syndrom (HUS) - HELLP Hemolyse - Kunstig hjerteklaff 11

12 ERYTHROCYTTRANSFUSJON Nyttige praktiske råd Transfusjonsbehov Dersom ein heilt manglar erythrocytproduksjon er transfusjonsbehovet om lag ei eining erythrocyttar i veka. Av praktiske grunnar gir ein oftast transfusjon med 2 einingar annakvar veke. Ved større transfusjonsbehov må ein mistenkje erythrocyttap, dvs. blødning eller i sjeldnare tilfelle hemolyse Jernoverskot Ei eining blod inneheld 250 mg jern Risiko for organskade ved jernoverbelastning byrjar spesielt ved overskot på 10g eller meir. Det betyr at dersom ingen erythrocytproduksjon må ein byrje å ta omsyn til jernoverskotet etter snautt eitt års transfusjonsterapi. Transfusjonsgrense Hb-grense for transfusjon hos pasientar med blodsjukdom vil ofte vere 8.5 g/dl. Grensa skal vurderast individuelt, ein kan nytte lågare grense om pasienten toler det bra og høgare grense dersom pasienten lett får symptom (t.d. angina pectoris hos eldre med koronarsjukdom). Jernchelatering Skal vurderast hos pasientar som får stadige transfusjonar og som har rimeleg lang forventa levetid med kronisk transfusjonsbehov. Denne terapien er anten subcutane infusjonar eller bruk av perorale jern-chelaterande middel. Samarbeid om kontrollar og transfusjonsterapi med fastlege 1. Regelmessig Hb kontroll hos fastlege, transfusjonsgrense ofte 8.5 g/dl 2. Ein tar forliksprøve ved låg Hb. Forliksprøve har 4 dagars gyldigheit. Ein sender inn forliksprøve og avtalar samstundes poliklinisk transfusjon med den aktuelle poliklinikk. 3. P.g.a. gyldigheten på forliket er det praktisk å ta slike pasientar til kontroll i første del av veka og å avtale poliklinisk transfusjon til siste del av veka innan 3 dagar etter tatt forliksprøve. 12

13 MYELODYSPLASTISK SYNDROM (MDS) DEFINISJON Proliferasjon av maligne myeloide celler i beinmarg, men manglende sluttdifferensiering og dermed lave verdier (dvs. cytopenier) i perifert blod KLASSIFISERING Primær MDS Sekundær MDS Påvisning av MDS uten at man kjenner årsaken til dette. Utvikling av MDS som en følge av eksponering for giftstoffer, det vanligste er tidligere eksponering for cellegifter eller sekundært til stråling. Dette gjelder cytostatika som er i vanlig bruk i behandlingen av vanlige kreftsykdommer, f. eks. cancer mamma, lymfomer, lungecancer. Alkylerende stoffer: Latenstid fra tidligere cytostatikaterapi oftest 4-6 år, men kan variere fra 1 til 20 år. Disse stoffene gir først og fremst kromosomdelesjoner, de debuterer som MDS og kan seinere gå over i akutt myelogen leukemi (AML). Topoisomerasehemmere: Latenstiden oftest 3-5 år men kan være fra et halvt til 5 år, typiske genetiske avvik er translokasjoner og de gir oftere direkte AML uten forutgående MDS. KLINISK BILDE Anemi Trombocytopeni Nøytropeni Kombinasjoner Oftest normocytær men kan være makrocytær. Kun ved det sjeldne ringsideroblast-anemien sees mikrocytær anemi. Blødningstendens ved alvorlig trombocytopeni, man kan i tillegg ha trombocyt funksjonsdefekter. Pasientene kan ha alvorlig nøytropeni og klinisk infeksjonstendens; det er vanlige mikrober som gir infeksjoner men forløpet kan være mer akutt og alvorlig enn man vanligvis ser hos ellers friske. Det vanligste er anemi eventuelt i kombinasjon med nøytropeni eller trombocytopeni, isolert nøytropeni eller trombocytopeni kan forekomme. Noen ganger oppdages tilstanden i forbindelse med en infeksjonskomplikasjon. DIAGNOSE Man kan få mistanke ut fra klinikk og blodbilde. Diagnosen baseres på undersøkelse av beinmarg, dvs. at pasienten må henvises til spesialist for sikker diagnostisk avklaring. I tillegg må man dokumentere en stabilitet (dvs. at sykdommen er lavgradig malign) i tilstanden ved et stabilt bilde over minst 2 mnd. 13

14 DIFFERENSIAL- DIAGNOSER Andre årsaker til makrocytære og normocytære anemier: Makrocytær anemi: Vitamin B12 og folatmangel, hypothyreose, leversykdom, alkoholbruk, høye retikulocytter. Normocytær anemi: Aplastisk anemi, medikamentreaksjoner, nyresvikt, sekundære anemier, annen beinmargsykdom. Andre årsaker til trombocytopeni eller nøytropeni; også her må medikamentbivirkninger vurderes. PROGNOSE Det er store forskjeller mellom pasienter i forhold til leveutsikter. Noen pasienter har forventet levetid i 3-6 måneder, andre har forventet levetid år. Denne prognostiske vurderingen krever spesialistvurdering, og den vil også påvirke behandlingsvalg.. Leveutsiktene avgjøres først og fremst av tre parametere: - Graden av cytopeni, dess flere cytopenier dess kortere leveutsikter - Type genetiske avvik i de maligne cellene, noen avvik er assosiert med svært rask transformasjon til AML. - Antall blaster i margen, mange umodne celler er et alvorlig tegn og man får raskt overgang til AML. BEHANDLING Kurativ behandling: Kun allogen stamcelletransplantasjon kan gi mulighet for kurasjon. Andre pasienter kan få palliativ MDS-rettet terapi med konvensjonell cytostatika. Vekstfaktorbehandling kan være mulig for å bedre cytopeni. Alle pasienter skal ha optimal behandling med transfusjoner og antibiotika ved infeksjon. Ved lang forventet levetid (>2år) og stort transfusjonsbehov kan jern-kelaterende behandling vurderes. 14

15 KRONISK MYELOPROLIFERATIV NEOPLASI Polycytemia vera, essensiell trombocytose, kronisk myelofibrose POLYCYTEMIA VERA Definisjon: Forekomst: Årsak: Klinisk bilde: Sykdom på stamcellenivå der de maligne cellene har evne til å differensiere slik at man får høy Hb, ofte også trombocytose og lettgradig granulocytose Gjennomsnittsalder ved diagnosetidspunktet år, pasientar med alder under år er svært uvanlig. Ukjent. Symptomer fra sykdommen: - Hudkløe, spesielt når man får vann på huden - Perifere sirkulasjonsforstyrrelser, hodepine - Symptomer fra splenomegali Symptomer fra sykdommens komplikasjoner, en komplikasjon kan være debutsymptomet: - Arterielle tromboser (TIA, apoplexi, hjerteinfarkt) - Venøse tromboser, mindre vanlig enn de arterielle. - Artritis urica Asymptomatisk sykdom med tilfeldig påvist høy Hb er vanlig, Differensialdiagnoser: Diagnostikk 1. Polycytemia vera. 2. Sekundær polycytemi: Hypoxi på grunn av hjerte- eller lungesykdom, søvnapnoe, røyking. 3. Andre årsaker: - Ektopisk erythropoietinproduksjon (f. eks. nyrecancer). - Dehydrering. - Relativ polycytemi, dvs. redusert plasmavolum. Ved EVF over 0.60 kan relativ polycytemi utelukkes, denne skyldes alltid en erythrocytmasse-økning. - Hemoglobinopatier (familieanamnese, slektninger med høy Hb). Blodgassanalyse med estimering av p50o 2. - Dopingbruk (erythropoietin eller anabole steroider), terapeutisk bruk av testosteronpreparater. Blodprøver, celletelling: Leukocyt- og trombocyt-telling, hematokrit (må måles samme dag som prøvetaking for å unngå falskt høye verdier). Blodutstryk, makroplater ved polycytemia vera. Urinsyre, kan være økt ved polycytemia vera pga. sykdommens cellebyrde. Kobolamin, kan være økt fordi de maligne cellene produserer bindingsproteinet. Arteriell blodgassanalyse med spørsmål om hypoxi, eventuelt noninvasiv måling av O 2- metning, p50o 2 med spørsmål om hemoglobinvariant og høy oksygenaffinitet. 15

16 JAK2-mutasjonsanalyse: perifer blodprøve, mutasjonen påvises hos et flertall av pasienter med polycytemia vera. Ultralyd abdomen spesielt med spørsmål om sekundære polycytemi/nyrepatologi eller polycytemia vera/splenomegali. Beinmargsundersøkelse: Eventuelt beinbiopsi eller cytogenetikk ved mistenkt polycytemia vera dersom annen diagnostikk ikke har gitt sikker avklaring. Andre undersøkelser: Urinmikroskopi, rtg. thorax med spørsmål om hjerte/lungesykdom kan vurderes. Håndtering, terapi, prognose: Henvisning for diagnostikk: Mye av diagnostikken kan gjøres poliklinisk og eventuelt av primærlege. Det er naturlig å vurdere diagnostikk/henvisning med spørsmål om polycytemia vera nå Hb/EVF ligger over 99%-percentilen. Det betyr altså: - Kvinner Hb>15.8 eller EVF> Menn Hb>17.5 eller EVF>0.51 Lavdose salicylat 75 mg x 1 Regelmessig venesectio med behandlingsmål EVF under 0.45, ingen jernsubstitusjon når jernmangel er indusert. Ofte behov for venesectio med 4-8 ukers mellomrom, men store variasjoner mellom pasienter. Pasientene får en kronisk jernmangel som balanserer mot den økte erythrocytproduksjonen og dermed gir en akseptabel tappefrekvens. Trombocytreduserende terapi i form av hydroxyurea/anagralid/interferon dersom atherosclerotisk manifestasjoner eller blodplater over x 10 9 /L. Pasienten skal henvises for start av platereduksjon. Prognosen er god ofte med årevis komplikasjonsfri overlevelse. En svært liten gruppe av pasientene utvikler etter mange år myelofibrose, i sjeldne tilfeller kan akutt leukemi utvikles. ESSENSIELL TROMBOCYTOSE Definisjon: Forekomst: Årsak: Klinisk bilde: Differensialdiagnoser: Sykdom på stamcellenivå der de maligne cellene har evne til å differensiere slik at man får høye blodplateverdier i perifert blod, ofte også lettgradig granulocytose Gjennomsnittsalder ved diagnosetidspunktet år, pasientar med alder under år er svært uvanlig. Ukjent. Som ved polycytemia vera. Asymptomatisk sykdom med tilfeldig påvist høye blodplateverdier er vanlig, 1. Essensiell trombocytose. 2. Annen kroniske myeloproliferative sykdommer. Dette kan være ett av flere avvik i perifert blod. KML kan debutere med trombocytose som eneste funn. 3. Reaktiv trombocytose som sees ved en rekke tilstander som gir akutt fase reaksjon. Vanlige årsaker er blant annet: - Jernmangel 16

17 - Ikke-hematologiske maligne sykdommer, spesielt i lunger og gastrointestinaltraktus. - Inflammatoriske sykdommer spesielt i lunger og gastrointestinaltractus. - Infeksjoner, traumer, postoperative reaksjoner, blødning. Diagnostikk Blodutstryk, makroplater ved polycytemia vera. JAK2-mutasjonsanalyse: perifer blodprøve, mutasjonen påvises hos et flertall av pasienter med polycytemia vera men bare om lag halvparten ved essensiell trombocytose. Ultralyd abdomen spesielt med spørsmål om årsak til reaktiv trombocytose eller essensiell trombocytose/splenomegali. Beinmargsundersøkelse: Eventuelt beinbiopsi eller cytogenetikk ved mistenkt essensiell trombocytose dersom annen diagnostikk ikke har gitt sikker avklaring. Det er viktig å være klar over at både morfologiske og funksjonelle blodplateavvik bidrar til koagulasjonsforstyrrelser ved essensiell trombocytose. Om lag 10% av pasientene har blødningstendens i følge litteraturen, og de kan få kompliserende blødninger spesielt om de bruker salicylat. Platetall som bare er moderat økt i forhold til øvre normalgrense kan bidra til arterielle komplikasjoner hos enkelte pasienter. Det er altså individuelle forskjeller både når det gjelder trombose- og blødningsrisiko mellom pasienter. Behandling, prognose: Lavdose salicylat 75 mg x 1 er vanlig å gi selv om det er best dokumentert ved polycytemia vera. Trombocytreduserende terapi i form av hydroxyurea/anagralid/interferon dersom atherosclerotisk manifestasjoner eller blodplater over x 10 9 /L. Dersom komplikasjoner Pasienten skal henvises for start av platereduksjon. God prognose med mange års komplikasjonsfri overlevelse, svært liten risiko for akutt leukemi eller myelofibrose. KRONISK MYELOFIBROSE Definisjon: Sjelden sykdom. Sykdom på stamcellenivå der de maligne cellene har evne til å differensiere i ulike retninger inkludert til stromaceller/fibroblaster. I tidlige stadier generell proliferasjonsaktivitet med trombocytose/granulocytose i tillegg til begynnende fibrose, senere tar fibrosen overhånd og man får et perifert blodbilde preget av generell beinmargsvikt. Prognosen er relativt dårlig, mange pasienter lever relativt få år, risiko for akutt leukemi. 17

18 KRONISK MYELOGEN LEUKEMI Definisjon: Sykdom på stamcellenivå der de maligne cellene har evne til å differensiere slik at man får høye blodverdier i perifert blod med granulocytose, eventuelt trombocytose og basofili. Sykdommen skyldes en ervervet translokasjon mellom BCR genet på kromosom 22 til ABL genet på kromosom 9. Forekomst: Gjennomsnittsalder ved diagnosetidspunktet år, vanligst i alderen over 50 år men forekommer i alle aldre helt ned i barnealder i sjeldne tilfeller. Den vanligste kronisk myeloproliferative neoplasien. Årsak: Årsaken er i de fleste tilfeller ukjent. Stråling og løsemidler kan disponere ved langvarig eksponering i høye doser, men dette kan ikke forklare forekomsten for norske pasienter der årsaken for det store flertallet av pasienter må regnes som ukjent. Det synes ikke være noen sterk arvelig predisposisjon. Klinisk bilde: Sykdommen kan ha 3 faser: - Kronisk fase - Akselerert fase der man har kliniske og hematologiske tegn til sykdomsprogresjon. - Blastfase der sykdommen har gått over i en akutt leukemi både klinisk og ved at man har en framvest av blastceller i marg og eventuelt blod med økende symptomer fra anemi, trombocytopeni/blødningstendens og eventuelt økende splenomegali (se sammendrag, akutt leukemi). De fleste pasientene får diagnosen mens de er i kronisk fase, 20-40% av disse pasientene har ikke symptomer og blir tilfeldig oppdaget når man tar perifere blodprøver (granulocytose, trombocytose). Andre symptomer i kronisk fase er slapphet, vekttap, anemi, nattesvette, splenomegali (økt metthetsfølelse, ubehag i venstre flanke, pasienten palperer selv milten). Diagnose, diff.diagnoser: Blodbildet viser granulocytose med innslag av mer umodne celler (myelocytter, metamyelocytter, stavformer), men få eller ingen helt umodne blastceller. Eventuelt samtidig trombocytose med makroplater (blodplater like store som erythrocytter) og basofili. I tidlig fase kan KML presentere seg som en ren trombocytose eller ren granulocytose (for differensialdiagnoser av granulocytose og trombocytose, se supplement til hematologikurs). Translokasjonen påvises ved cytogenetisk eller molekylærgenetisk undersøkelse. Differensialdiagnoser ved granulocytose: Maligne blodsykdommer: Først og fremst KML, også andre kronisk myeloproliferative sykdommer (polycytemia vera, essensiell trombocytose, kronisk myelofibrose) kan ha nøytrofili, som regel lett økte og stabile verdier sjelden over 30 x 10 9 /L. 18

19 Reaktiv granulocytose: 1. Bakterielle infeksjoner, enkelte virusinfeksjoner. 2. Steroider. 3. Kraftig fysisk anstrengelse (man kan se verdier inntil to ganger øvre normalgrense). 4. Steril inflammasjon ved alle former for vevsskader, for eksempel postoperativt. 5. Immunopatier. 6. Regenerasjon etter beinmargsskade. 7. Maligne sykdommer uten beinmargsaffeksjon. 8. Annen alvorlig sykdom eller påkjenning, f. eks. ekstrem dehydrering ved diabetisk ketoacidose. Leukemoid reaksjon: Dette betyr en kraftig reaktiv granulocytose med så høye verdier at det kan ligne kronisk myelogen leukemi. Årsakene kan være en alvorlig infeksjon, regenerasjon etter beinmargskade eller ikke-hematologisk malignitet med metastaser. Akselerert fase: Denne er karakterisert av økende sykdomsaktivitet i form av: - økende blasttall i blod og marg - økende basofili, - økende thrombocytopeni eller mer markert trombocytose, - økende total leukocyttall/granulocytose i perifert blod. Blastfasen: Denne er lik en vanlig akutt leukemi. De fleste har akutt myelogen leukemi, men 5% får en lymfatisk blastfase. Behandling, prognose: Førstevalgs behandling er tyrosin-kinasehemmer retta mot den hybride kinasa kodet av BCR-ABL translokasjonen. Ved god respons på denne behandlingen er leveutsiktene svært gode med mange år stabil kronisk fase. Dersom dårlig behandlingsrespons kan allogen stamcelletransplantasjon vurderes hos pasienter under år. 19

20 KRONISK LYMFATISK LEUKEMI Definisjon Årsak Epidemiologi Låggradig malignt lymfoproliferativ sjukdom der beinmargsinfiltrasjon og leukemisering er obligatorisk; dei maligne cellene er B lymfocyttar med eit sjukdoms-spesifikt membranmolekylmønster. Ukjent Vanlegaste leukemi i Europa og Nord-Amerika. Ein svært uvanleg sjukdom i Asia. Sjukdommen fins først og fremst hos eldre, den er svært uvanleg før 40 års alder. Ved lymfocytose hos pasientar under 40 år bør ein heller tenkje på muligheten for annan lymfoproliferativ sjukdom, t.d. primært leukemisert malignt non-hodgkins lymfom. Patologisk anatomi Dei maligne cellene har ein morfologisk utsjånad som modne/differensierte lymfocyttar. Det grunnleggjande kjenneteiknet ved sjukdommen er infiltrasjon i beinmargen av maligne B celler saman med leukemisering av desse cellene til perifert blod. I tillegg kan cellene infiltrere lymfoide organ som lymfeknutar og milt. Dei maligne cellene er ein monoklonal B celle populasjon der alle cellene uttrykker det same membranmolekylmønsteret (Ig svak CD5 + CD19 + CD20 svak CD22 svak CD23 + ). Klinisk bilde Diagnose Differensialdiagnoser Sjukdommen kan ofte bli tilfeldig påvist, andre debutsymptom kan vere glandelsvulst, splenomegali, anemisymptom. Det kliniske bildet kan innehalde følgjande element: A. Beinmargsinfiltrasjon Dette gir anemi (normokrom, normocytær), eventuelt trombocytopeni og nøytropeni B. Infiltrasjon av andre organ Splenomegali og lokal glandelsvulst er vanleg. Omfattande glandelsvulst kan gi kompresjonssymptom i høve til nerver (smerter), urinvegar (hydronefrose/infeksjon) eller vener (ødem distalt, risiko for venetrombose). Affeksjon av andre organ (t.d. hud, lunger) er svært uvanleg. C. Manifestasjonar relatert til det normale B celle systemet Hypogammaglobulinemi: reduserte humorale immunresponsar med predisposisjon spesielt for infeksjonar med kapselkledde mikrober (pneumokokkar, haemophilus influenzae, meningokokkar) Autoimmunitet: spesielt anstistoffmediert hemolyse og trombocytopeni Enkelte sjeldne pasientar kan ha ein liten monoklonal immunglobulin-komponent. D. Almensymptom Feber, nattesveitte, vekttap. Påvising av lymfocytose, cellene er morfologisk modne lymfocyttar som er monoklonale og med eit felles sjukdoms-spesifikt membranmolekylmønster i dei maligne cellene. Eventuelt samstundes påvise beinmargsinfiltrasjon. A. Andre lymfatiske leukemiar - Prolymfocytleukemi (dårlegare leveutsikter enn KLL) - Hårcelleleukemi (betre leveutsikter enn vanleg KLL) - T celle leukemiar (varierande leveutsikter) B. Leukemiserte lymfom 20

21 Enkelte maligne non-hodgkins lymfom kan vere leukemiserte på diagnosetidspunktet, men det vanlegaste er leukemisering seint i forløpet. Morfologisk og patologisk-anatomisk kan desse sjukdommane i så fall til forveksling likne KLL med beinmargsinfiltrasjon, leukemisering og eventuelt affeksjon av lymfoide organ, men membranmolekylmønsteret vil vere annleis. Spesielt mantelcelle-lymfom kan debutere på denne måten. Immunologisk karakterisering av membranmolekylmønster og eventuelt utvalde intracellulære markørar vil i dei aller fleste tilfelle enkelt gi den korrekte diagnosa. Ettersom dei maligne cellene leukemiserer kan dette gjerast ved å undersøke ei enkel blodprøve. Komplikasjonar A. Richters syndrom Den i utgangspunkt lågmaligne KLL-sjukdommen kan transformere til eit høggradig malignt lymfom. Klinisk kjem det ein rask symptomprogresjon, noen ganger i form av ein rask auke av glandelsvulsten i ein bestemt lymfeknuteregion. B. Utvikling av annan malign sjukdom Pasientar med KLL har auka risiko for andre maligne sjukdommar. Dette kan vere mange ulike sjukdommar som til dømes malignt melanom, lungecancer, gastrointestinale adenocarconom. Ein skal tenke på denne muligheten mellom anna dersom ein del av sjukdomsbildet endrar seg og ikkje står i rimeleg forhold til det generelle inntrykket av sjukdommen. Eit døme er aukande anemi trass i stabil leukocytose og glandelsvulst, påvising av nytilkomen jernmangel som tilleggsårsak til anemi kan da vere første symptom på ein okkult blødning fra ein gastrointenstinal cancer. C. Infeksjonar, sjå eige samandrag om infeksjonstendens. Ein har sjukdomsindusert B celle defekt i tillegg eventuelt terapi-indusert T celle defekt (spesielt etter fludarabin). Enkelte antistoff kan også ramme normale T celler. Steroidar i tillegg vil gi ein generell immunsuppresjon og maskere både lokale og systemisk teikn på infeksjon. Alder vil kunne påverke infeksjonstendensen, og i tillegg vil eldre pasientar ha større mortalitetsrisiko ved alvorleg infeksjon f. eks. sepsis. Terapi A. Indikasjonar for sjukdomsretta terapi: Vanlegvis er terapien sjukdomsstabiliserande og utan mulighet for kurasjon. Ein behandlar ved symptomgivande sjukdom. Ofte vil ein nytte stadieinndeling som ei praktisk tilnærming med tanke på behandlingsindikasjon, den vanlegaste inndeling nytta i Noreg gir følgjande stadium: 0 Sikker diagnose A Lite omfattande affeksjon av lymfoide organ. B Affeksjon av meir enn 3 lymfeknuteregionar (uni- eller bilateralt) C Hb<10.0, trombocyttar under 100 x 10 9 /L Stadium C vil vere behandlingsindikasjon, ofte også stadium B. Almensymptom i form av feber, nattesveitte, slapphet, uttalt vekttap kan også vere behandlingsindikasjon. B. Anti-KLL terapi-alternativ - Fludarabin vil ofte vere første alternativ eventuelt saman med cyclofosfamid. - B-celle retta monoklonale antistoff (anti-cd19, anti-cd52). - Kinasehemmarar. - Andre enkeltcytostatika eller kombinasjonar, mindre brukt i dag. C. Støtteterapi - Vaksiner mot i alle høve pneumokokk, hemophilus influenzae og meningokokk når diagnosa er stilt, revaksinasjonar i tråd med vanlege retningslinjer. - Influensavaksine årleg. - Immunglobulin-infusjon har svært avgrensa effekt og blir brukt berre i heilt sjeldne unntak. - Transfusjonsterapi ut fra vanlege retningslinjer, - Raskt intravenøs antibiotikaterapi ved bakterielle infeksjonar. 21

22 - Terapi med G-CSF kan vurderast dersom (fare for) nøytropeni. E. Allogen stamcelletransplantasjon Blir vurdert hos enkelte av dei yngre pasientane (<70 år) med aggressiv sjukdom Oppfølging/kontroll Hensikt: Å ta stilling til om det er sjukdomsprogresjon som gir grunn for oppstart av palliativ terapi. Kontrollane skal spesielt omfatte følgjande: - Anamnese, spesielt med spørsmål om almensymptom - Kliniske funn forenleg med aukande sjukdomsaktivitet, spesielt aukande grad av glandelsvulst - Aukande anemi eller trombocytopeni Kontrollintervalla vil variere mellom 6 veker og 6 månader avhengig av kor stabil sjukdommen verkar. Vurdering av lymfocytt-konsentrasjonens doblingstid i perifert blod er til hjelp. Leveutsikter Fredeleg sjukdom med liten tumorbyrde kan ha tilnærma normale leveutsikter. Aggressiv sjukdom hos eldre som ikkje toler tilsvarande aggressiv terapi kan ha få år forventa median overleving. Prognosevurdering hos den einskilde pasienten baserer seg på klinikk-stadieinndeling men først og fremst på sjukdommens biologiske og molekylær-genetiske karakteristika. 22

23 MYELOMATOSE DEFINISJON Proliferasjon av maligne plasmaceller i beinmarg DISPONERENDE SYKDOMMER Solitært myelom Skjelett: i de fleste tilfeller senere overgang til myelomatose Bløtdeler: spesielt ØNH området, oftere helbredelse MGUS Monoklonal gammopati av usikker betydning, om lag 30% får myelomatose oftest i løpet av 2-4 år. KLINISK BILDE Beinmargsinfiltrasjon Antistoffproduksjon Skjelettpåvirkning Lokal tumor Fortrengning og påvirkning av normal hematopoiese gir: Anemi Nøytropeni, trombocytopeni i langtkomne tilfeller Høy SR Proteinuri-nyresvikt Amyloidose, hyperviskositet i sjeldne tilfeller Smerte, osteolyser, patologiske frakturer Generell osteopoerose Hyperkalsemi Kompresjon av nerver, nerveplexus, ryggmarg DIAGNOSE 1. Man legger avgjørende vekt på - Å se de maligne cellene direkte i et beinmargspreparat (biopsi eller utstryk) - Å måle monoklonalt immunglobulin, dvs. et produkt direkte fra de maligne cellene 2. Mindre vekt på - Osteolyser - Reduserte normale immunglobulin Alvorlighetsgraden vurderes ut fra forekomst av komplikasjoner, spesielt vektlegges forekomst av anemi, hyperkalsemi, nyresvikt, stort antall osteolyser, høy immunglobulinverdi i serum. DIFFERENSIALDIAGNOSER Osteolyser: Metastaser fra andre maligne sykdommer Monoklonalt immunglobulin, andre mulige årsaker: - Solitært myelom - Annen lymfoproliferativ sykdom (KLL, lymfom, primær amyloidose) - Paraneoplastisk ved annen kreftsykdom - Ved langvarig inflammasjon (infeksjon, autoimmunsykdom) - Monoklonal gammopati av usikker betydning 23

24 BEHANDLING Kurativ behandling: Kun hos yngre pasienter under 60 år som kan få allogen stamcelletransplantasjon. Andre pasienter får palliativ terapi med konvensjonell cytostatika evt. autolog stamcelletransplantasjon: - Autolog stamcelletransplantasjon. Dette er aktuelt hos pasienter under år og skal i så fall være førstelinje-behandling; man prøver å redusere sykdomsbyrden ved innledende cytostatikaterapi før man transplanterer. Ved god respons på denne behandlingen kan man utføre ny transplantasjon ved tilbakefall av sykdommen. - Melphalan + prednisolon; dette vil ofte være første valg hos pasienter som ikke skal autotransplanteres - (i) Thalidomid/thalidomidderivater eller (ii) proteasomhemmeren bortezomib evt. pluss dexamethason som alternativer etter svikt av melphalan + prednisolon. - Ved avansert sykdom andre proteasomhemmere, histone deacetylase-inhibering eller monoklonale antistoff. - Cytostatikakombinasjoner, kan eventuelt forsøkes. Palliativ strålebehandling er alltid en mulighet spesielt fokalt mot truende osteolyser selv hos pasienter der kjemoterapi er avsluttet, det kan også kombineres med kjemoterapi for både å ha systemisk og forsterket lokal effekt. Ved store osteolyser med frakturfare kan eventuelt profylaktisk kirurgi vurderes, for eksempel profylaktisk margnagling ved store osteolyser i femur. OMTALE AV SPESIELLE KOMPLIKASJONER Nyresvikt Akutt tverrsnittslesjon Ofte sammensatt årsak av blant annet utfelling av lette kjeder, dehydrering, hyperkalsemi og eventuelt nefrotoksiske medikamenter. Ofte viktig å holde rikelig diurese. Kan i sjeldne tilfeller være debutsymptom. Tidlige symptomer er gjerne andre tegn til progredierende sykdom, økende lokal smerte og etter hvert belteformede smerter svarende til affisert virvel. I tillegg redusert motorisk funksjon under tverrsnittsnivå, sensibilitetsgrense, invertert plantarrefleks, ataxi, endret vannlatingsfunksjon. Akuttinnlegging ved mistanke; pasienten skal da legges stabilt og eventuelt gis dexamethason for å redusere ødem rundt lesjonen. Diagnostikk: MR av columna. Terapi: Stråling, evt. kirurgi og senere systemisk behandling mot grunnsykdommen. 24