Testosteron- kilde til evig ungdom? Johan Svartberg Seksjonsoverlege og professor Endokrinologisk seksjon Jeg har ingen interessekonflikter. Late-onset hypogonadism? Ungdommens kilde Lucas Cranach (den eldre) 1472-1553 1
JCEM 2010; 95:2536-2559. Nye retningslinjer Man forsøker å etablere late-onset hypogonadism som en klinisk og biokjemisk tilstand, men Mangel på evidens om hvilke kriteriene som skulle identifisere T -mangel hos eldre menn, som ikke har klarlagt hypogonadisme Symptomer på T -mangel er uspesifikke Vanskelig å skille fra symptomer ved andre tilstander og sykdommer som er vanlige i eldre menn, eller aldring i seg selv. Selvportrett Rembrandt 23 og 63 år gammel Testosteron og alder 1563 menn fra den fjerde Tromsø undersøkelsen Lav testosteron nivå Assosiert med Overvekt Størst effekt på testosteron nivået Høyt kolesterol Høyt blodtrykk Diabetes Redusert bentetthet Kroniske sykdommer Ereksjonsproblem Redusert lyst. Svartberg et al. Eur J Endocrinol 2003 Svartberg et al. 2003, Svartberg et al 2004, Agledahl 2008, Zitzmann 2006 Assosiasjon mellom lav T og diabetes 20 tverrsnittstudier : 850 menn med T2D ; 2000 uten David av Michelangelo 1504 David av McDonald s 2012 Overvekt er i sin tur assosiert med diabetes, hjerte- og karsykdom og død. -2.7 nmol/l (95% CI -3.5 till -1.7) -1.6* nmol/l (95% CI -2.6 till -0.6) Ding et al. JAMA 2006 2
Haffner 1 MRFIT Lav testosteron predicts T2D N Diabetes Unadjusted basal data BMI Diabetes Diabetes *Adjusted OR Free T 176 352 30 26 17.4 19.4 N.S. N.S. Association between low T and, 26 observational studies, 14 319 men. Stellato 2 MMAS Oh 3 Rancho Bernardo Laaksonen 4 Kupio Vikan 5 Tromsø Lakshman 6 MMAS 54 1102 31 27 15.3 18.3 N.S. 1.6 26 268 27 25 No data 2.7 N.S. 52 645 28 26 18.0 20.4 2.0 N.S 76 1378 29 26 11.3 13.6 N.S. N.S. 90 1038 No data 16.2 18.3 1.3 N.S. *Adjusted for age, co-morbidity, BMI/WC P < 0.05 Total testosterone was -2.64 nmol/l lower in men with 1 Am J Epidemiol 1998; 2 Diabetes Care 2000; 3 Diabetes Care 2002; 4 Diabetes Care 2004; 5 Eur J Endocrinol 20010; 6 J Geront A Biol Med Sci 2010 Brand et al. Int J Epidemiol 2011 Low T increase the risk of N BMI Free T Adjusted OR Laaksonen 147 498 28 26 18.3 20.4 290 310 1.9 1.6 Kupelian 146 950 32 26 15.6 18.4 430 470 1.4 N.S. Free T Haring 147 498 27 25 15.6 17.7 No data 1.4 No data Adjusted for age, co-morbidity, BMI/waist circumference P < 0.05 Testosteron og aterosklerose Lave T nivåer er lineært assosiert med IMT I karotis arterien Van den Beld et al. Am J Epidemiol 2003 Svartberg et al. J Intern Med 2006 I aorta Hak et al. JCEM 2002 Lave T nivåer er lineært assosiert med plakk area I karotis arterien Vikan et al. 2009 Eur J Epidemiol Diabetes Care 2004; JCEM 2006; Diabetes Care 2009 Testosteron og dødelighet Testosteron og dødelighet 11 studies, 16184 subjects 7 studies, 11831 subjects En reduksjon av 2.18 SD i total testosteron var assosiert med en 35% og en 25% økt risiko for total dødelighet og hjerte og kar dødelighet. Araujo et al. JCEM 2011 11 studies, Det 16184 var en subjects betydelig heterogenisitet 7 mellom studies, studiene, 11831 subjects og det er mulig at effektene blir drevet av forskjellen En reduksjon mellom kohortene av 2.18 (for eksempel SD i total i underliggende testosteron helsetilstand) var assosiert med en 35% og en 25% økt risiko for total dødelighet og hjerte og kar dødelighet. Araujo et al. JCEM 2011 3
Effekten av testosteron behandling Basert på observasjonsstudier ser det ut til å være ugunstig å ha et lavt testosteronnivå. Så hva er effekten av testosteron behandling? Det er fortsatt ingen langsiktige, store placebokontrollerte studier som har undersøkt klinisk meningsfulle utfall i hypogonadale menn. Hjerte og karsykdom, diabetes, dødelighet... Mulige fordeler med testosteron behandling av eldre menn. Vedlikeholde og forbedre beinmasse og forebygge brudd Øke muskelmasse for å øke styrke og utholdenhet Bedre fysisk kapasitet Forbedre seksuell funksjon Bedre humør 8 6 4 Older men and testosterone 1 year intervention study men 60-80 years P <0.001 P<0.001 NS Men om man reduserer sin vekt. Hammoud 2009 Gastric bypass Globerman 2005 Gastroplasty Imponerende økning av testosteron etter fedme kirurgi 2 0-2 Fat-free mass (kg) Fat mass (%) Weight (kg) Testosterone Placebo Pritchard 1999 Exercise Niskanen 2004 Excercise and diet Bra økning ved livsstil forendringer -4-6 Svartberg et al. J Impot Res 2008 Grossmann JCEM 2011 Effect of testosterone treatment on glucose metabolism with type 2 diabetes N Age BMI Duration (months) T TT Baseline TT Waist HOMA -IR HbA1c Kapoor 1 24 64 33 3 i.m. 8.8 12.8-1.6-39% -0.4 Gopal 2 22 44 24 3 i.m. 10.1 No data No effect No effect *P<0.05 No effect Testosterone replacement In hypogonadal men with either MEtabolic Syndrome or type 2 diabetes (TIMES2) Double blind placebo controlled 12 months study (eight countries) 220 men med T2D or Average age 60 year and BMI 32kg/m 2 TT<11 nmol/l and free T <255 pmol/l and at least 2 hypogonadal symptom. Randomization to testosterone gel with goal >17 nmol/l or placebo 157 (71%) men completed 6 months and 118 (54%) men completed the study Kapoor Eur J Endocrinol 2006; Gopal Endo Pract 2010 Jones et al. Diabetes Care 2011 4
Testosterone treatment-metabolic syndrome N Age TT/FT TT nmol/l Duration Criteria Primary endpoint 6 months 12 months HOMA-IR -15%, P<0.018-16%, P<0.006 Secondary endpoint Waist N.S. N.S Fat mass N.S N.S HbA1c N.S N.S Jones et al. Diabetes Care 2011 Kalinchenko Testo 113 Placebo 71 Aversa Testo 40 Placebo 10 51.6 52.8 58 57 <12 nmol/l <225 pmol/l <11 nmol/l 250 pmol/l 6.7 7.5 8.3 9.0 30 weeks IDF 52 weeks NCEP Kalinchenko et al. Clin Endocrinol 2010, Aversa et al J Sex Med 2010 Treatment effects Effekt av tre års testosteron behandling på progresjon av sub klinisk aterosklerose BMI WC HDL TG Glucose/ HbA1c Kalinchenko -1.3* -6.0* NS NS NS?? Aversa NS -8.5* NS NS -0.2* NS 40% BT MS Bland eldre menn var det etter tre års T behandling ingen signifikante forskjeller i utvikling av IMT eller kalsium nivå i koronar kar sammenliknet med placebo. Kalinchenko et al. Clin Endocrinol 2010, Aversa et al J Sex Med 2010 Basaria et al JAMA 2015 Seksualitet Hos aldrende menn, antas ofte seksuelle problemer å være, i hvert fall delvis, relatert til hormonelle status. Assosiasjoner mellom libido, erektil dysfuksjon og testosteronnivå er imidlertid ikke konsekvent. Effekten av T på seksuell funksjon En meta -analyse av 17 studier med 863 inkludert menn en liten bedring på tilfredshet med erektil funksjon moderat bedring i libido ingen signifikant effekt på generell seksuell tilfredsstillelse. 6 -måneders randomisert kontrollert studie med 207 menn T -tilskudd hadde ingen effekt på seksuell funksjon Inkludering T nivå : < 13,7 nmol / l Bolona et al 2007, Emmelot-Vonk et al. 2009 5
Uønskede effekter av T behandling Meta - analyse 51 studier inkludert Metodiske kvaliteten varierte fra lav til medium Varighet varierte fra 3 måneder til 3 år Testosteronbehandling økte hemoglobin og hematokrit og reduksjon av HDL -C Konklusjon For tiden er evidensen vedrørende sikkerheten av lav kvalitet og begrenset av den korte studie tiden. Fernández-Balsells et al. JCEM 2010 209 menn skrøpelige menn og TT mellom 3,5 og 12,1 nmol / l eller FT under 173 pmol / l. Gjennomsnittsalder 74 23 menn i T -gruppen sammenlignet med 5 i placebogruppen fikk hjerte - relaterte bivirkninger Studien ble avsluttet i fortid Forfatterne antyder...... Liten studie og en unik populasjon forhindrer en generell tolkning om sikkerheten av T behandling. Det er viktig å huske på at de fleste menn som starter T behandling forventes å bruke behandlingen i lang tid, 209 menn ettersom med virkningen begrensning av T terapi i mobilitet hos eldre og menn TT ikke mellom vedvarer 3,5 og O'Connell et al. JCEM 2 011 12,1 nmol / l eller FT under 173 pmol / l. Gjennomsnittsalder 74 23 menn i T -gruppen sammenlignet med 5 i placebogruppen fikk hjerte - relaterte bivirkninger Studien ble avsluttet i fortid Forfatterne antyder...... Liten studie og en unik populasjon forhindrer en generell tolkning om sikkerheten av T behandling. 3. mars 2015 Bruk av testosteronpreparater strammes inn Midlene skal kun brukes på klare indikasjoner ved mangeltilstander på grunn av medisinske årsaker. Preparatene bør ikke brukes ved naturlig aldring selv om pasienten har symptomer som tyder på lave nivåer av testosteron. I tillegg krever FDA at Testosteronpreparater må ha advarsler om at det kan være økt risiko for hjerteinfarkt eller hjerneslag Selskapene som selger testosteronpreparater må gjøre kliniske studier av god kvalitet, som kan klargjøre ev risiko. Mer enn 10 år siden Women s Health Initiative ble publisert, som inkluderte ca16.000 kvinner Korttids T behandling Øker muskelmasse og reduserer fett masse. Motstridende data vedrørende andre effekter og sikkerhet. Klinisk betydning er usikker. Testosteron virker primært være en markør for bra helse. 6
Så hva gjør vi med menn med lett redusert testosteron? Primært livsstils forendringer Vekt reduksjon Fysisk aktivitet. Svært sjelden behov for testosteron substitusjon. Så dessverre er nok ikke testosteron en kilde til evig ungdom. Men selvsagt et svært viktig hormon for alle menn (og kvinner). Som vanlig viktigst hvordan vi lever våre liv.. Kanskje nyte en kaffe med gode venner. Takk for uppmerksomheten! 7