Serraterte polypper og risiko for tarmkreft en kohortstudie

Serraterte polypper og risiko for tarmkreft en kohortstudie Har pasienter med serraterte polypper økt risiko for tykk- og endetarmskreft? Anita Aalby Masteroppgave ved Institutt for helse og samfunn, Det medisinske fakultet UNIVERSITETET I OSLO 1. juni 2017 I

II

Risiko for tarmkreft hos pasienter med serraterte polypper en kohortstudie Har pasienter som har fjernet serraterte polypper i tarmen økt risiko for tykk- og endetarmskreft? Masteroppgaven presenteres som artikkel med kappe. III

IV

Copyright Anita Aalby 2017 Serraterte polypper og risiko for tarmkreft Anita Aalby http://www.duo.uio.no Trykk: Reprosentralen, Universitetet i Oslo V

VI

Sammendrag Bakgrunn Man antar at serraterte polypper er forstadier til tykk- og endetamskreft (tarmkreft), men det finnes lite prospektive data på tarmkreftrisiko hos pasienter som har fjernet serraterte polypper i tarmen. Metode Data fra 7 regionale patologiregistre, Statistiska Centralbyrån (SCB), Patientregstret, Cancerregistret og Dödsorsaksregistret alle i Sverige, ble brukt ved beregning av insidensrate (IR) for tarmkreft hos pasienter som har fjernet serraterte poolypper mellom 2000 og 2014. For hver pasient ble det trukket ut 5 matchede kontrollpersoner fra den generelle befolkningen, utført av SCB. Vi beregnet insidensrate differanse (IRD) og insidensrate ratio (IRR) totalt, og fordelt på kjønn. Vi brukte Mantel-Haenszel statistisk analyse for å undersøke heterogenitet i IRR mellom kvinner og menn. Resultater Vi inkluderte 609 pasienter og 3352 kontrollpersoner. I løpet av en median oppfølgingstid på 2.5 år (maksimum 10.8), ble 7 pasienter som hadde fjernet serraterte polypper diagnostisert med tarmkreft (4.0/1000 person-år). 15 kontrollpersoner ble diagnostisert med tarmkreft (1.5/1000 person-år). IRD var 2.4/1000 person-år (95 % konfidensintervall (KI) -0.6/1000 person-år til 5.4/1000 person-år). IRR var 2.5 (95 % KI 0.9 til 6.7). For kvinner var IRR 3.6 (95 % KI 0.8 til 15.4), og for menn var IRR 1.9 (95 % KI 0.3 til 7.4). Det var ingen signifikant heterogenitet mellom kvinner og menn (P = 0.46). Konklusjon Pasienter som har fjernet serraterte polypper hadde ikke høyere insidens av tarmkreft enn befolkningen generelt. VII

Abstract Background Serrated polyps are thought to be precursors of colorectal cancer, but prospective data on the cororectal cancer risk in individuals who has undergone removal of serrated polyps are scarce. Methods We used data from 7 regional pathology registries, Statistics Sweden, the Patient Registry, the Cancer Registry, and the Cause of Death Registry all in Sweden. We calculated the incidence rate (IR) of colorectal cancer for patients who had had serrated polyps removed in years 2000 to 2014. For each patient, 5 matched controls without serrated polyps were drawn by Statistics Sweden. We calculated the incidence rate difference (IRD) and the incidence rate ratio (IRR) to compare the colorectal cancer risk in serrated polyp patients and in controls, overall, and stratified by sex. We used the Mantel-Haenszel statistic to test for heterogeneity in IRR between women and men. Results We included 609 patients and 3352 controls. During a median follow-up of 2.5 years (maximum 10.8), 7 patients who had had serrated polyps removed and 15 controls were diagnosed with colorectal cancer, corresponding to 4.0/1000 person-years and 1.5/1000 person-years, respectively. The IRD was 2.4/1000 person-years (95 % confidence interval (CI) -0.6/1000 person-years to 5.4/1000 person-years). The IRR was 2.5 (95 % CI 0.9 to 6.7). For women, the IRR was 3.6 (95 % CI 0.8 to 15.4), and for men the IRR was 1.9 (95 % CI 0.3 to 7.4), with no significant heterogeneity between women and men (P = 0.46). Conclusions A history of serrated polyp removal was not associated with higher incidence of colorectal cancer than in the general population. VIII

Forord Helt uvitende om det, og svært overraskende, skulle denne masterutdanningen gjøre meg kvalifisert for arbeid som sirkusartist. Det var på langt nær planen, men ettersom det ballet på seg både i luften og i hodet, på jobben og i studiene, forsto jeg at sjonglering er en nyttig ferdighet. Å kunne rigge opp og ned på få timer, holde hundre baller i luften, fange de fleste av dem og deretter henge høyt oppunder taket i en farlig tynn line; veldig nyttig kunnskap. Jeg vil gi et stort takk til min sirkusdirektør og veileder Magnus Løberg. Da han inntok manesjen ble det orden i rekkene, og selv elefanten i rommet ble tydelig satt på kartet. På en empatisk og vennlig måte har han pekt og forklart, slik at sjongleringen på mirakuløst vis ble enklere. Når linen fra taket har knatret, med meg høyt hengende og uvitende om farene som truet, har han rolig sikret lina og reddet meg omsorgsfullt ned. Det er derimot usikkert om jeg fortsetter denne nyvunne sirkuskarrieren, ettersom jeg aldri ville jobbet på et sirkus uten Magnus Magnifico. Ingen sirkusdirektør uten en visedirektør, min biveileder Louise Emilsson. Louise har vært kulisseansvarlig, og ved accurato de rette tidspunktene hvisket kloke og retningsgivende råd som kunne høres helt fra Harvard og inn i manesjen. Jeg vil også takke mine fantastico kollegaer, som alltid og velvillig deler av sin kunnskap og erfaring med meg. De er magiske, og uten dem hadde jeg ikke hatt kollegaer. Tusen takk også til min kjære familie, som spenner nettet og alltid fanger meg med presisjon, omsorg og kjærlighet. Jeg har selvfølgelig forsøkt å trylle meg selv til tidspunktet da teppet kan falle og lysene slukkes, men trodde ikke jeg fikk det til. Men nå, på mystisk vis, er dagen her. Abrakadabra Sim Sala Bim! IX

X

Innholdsfortegnelse 1 Innledning... 1 1.1 Formål og forskningsspørsmål... 2 1.2 Bakgrunn... 2 1.3 Adenomer og tarmkreft... 2 1.4 Serraterte polypper og tarmkreft... 3 1.5 Screening for tarmkreft... 4 1.5.1 Screeningmetoder... 6 1.6 Benefit and harm implikasjoner for pasienten... 7 1.6.1 Smerter, ubehag og komplikasjoner... 7 1.6.2 Pasientenes opplevelse av tiltaket... 8 1.6.3 Kvaliteten på undersøkelsen... 8 2 Metode... 10 2.1 Forskningsdesign... 10 2.1.1 Forskningsmetode... 10 2.1.2 Hypoteser... 10 2.2 Datainnsamling... 10 2.2.1 Registerdata og relasjon til SAR-studien... 10 2.2.2 Datasikkerhet, -kvalitet og personvern... 12 2.2.3 Utvalg og kontrollgruppe... 12 2.2.4 Eksklusjonskriterier... 13 2.2.5 Variabler... 15 2.2.6 Analyser... 16 3 Resultater... 18 3.1 Risiko for tarmkreft, totalt... 18 3.2 Risiko for tarmkreft, kvinner og menn... 18 4 Diskusjon... 20 4.1 Styrker og svakheter... 20 4.2 Rikikofaktorer for polypper og tarmkreft... 20 4.2.1 Geografi og etnisitet... 21 4.2.2 Kjønn, alder, røyking og alkohol... 21 4.2.3 Fysisk aktivitet, overvekt og diett... 22 4.2.4 Legemidler NSAID og ASA... 22 4.3 Klinisk relevans... 22 4.4 Etikk... 23 5 Avslutning... 25 Appendiks... 31 5.1 Retningslinjer tidsskrift... 31 5.2 Artikkel... 31 XI

Tabell 1: Klassifisering av tarmpolypper.... 3 Tabell 2. Anbefalinger for kontrollintervaller i Europa og USA.... 5 Figur 1. Visualisering av forskjellen mellom koloskopi og sigmoidoskopi.... 6 Figur 2. Oversikt over uttrekk og kobling av registerdata.... 11 Figur 3. Forklaring matchet befolkningskontroll.... 13 Figur 4. Flytskjema pasient-kohort og kontrollgruppe.... 14 Tabell 3. Karakteristika pasientgruppen og kontrollgruppen.... 15 Tabell 4. Insidensrate, -differanse og insidensrate ratio for tarmkreft.... 18 Tabell 5. Tarmkreft-risiko for kvinner og menn.... 19 XII

1 Innledning Kreft i tykktarmen og endetarmen (tarmkreft) utgjør en stor, global sykdomsbyrde med over 1,2 millioner diagnostiserte tilfeller i året. 1 Tarmkreft er den nest vanligste kreftformen i Norge for kvinner og menn samlet, og den kreftformen som forårsaker flest kreftdødsfall etter lungkreft. 2 I 2014 fikk 2801 personer i Norge kreft i tykktarmen, og 1365 kreft i endetarmen. 2 De siste 50 årene har forekomsten av tarmkreft i Norge økt til et av verdens høyeste nivåer, et nivå som ligger høyere enn det som er observert i andre nordiske land. 1 Dette kjenner vi ikke årsaken til. Livstidsrisikoen for tarmkreft er om lag 5 % i vestlige land. 1 Rundt 15 % av tarmkreftpasientene tilhører en kjent høyrisikogruppe, slik som opphopning av tarmkreft i familien eller sjeldne genetiske syndromer. 3 Masseundersøkelse (screening) for tarmkreft ved å undersøke for blod i avføringen eller å inspisere tarmslimhinnen med tarmkikkert (koloskopi eller sigmoidoskopi), kan redusere både forekomst og dødelighet av sykdommen. 4-6 Flere land i Europa planlegger, eller har innført, tarmkreft-screening for å redusere forekomst og død av tarmkreft, i tråd med anbefalinger fra Den Europeiske Union (EU). 7 Det pågår for tiden pilotprosjekter innenfor tarmkreft-screening i Norge; i Akershus, Østfold og Buskerud. 8 Resultatene fra pilotprosjektene legges til grunn når myndighetene skal vurdere om Norge skal innføre tarmkreftscreening i hele, eller flere deler av landet. Tarmkreft utvikler seg i hovedsak fra vortelignende utvekster, adenomatøse polypper, i tarmen. En veldig liten andel av polyppene utvikler seg til kreft, og de fleste forblir uendret eller forsvinner. Vi mangler i dag kunnskap om hvilke polypper som utvikler seg til kreft, og hvilke som ikke gjør det. Derfor vet vi ikke sikkert hvilke pasienter som bør gå til kontroll etter at de har fjernet en polypp, eller med hvilket intervall disse kontrollene bør gjennomføres. Det pågår flere store studier med mål om å få mer kunnskap om dette, og noen av de største studiene innenfor tarmkreftscreening og oppfølging etter tarmkreft gjennomføres ved Universitetet i Oslo (UiO). 9 10 Mer kunnskap er nødvendig for at en eventuell nasjonal tarmkreftscreening skal kunne utføres med mest mulig nytte, og minst mulig skade. Dette prosjektet har som mål å undersøke om en person med én type polypp, serratert polypp, har økt risiko for å få tarmkreft. 1

1.1 Formål og forskningsspørsmål Formålet med studien er å søke kunnskap om tarmkreftrisiko hos pasienter med serraterte polypper for å bidra til å styrke evidensgrunnlaget i beslutninger knyttet til behandling og oppfølging av disse pasientene. Forskningsspørsmålet er: Har personer som har fjernet serraterte polypper økt risiko for å få tarmkreft sammenlignet med normalbefolkningen? 1.2 Bakgrunn 1.3 Adenomer og tarmkreft Tarmkreft utvikles i hovedsak (60-90 %) fra adenomer (adenomatøse polypper) på tykk- og endetarmens slimhinne. 11 Ulike genetiske og epigenetiske endringer forårsaker kreftutviklingen i en såkalt adenom-karsinom-sekvens. 11 Utviklingen fra et lite adenom til invasiv kreft er i simuleringsstudier vist ta 5-15 år 12, men i realiteten er antakelig tidsrommet større. De aller fleste adenomer er ufarlige, og utvikler seg ikke til kreft. Ved en kikkertundersøkelse av tarmen (koloskopi eller sigmoidoskopi), kan man både oppdage og fjerne adenomer. Rundt 30 % av befolkningen har adenomer i tarmen 10, og forekomsten øker med økende alder i befolkningen. Når man har fjernet adenom(er) i tarmen, blir man innkalt til regelmessige kontrollundersøkelser. Behovet for kontrollundersøkelser og intervallet mellom dem, bestemmes ut fra en histologisk (med mikroskop) og visuell analyse av adenomet etter at det er fjernet. Hensikten med kontrollene er å forebygge kreftutvikling ved å fjerne adenomene, samt å oppdage en eventuell kreftutvikling på et tidlig stadium. Det er utviklet norske retningslinjer for slik oppfølging. 13 En histologisk undersøkelse beskriver strukturen i adenomet (tubulær, tubulovilløs eller villøs), og om cellene har unormal cellevekst (dysplasi). Andre faktorer er størrelse og antall (tabell 1). Dysplasi er unormal cellevekst som kan være forstadium til kreft. Man har tidligere antatt at jo høyere grad av dysplasi et vev har, desto større er risikoen for at det vil skje en utvikling til kreft i vevet. Det som derimot er usikkert, er om personen fremdeles har økt risiko for kreft (og for å dø av kreft) hvis adenomet med høygradig dysplasi er fjernet. En studie fra 2009 fant at adenomenes størrelse og antall var sterkere knyttet til utvikling av høyrisiko-adenomer enn graden av dysplasi. 14 I en meta-analyse fra 2006 var antall adenomer og høygradig dysplasi signifikante prediktorer for funn av nye adenomer ved kontrollundersøkelsen, mens størrelse og vekstmønster ikke hadde signifikant betydning. 15 I den norske SAR-studien (Surveillance after Adenoma Removal-trial) fant man ikke noen økt dødelighet for adenom-pasienter totalt sett. 5 SAR-studien delte pasientene i to grupper; alle 2

som ville fått kreft uten ytterligere oppfølging var høyrisikogruppen, og alle andre ble definert som lavrisiko. Forskjellen i risiko for kreft og død som følge av kreft var i realiteten liten mellom de to gruppene. Studien viser at vi i dag ikke har gode nok verktøy til å skille mellom personer med høy og lav risiko for tarmkreft 5. På grunn av usikkerhet på dette feltet, velger mange klinikere å heller kontrollere pasientene for ofte, enn å risikere at de undersøkes for sjelden. Det antas at mange pasienter innkalles til unødvendige kontrollundersøkelser etter at de har fjernet polypper. 9 Det er knyttet både bekymring, ubehag og risiko for komplikasjoner til undersøkelsen, så det er viktig at undersøkelsene som pasientene utsettes for er nødvendige. Tabell 1: Klassifisering av tarmpolypper. Lavrisiko adenomer adenomer 1-2 tubulære adenomer < 10 mm med lavgradig dysplasi Høyrisiko adenomer Høyrisiko polypper Lavrisiko polypper Adenom 10 mm, høygradig dysplasi, villøs komponent eller 3 adenomer Serratert polypp (SSA/P og TSA) 10 mm eller med dysplasi Hyperplastisk polypp (HP) Helsedirektoratet: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm. 13 1.4 Serraterte polypper og tarmkreft Det har i lengre tid vært kjent at adenomene utvikler seg til kreft gjennom en adenom-karsinomsekvens 11, og man har tidligere trodd at andre polypper ikke utgjør noen kreftrisiko. I løpet av det siste tiåret er det funnet holdepunkter for at om lag 16 % av tarmkrefttilfellene er utviklet fra en annen type polypper, de såkalte serraterte polyppene. 16 Kreftutviklingen i serraterte polypper foregår på en annen måte enn ved adenomer; ved en serratert-polypp-sekvens (eng: the serrated polyp pathway). 17 18 I en dansk case-control studie hadde pasienter som hadde fjernet serraterte polypper økt risiko for å utvikle tarmkreft, med en risiko på linje med, eller høyere, enn tarmkreft-risikoen knyttet til adenomer. 19 De serraterte polyppene gikk tidligere under fellesbetegnelsen hyperplastiske polypper, men er etter 2005 delt inn i tre undergrupper; hyperplastiske polypper (HP) sessile serrated adenomas/polyps (SSP) og traditional serrated adenomas (TSA). 20 Undergrupper av serraterte polypper ser ikke ut til å inneha likt potensiale for kreftutvikling, og det finnes holdepunkter for at SSP- og TSA-polypper medfører størst kreftutviklings-risiko. 17 18 20 Små (< 5 mm) HP-polypper i 3

distale kolon regnes i hovedsak som benigne, uten potensiale for kreftutvikling. 21 HP-polypp er den hyppigst forekommende serraterte polyppen (80-90 %) og SSP den nest hyppigste (15-20 %). TSA er sjelden (cirka 1 %) blant de serraterte polyppene. 22 Både cellestruktur og form gjør at serraterte polypper er vanskeligere å oppdage enn adenomer. 23 Serraterte polypper er ofte flate, de kan ha samme farge som den normale tarmslimhinnen og de kan ha udefinerte grenser mot normalt vev. 24 Det har de siste ti årene vært stor utvikling av kunnskap på dette feltet, både innen patologien og den endoskopiske teknologien. 23 Økt kunnskap om serraterte polypper og bedre optisk utstyr (kamera på koloskopet) har medført at det i dag fjernes serraterte polypper i større grad enn for ti år siden, selv om det fortsatt er forskjell på endoskopørenes kliniske og tekniske ferdigheter. 23 De senere årenes kunnskap om de serraterte polyppene har resultert i at man i dagens retningslinjer anbefaler at disse fjernes når de oppdages. Derimot mangler vi tilstrekkelig evidensbasert grunnlag når det gjelder kontrollundersøkelser av pasienter med serraterte polypper. Det råder også usikkerhet om hvorvidt de serraterte polyppene utgjør en tarmkreftrisiko i seg selv, eller om de er uttrykk for at pasienten har økt kreftrisiko av en annen årsak. Man er usikker på om det er polyppens egenskaper, eller egenskaper i slimhinnen, som skaper kreftutvikling i serraterte polypper. 6 For å kunne tilby pasienter med serraterte polypper riktig behandling og oppfølging, er det behov for mer kunnskap på dette feltet. 1.5 Screening for tarmkreft Screening for tarmkreft er et aktuelt tema, da man regner med at Norge vil innføre screening for tarmkreft innen få år. Hensikten med screening for tarmkreft er å forebygge tarmkreft ved å fjerne forstadier til kreft (polypper), og å oppdage kreftutvikling på et tidlig stadium. Kunnskap om serraterte polyppers kreftutviklingspotensiale er nødvendig for å kunne tilby pasienter med slike polypper riktig oppfølging. Det er ikke vist redusert totaldødelighet ved tarmkreftscreening, men polyppfjerning er vist å redusere tarmkreft-insidens, og død som følge av tarmkreft. 4-6 Screening for tarmkreft antas derfor å spare samfunnet for kostander knyttet til kreftsykdom og -behandling, og å redusere sykdom og lidelse hos enkeltindividet. Tarmkreftscreening er, på samme måte som screening for celleforandringer og livmorhalskreft blant kvinner i Norge, forebyggende, da man kan oppdage og fjerne forstadier til kreft. I 2012 ble det startet et pilotprosjekt for tarmkreftscreening i Norge, drevet av Kreftregisteret. 8 I pilotprosjektet innkalles 140 000 kvinner og menn i alderen 50-74 år fra Østfold, 4

Akershus og Buskerud, i perioden 2012 til 2018. Pilotprosjektet er designet som en forskningsstudie, med mål om å undersøke hvilken screeningmetode som er best i et folkehelseperspektiv. Deltakerne fordeles ved loddtrekning (randomisering) til en test for usynlig blod i avføringen, eller en undersøkelse av deler av tarmen med en tarmkikkert (sigmoidoskopi, se figur 1). Ved funn av blod i avføringen, eller funn av polypper med risiko for kreftutvikling under sigmoidoskopi-undersøkelsen, blir deltakerne i tillegg undersøkt med tarmkikkert i hele tarmen (koloskopi, se figur 1). 8 Flere land har allerede innført nasjonal eller regional tarmkreftscreening. 25 Screeningmetodene varierer noe mellom de ulike landene, i likhet med alder på de som kalles inn og hvordan pasientene følges opp i etterkant (tabell 2). De fleste land som har innført screening bruker en avføringsprøve i kombinasjon med koloskopi. Det finnes i dag ikke vitenskapelig evidens for hverken i hvilken alder man bør undersøkes for polypper og tarmkreft, hvilken undersøkelsesmetode som er best eller hvordan pasientene skal følges opp i etterkant. 9 Etter at man har fått fjernet polypper i tarmen, kalles man inn til kontroll i mange år, og det er usikkert hvor lenge man skal være underlagt slike kontroller. Intervallet mellom kontrollene bestemmes ut fra karakteristika ved polyppen, men fordi vi ikke har nok kunnskap om risiko for tarmkreft knyttet til hver enkelt type polypp og hvor lang tid kreftutviklingen tar, er intervallet mellom undersøkelsene basert på antakelser og klinisk skjønn. 9 Dette er grunnen til at oppfølgingsrutinene varierer internasjonalt og nasjonalt. Det haster å få mer kunnskap på dette feltet, da et nasjonalt screeningprogram vil medføre en stor mengde undersøkelser, med et påfølgende stort antall kontrollundersøkelser i tillegg. Verdens største studie på kontrollintervaller etter polyppfjerning gjennomføres av Klinisk Effektforskning ved Universitetet i Oslo; the European Polyp Surveillance Study (EPoS). 9 Resultatene fra denne studien foreligger ikke før tidligst 2027. Tabell 2. Anbefalinger for kontrollintervaller i Europa og USA. Lavrisiko adenomer Høyrisiko adenomer Serraterte polypper European Union Guidelines 26 10 år/ingen oppfølging 1-3 år Ingen anbefaling European Society for 10 år 3 år 3 eller 10 år Gastrointestinal Endoscopy 26 United States Multi-Society 5 år 3 år 3-5 år Task Force 27 28 5

For at et screeningprogram skal ha forventet effekt, må de inviterte velge å delta. Deltakelse i screening er basert på frivillighet, men det er rimelig å anta at effekten av tiltaket øker med økende deltakelse. Som i helsetjenesten forøvrig, vil det være usikkerhet knyttet til om de som kanskje trenger det mest, benytter seg av tjenesten. Mer kunnskap om de som ikke møter opp, vil være nyttig å undersøke i fremtiden. Dette er viktige folkehelse-perspektiver ved screening, og som man bør undersøke ved en eventuell innføring av screening for tarmkreft. Figur 1. Visualisering av forskjellen mellom koloskopi og sigmoidoskopi. Koloskopi: Hele den tykke, mørke delen av tarmen undersøkes, og polypper fjernes i samme prosedyre. Ved koloskopi undersøker man hele tykktarmen, den proksimale og distale delen. Sigmoidoskopi: Området innenfor rammen undersøkes, og polypper fjernes i samme prosedyre. Deler av tarmen undersøkes, den distale delen. Illustrasjon: Creative Commons 1.5.1 Screeningmetoder Det brukes ulike metoder for å screene befolkningen for polypper og tarmkreft. Noen av metodene er basert på tester som den enkelte selv utfører hjemme (test for usynlig blod i avføringen) og sender inn til analyse, mens andre krever oppmøte på sykehus (alle de andre metodene). Per i dag er mulige screeningmetoder for tarmkreft; test for usynlig blod i avføringen Fecal Occult Blood Test (FOBT/og andre varianter), koloskopi, sigmoidoskopi, CT kolografi (computertomografisk bilde av 6

tarmen), genetiske markører og kapselendoskopi (kapsel med kamera som pasienten svelger). Det er derimot kun FOBT og sigmoidoskopi som er vist å kunne forebygge tarmkreft. 29 Gullstandarden anses å være koloskopi, der hele tarmen undersøkes, og eventuelle polypper kan fjernes i samme prosedyre. 9 Årsaken til at sigmoidoskopi brukes i stor utstrekning, også i det norske pilotprosjektet for tarmkreft-screening, er at koloskopi er en mer omfattende undersøkelse. Koloskopi tar noe mer tid (ca. 20 min.) enn en sigmoidoskopi, og skopøren fører tarmkikkerten helt opp til begynnelsen av tynntarmen. Ved koloskopi faster pasientene ett døgn i forkant, og tømmer tarmen med et lakserende middel, mens man ved sigmoidoskopi kun tømmer ytterste delen av tarmen på undersøkelsesdagen. Det er tidligere antatt at pasienter som har polypper lenger opp i tarmen (den delen som ikke undersøkes ved sigmoidoskopi) har «varslende» polypper også i den nederste delen av tarmen (som undersøkes med sigmoidoskopi). Nyere studier skaper tvil om dette, og ett eksempel er en nyere norsk studie som viste at kvinner over 60 år ikke har effekt av sigmoidoskopi-screening 30 Det spekuleres på om det kan være fordi kvinner over 60 år ikke har slike «varslende» polypper, og at en full undersøkelse av tarmen med koloskopi er bedre for disse kvinnene. 30 Utfordringene til valg av metode er knyttet til manglende evidens, men også til at de ulike metodene er forbundet med store kostnadsforskjeller, og ulik risiko for ubehag og komplikasjoner. Kapasitet i helsetjenesten og balansen mellom nytte og skade, spiller også en viktig rolle. Det kan også være kjønnsforskjeller knyttet til effekten av de ulike screening-metodene. I pilotprosjektet for tramkreft-screening i Norge, brukes FOBT og sigmoidoskopi, men ny kunnskap om metodenes bregrensninger øker behovet for ytterligere undersøkelser av de ulike screeningmetodene. I en debattartikkel i Tidsskrift for Den norske legeforening, foreslo direktøren i Folkehelseinstiuttet Camilla Stoltenberg og forsker Mette Kalager hvordan kunnskapsmangelen på dette området kan håndteres i en fremtidig tarmkreft-screening. 31 De foreslår en løsning der screeningprogrammet for tarmkreft designes som en randomisert studie, slik at man fortløpende undersøker, og kan justere, tiltaket i henhold til ny kunnskap. 31 Et nasjonalt screeningprogram med et stort antall deltakere vil kunne bidra med verdifull kunnskap på et felt med store kunnskapshull. 1.6 Benefit and harm implikasjoner for pasienten 1.6.1 Smerter, ubehag og komplikasjoner Et tema innenfor all screening, er balansen mellom kostnad og nytte, knyttet til de økonomiske sidene ved å screene befolkningen. Dette kommer jeg ikke nærmere inn på her, men slike analyser er under utarbeiding ved Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjensten. En annen viktig faktor innenfor screening, er balansen mellom nytte og skade (eng: benefit and harm). Fordi screening, og 7

intervensjoner knyttet til screeningen, utføres på antatt friske individer, er det viktig at disse individene ikke utsettes for unødig risiko for skade. FOBT har ingen annen risiko enn en eventuell bekymring knyttet til svaret på prøven. Når det gjelder koloskopi og sigmoidoskopi, ser det litt annerledes ut. Dette er en invasive undersøkelser der et instrument føres opp i tarmen til pasienten. Koloskopi og sigmoidoskopi kan medføre smerter og ubehag, og i sjeldne tilfeller alvorlige komplikasjoner. Alvorlige komplikasjoner, som blødning og perforasjon av tarmen, forekommer ved 0.2 %-0.8 % av undersøkelsene. 32 I tillegg innebærer undersøkelsen et visst ubehag i forkant, da tarmen må tømmes, avhengig av undersøkelsesmetode. Ubehag, smerter og komplikasjoner i forbindelse med endoskopisk undersøkelse varierer mellom operatør (endoskopør), klinikker, land og kjønn. 10 Forskjellene kan ha flere årsaker; ulike prosedyretradisjoner, endoskopørens erfaring og pasientens individuelle smerteopplevelse. 1.6.2 Pasientenes opplevelse av tiltaket Ved innføring av tiltak som omfatter store deler av befolkningen, er det nødvendig å kontinuerlig undersøke hvordan pasientene opplever tilbudet. Slik kan man unngå skade og redusert deltakelse. Deltakere i tarmkreft-screening kan oppleve komplikasjoner som ikke krever sykehusinnlegelse eller kontakt med fastlege, og helsetjenesten får dermed ikke tilgang til denne informasjonen. En nyere, norsk studie har vist at en pålitelig metode for å innhente slike opplysninger er at pasienten fyller ut et spørreskjema om komplikasjoner etter undersøkelsen. 33 Slik blir mer informasjon om pasientens opplevelser tilgjengelig for både helsetjenesten og forskere. Et annet aspekt ved tarmundersøkelser og etterfølgende kontroller, er i hvilken grad dette påfører pasientene engstelse. Thiis-Evensen et al. undersøkte den egenopplevde (spørreskjema) psykologiske helsen blant deltakere i et tarmkreftscreeningprogram i Telemark i 1996, og resultatene viste at å delta i tarmscreening ikke påvirket den psykiske helsen negativt. 34 1.6.3 Kvaliteten på undersøkelsen En annen viktig faktor er at kvaliteten på undersøkelsene bør være lik over hele landet, og endoskopørene imellom. Kvalitet innebærer blant annet at undersøkelsen ikke er for smertefull for pasienten, og at endoskopøren oppdager polyppene som er i tarmen. Bretthauer et al. har vist at det er store sprik mellom endoskopørene når det gjelder erfaring og kvaliteten på undersøkelsen. 10 Dersom endoskopøren har lite erfaring og ikke oppdager alle polypper, vil det kunne medføre at pasienten opplever en falsk trygghet med tanke på risiko for tarmkreft. Oppdagelse av tarmkreft mellom undersøkelsene forekommer, såkalt intervallkreft, og er et fenomen som man ikke fullt ut 8

kjenner årsaken til. I 2011 ble det opprettet en «Endoskopiskole» i regi av Helse Sør-Øst, med systematisk veiledning og opplæring av gastroenterologer, med mål om å heve kvaliteten på undersøkelsene. «Endoskopiskolen» er per i dag et prøveprosjekt, men man håper at det kan innføres nasjonalt. Det anses å være godt dokumentert at tarmkreftscreening er nyttig for både pasientene og samfunnet, og at det ikke forårsaker uforholdsmessig skade. Norsk prioriteringsråd for helsetjenesten (Prioriteringsrådet) vedtok i 2016 at Norge bør innføre screening for tarmkreft, og saken er under behandling for konkretisering av screening-metoder, organisering og innførings-strategi. 35 9

2 Metode 2.1 Forskningsdesign Studien er en prospektiv kohortstudie, med 5 matchede befolkningskontroller per pasient. Studien er observasjonell og basert på registre, og innebærer ingen intervensjoner. 2.1.1 Forskningsmetode Studien er en registerstudie med bruk av epidemiologisk, kvantitativ forskningsmetode, der man uttrykker sammenhengen mellom eksponeringsvariabelen og responsvariabelen som effektmål. 36 Man ønsker å undersøke, som her, effekten av serraterte polypper på insidensen av tarmkreft. Studien er prosepektiv fordi eksponeringsinformasjonen (serratert polypp) er gitt før responsen (tarmkreft) oppstår. 36 Endepunktet (responsvariabelen) er tarmkreft-diagnose registret av det svenske Cancerregistret. 2.1.2 Hypoteser Hovedhypoteser Nullhypotese (H 0 ): Personer som har fjernet serraterte polypper har ikke økt insidens av tarmkreft, sammenlignet med normalbefolkningen. Hypotese (H A ): Personer som har fjernet serraterte polypper har økt insidens av tarmkreft, sammenlignet med normalbefolkningen. Subgruppe-analyser: Hypotese Nullhypotese (H 0 ): Det er ikke heterogenitet (ulikhet) i tarmkreftrisiko mellom kvinner og menn som har fjernet serraterte polypper. Signifikansnivå 5 % (p = 0.05). Med p-verdi < 0.05 regnes resultatet som signifikant, og nullhypotesen forkastes. 2.2 Datainnsamling 2.2.1 Registerdata og relasjon til SAR-studien Studien baseres på svenske registerdata som ble anskaffet i forbindelse med den pågående svenske studien «Surveillance after Adenoma Removal» (SAR-studien). SAR-studien er tidligere 10

gjennomført i Norge, der resultatene er publisert i New England Journal of Medicine. 5 SAR-studien undersøker tarmkreftrisiko knyttet til adenomer, men har også pasienter med serraterte polypper i datagrunnlaget. Data ble hentet fra svenske registre; 7 regionale patologiregistre, Statistiska Centralbyrån (SCB), Patientregistret, Cancerregistret og Dödsorsaksregistret. Data fra disse registrene ble koblet av den svenske Socialstyrelsen (figur 2). Denne studien er gjort med utgangspunkt i disse koblede dataene. Kontrollgruppen fra normalbefolkningen ble trukket ut av SCB. Figur 2. Oversikt over uttrekk og kobling av registerdata. Figuren viser hvor dataene ble hentet og hvordan de ble koblet. Morfologi: Struktur, oppbygning og form på vevet. Endoskopi: Undersøkelse av tarmen med koloskop. De linkede dataene utgjør polypp-kohorten i den svenske SAR-studien, og fra denne har vi trukket ut pasienter som har fjernet serraterte polypper. Uttrekket representerer dataene til denne studien. SARstudien er et norsk-svensk samarbeid, og svenske og norske forskere søkte om datauttrekket (Etikprövningnämnden), og designet den svenske studien i samarbeid, da den norske delen av studien var avsluttet. Hensikten med å samarbeidet har vært å få et større, felles datagrunnlag som kan analyseres samlet (eng: pooled analysis) når begge studiene er avsluttet. Det foregikk ingen screening for tarmkreft i de inkluderte fylkene i løpet av observasjonsperioden. Undersøkelsene (koloskopi eller sigmoidoskopi) ble utført på svenske sykehus, antakelig på bakgrunn av pasientopplevde symptomer. Den svenske Etikprövninsnämnden frafalt kravet om 11

skriftlig informert samtykke fra deltakerne, og har godkjent studien og den bilaterale utvekslingen av data mellom Norge og Sverige. Dataene ble innhentet i 2015. 2.2.2 Datasikkerhet, -kvalitet og personvern Sverige har, på lik linje med Norge, personnummer som identifiserer alle (når det er hensiktsmessig) som i er kontakt myndighetene, herunder helsetjenesten. Dette gjør dataene pålitelige. 37 I tillegg er pasientdataene (morfologi, topografi, alder, kjønn, fylke, år) koblet med data fra SCB for kvalitetssikring og matching av kontrollgruppe. Koblingen ble utført av den svenske Socialstyrelsen, som tilsvarer det norske Helsedirektoratet. Kontrollgruppen er matchet på kjønn, alder, fylke og kalenderår. En slik matching øker den interne validiteten, da hver enkelt pasient sammenlignes med en person av samme kjønn, i samme alder, i samme fylke og i samme periode. Hver pasient i kohorten er sammenlignet med 5 kontrollpersoner fra normalbefolkningen. En slik matchet kontrollgruppe var ikke mulig å gjøre i den norke SAR-studien, da Statistisk sentralbyrå (SSB), tilsvarende SCB, ikke tilbyr dette. Matching reduserer risikoen for ukjente sammenhenger og årsaker (uavhengige variabler og konfunderende variabler), men i en observasjonsstudie vil det alltid kunne finnes variabler som det ikke kan kontrolleres for. Tarmkreft har multifatorielle årsaker, og denne studien undersøker ikke årsakssammenhenger. Siden dataene er koblet av Socialstyrelsen, er det rimelig å anta at datasikkerheten ble ivaretatt undervveis i arbeidet. Sverige har tilsvarende lover, regler og retningslinjer for å ivareta personvern og pasientsikkerhet som Norge. Kodenøkkelen som kobler personnummer med løpenummer i studien, er innlåst på Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik ved Karolinska Instituet i Stockholm. Kodenøkkelen har aldri vært i Norge. Dataene som er overført til Tjenester for sensitive data (TSD) ved UiO inneholder kun løpenummer, og er dermed avidentifisert. Utrekket fra TSD til arbeidet med denne studien ble utført av veileder. Materialet inneholder data om polyppkode, kjønn, alder, bosted (fylke) og hvilket kalenderår de fikk fjernet polyppen, i tillegg til data på kalenderår for tarmkreftdiagnose, emigrasjon eller død. Under analysene og arbeidet med studien, er den avidentifiserte datafilen oppbevart på privat område i IT-systemet til Universitetet i Oslo. Alle data tilbakeføres til TSD ved innlevering av studien. 2.2.3 Utvalg og kontrollgruppe Fra polypp-kohorten i SAR-studien, trakk vi ut pasienter som hadde fjernet serraterte polypper i perioden 2000 til 2014 i 7 fylker (län) i Sverige, i tillegg til data på kjønn, alder, fylke og kalenderår. Vi inkluderte pasienter på 40 år og eldre, og ekskluderte pasienter som hadde fått påvist tarmkreft 12

innenfor 4 måneder etter polyppfjerningen. Disse ble eksludert fordi det, innenfor dette tidsrommet, er stor sannsynlighet for at polyppen og kreftsykdommen ble oppdaget i det samme diagnostiske forløpet. 5 Hver deltaker i pasient-kohorten ble matchet med 5 befolkningskontroller, basert på alder, kjønn, fylke og kalenderår (Figur 3). Figur 3. Forklaring matchet befolkningskontroll. Figuren viser hvordan hver enkelt pasient i pasient-kohorten ble matchet med 5 befolkningskontroller. 2.2.4 Eksklusjonskriterier Dataene fra polypp-kohorten i SAR-studien inneholdt 1071 pasienter som hadde fjernet serraterte polypper i perioden 1993 til 2014. Studie-kohorten ble forhåndsdefinert til perioden 2000 til 2014, og alder 40 år og eldre. Observasjoner før denne perioden, og pasienter under 40 år, ble ikke en del av uttrekket til denne studien. Eksklusjonskriterium Tarmkreft ved inklusjonstidspunktet (+ 4 md.) På grunn av usikkerhet knyttet til kunnskap om serraterte polypper og endoskopisk teknologi i begynnelsen av observasjonsperioden, ble observasjoner før år 2000 ikke inkludert i datagrunnlaget. Alder 40 år eller eldre ble valgt som inklusjonskriterium fordi det kan være en risiko for at yngre personer med polypper har en arvelig disposisjon for polypper eller tarmkreft, da polypper vokser 13

sakte og forekomsten øker med alder. 38 Pasient-kohorten i denne studien består av 609 personer, og kontrollgruppen 3352 personer. Se flytskjema (figur 4) for utvalget av pasient-kohorten. Figur 4. Flytskjema pasient-kohort og kontrollgruppe. 14

Pasient-kohorten ble delt inn i femårs aldersgrupper og femårs inklusjonsperioder i artikkelens tabell 1. Karakteristika på pasient-kohorten og kontrollgruppen vises her som tabell 3. Tabell 3. Karakteristika pasientgruppen og kontrollgruppen. Variabel Pasienter Antall (%) Kontrollgruppe Antall (%) Totalt 609 3352 Kvinner 354 (58) 1952 (58) Menn 255 (42) 1400 (42) Aldersgrupper 40-49 år 52 (8) 245 (7) 50-59 år 118 (19) 600 (18) 60-69 år 229 (38) 1230 (37) 70-79 år 151 (25) 885 (26) 80 år 59 (10) 392 (12) Inklusjonsperiode 2000-2004 15 (2) 76 (2) 2004-2009 219 (36) 1192 (36) 2010-2014 375 (62) 2084 (62) Tabell 1 i artikkelen. 2.2.5 Variabler Dataene som ble brukt i analysene inneholdt følgende variabler: Serratert polypp Inklusjonsdato Kjønn Tarmkreft-diagnose, dato Slutt-dato (end of follow-up) 15

Det er kun ovenstående variabler som er nødvendige for å beregne insidensrate, insidensrate differanse og insidensrate ratio. Slutt-dato bestemmes i henhold til det som kommer først (årsak til sensurering), av tarmkreft-diagnose, emigrasjon, død eller utmelding (eng: lost to follow-up). Kode for serratert polypp var registret av patologene, og ble hentet fra regionale patologiregistre i 7 län (fylker) i Sverige. Det ble brukt to ulike morfologikoder, som begge kodet for «serrated adenoma»: The Systematized Nomenclature of Medicine (SNOMED), kode M8216/0 og M8213/0. Polyppene var registrert med de topografiske SNOMED-kodene T67 og T68 (kolon, rektum) i patologirapportene. Morfologikodene ble slått sammen til én kode: den dikotome koden «serratert polypp». I denne studien undersøkes forekomsten av responsvariabelen (avhengig variabel) «tarmkreft-diagnose» med utgangspunkt i forklaringsvariabelen (uavhengig variabel) «serratert polypp». 36 Det er ingen uavhengige variabler det skal kontrolleres for i dette datasettet, men det kan ikke utelukkes konfunderende variabler i observasjonsstudier. Her undersøkes insidens, og det gis ingen årsaksforklaringer. Derfor kontrolleres det ikke for andre, ukjente variabler. 2.2.6 Analyser Det er brukt en epidemiologisk analysemetode, såkalte overlevelsesanalyser (eng: survival analysis). Primæranalysene er insidensrate ratio (IRR) for tarmkreft generelt, og IRR stratifisert på kjønn. Ved beregning av IRR må man først vite insidensraten (IR) i de to gruppene man skal sammenligne. For å regne ut IR for en hendelse eller sykdom i et utvalg, må man vite tidspunktet for begynnelsen og slutten på observasjonen (fra inklusjonsdato til observasjonstidens slutt, eng: end of follow-up). Det gir informasjon om person-år under risiko. 36 Person-år (også kalt person-tid) er summen av tiden som en person har vært under risiko for å få sykdommen. Dersom personen ikke får tarmkreft i løpet av observasjonstiden, vil personen bli sensurert (bidrar ikke lenger med person-år) ved observasjonstidens slutt. En person som inkluderes ved et senere tidspunkt, vil bidra med tilsvarende færre person-år. En person som får tarmkreft i løpet av observasjonsperioden, bidrar med person-år frem til dette inntreffer, og sensureres på hendelsestidspunktet. Personer som dør, emigrerer eller trekker seg fra studien, bidrar med person-år inntil det skjer. Disse blir sensurert ved dette tidspunktet, og er tapt for videre observasjon (eng: lost to follow-up). 36 Når man legger sammen alle person-år som personene (og kontrollgruppen, hver for seg) har bidratt med til sammen, så kan man beregne insidensraten (IR) for sykdommen. IR regnes ut ved å dele antall tarmkreft-tilfeller på det totale antallet person-år. 16

Følgende analyser er gjort: Insidensrate (IR) for tarmkreft Insidensrate differanse (IRD) Insidensrate ratio (IRR) Analysen (kommando «stir» i Stata) beregner IR for kohorten og kontrollgruppen, og regner deretter ut forholdet/ratioen mellom de to ratene (IRR) og differansen på de to ratene (IRD). I alle analysene beregnes også konfidensintervall og p-verdi. Analysene regnes ut slik: Insidensrate: IR = %&'()) '(*+,*-.''/).-))-* 01'()' (&'()) 2-*31&4å* Insidensraten regnes ut for hver av de to gruppene, kohort og kontroll. Insidensrate differanse: IRD = IR i kohorten IR i kontrollgruppen Insidensrate ratio: IRR = DE /,1F1*'-& DE /,1&'*1))G*H22-& Analyse stratifisert på kjønn Ved sammenligning stratifisert på kjønn, regner man ut IR for tarmkreft for det enkelte kjønn, og sammenligner ved å regne ut ratioen for tarmkreft for det aktuelle kjønnet, eksempel kvinner: Insidensrate kvinner: IR = %&'()) '(*+,*-.''/).-))-*,I/&&-* 01'()' (&'()) 2-*31&4å*,,I/&&-* Insidensraten regnes ut for kvinnene i hver av de to gruppene, kohort og kontroll. Insidensrate ratio, kvinner: IRR = IR kvinner i kohorten IR kvinner i kontrollgruppen Analysene over gjøres også for menn. Det er brukt Mantel-Haenszel statistisk analyse, for heterogenitet mellom kjønnene. Analysen sammenligner IRR mellom kjønnene, for å se om risikoen (IRR) er den samme for begge kjønn. Stata programvare, versjon 14.0 er brukt til alle analysene. 17

3 Resultater 3.1 Risiko for tarmkreft, totalt Pasient-kohorten besto av 609 pasienter mellom 40 og 93 år. Total oppfølgingstid var 11 491 person-år, og median oppfølgingstid var 2.5 år (maksimalt 10.8). Kontrollgruppen besto av 3352 matcede personer fra den svenske befolkningen. Median alder ved inklusjon var 66 år. I løpet av oppfølgingstiden fikk 7 pasienter (4.0/1000 person-år) tarmkreft. I kontrollgruppen fikk 15 personer (1.5/ per 1000 person-år) tarmkreft. IRD var 2.4/1000 person-år (95 % konfidensintervall (KI), - 0.6/1000 personår til 5.4/1000 personår). IRR var 2.5 (95 % KI, 0.9 til 6.7). Den økte insidensen av tarmkreft var ikke statistisk signifikant (p = 0.054). Se resultater i tabell 4. Tabell 4. Insidensrate, -differanse og insidensrate ratio for tarmkreft. Pasient-kohorten Kontrollgruppen Tarmkrefttilfeller, antall 7 15 Personår, antall 1768 9723 Oppfølgingstid, Median (maks.) 2.4 (10.8) 2.5 (10.8) Insidensrate*, IR 4.0 1.5 Insidensrate differanse * IRD (95 % KI) Insidensrate ratio IRR (95 % KI) 2.4 (- 0.6-5.4) 2.5 (0.9-6.7) * IR og IRD er oppgitt per 1000 person-år. Dette er Tabell 2 i artikkelen. 3.2 Risiko for tarmkreft, kvinner og menn IRR for tarmkreft blant kvinner som hadde fjernet serraterte polypper var 3.6 (95 % KI 0.8 til 15.4), og for menn var IRR 1.9 (95 % KI 0.3 til 7.4). Vi fant ingen signifikant heterogenitet mellom kvinner og menn (P = 0.46). Se resultater i tabell 5 18

Tabell 5. Tarmkreft-risiko for kvinner og menn. Kvinner Kohort Kvinner Kontroll Menn kohort Menn Kontroll P-verdi** Tarmkrefttilfeller, antall 4 6 3 9 Personår, antall 1100 6013 667 3709 Insidensrate*, IR 3.6 1.0 4.4 2.4 Insidensrate differanse * IRD (95 % KI) 2.6 (- 1.0-6.2) 2.1 (- 3.2-7.3) Insidensrate ratio, IRR (95 % KI) 3.6 (0.8-15.4) 1.9 (0.3-7.4) 0.46 * IR og IRD er oppgitt per 1000 person-år. ** Mantel-Haenszel statistisk analyse ble brukt for å teste for heterogenitet mellom kjønnene. 19

4 Diskusjon 4.1 Styrker og svakheter Det ble i denne studien ikke funnet noen økt risiko for tarmkreft for pasienter som har fjernet serraterte polypper i tarmen, sammenlignet med normalbefolkningen. Funnene var konsistente også for kvinner og menn; det ble ikke funnet noen ulikheter i tarmkreft-risiko kvinner og menn imellom. Funnnene i denne studien er derfor ikke i tråd med det som er rapportert 6 19 39 om serraterte polypper de senere år, men viser likevel en tendens i retning av at serraterte polypper utgjør en tarmkreftrisiko. En styrke ved denne studien er at det ble brukt nasjonale, kvalitessikrede registre. 37 40 41 Data på pasienter og kontrollgruppe er å regne som presise og korrekte. I tillegg er det gjort en matching av kontrollgruppen, slik at hver enkelt pasient sammenlignes med en person fra normalbefolkningen av samme kjønn, i samme alder, fra samme sted og i samme periode. Den største svakheten ved studien er størrelsen på kohorten, som var liten. Det kan være rimelig å anta at en større pasientkohort ville kunne produsere signifikante funn, spesielt med tanke på at insidensen av tarmkreft er lav. I tillegg var observasjonstiden preget av stor utvikling innen patologi, endoskopisk teknologi og praktiske ferdigheter og kunnskaper blant endoskopørene. 23 Det knyttes derfor usikkerhet til hvilke typer serraterte polypper som er fjernet, og om de ble komplett fjernet. Det er også en svakhet at data fra de regionale patologiregistrene ikke brukte polyppkoder som differensierte mellom ulike subgrupper av serraterte polypper, eller på størrelse, antall og hvor i tarmen de ble fjernet. I begynnelsen av observarsjonsperioden var kjennskap til serraterte polypper primært knyttet til HPpolypper. Det innebærer muligheten for at benigne HP-polypper representerer et større antall av de serraterte polyppene i denne studien, noe som vil kunne påvirke tarmkreft-insidensen i pasientkohorten. Som de fleste observasjonsstudier, kan man ikke trekke konklusjoner om årsak, eller være sikker på at andre faktorer påvirker insidensen av tarmkreft. 4.2 Rikikofaktorer for polypper og tarmkreft Det finnes få nyere epidemiologiske studier som har rundersøkt hvilke faktorer som kan ha betydning for utvikling av tarmkreft. I en nyere norsk oppfølgingsstudie så man at serraterte polypper som ikke ble fjernet, ikke nødvendigvis utviklet seg til tarmkreft. 6 Det spekuleres på om det kan være en «field effect», det vil si egenskaper hos pasienten, som bidrar til kreftutvikling i serraterte polypper. 6 Det kan i så fall dreie seg om andre risikofaktorer enn den serraterte polyppen i seg selv. En slik «field effect» kunne være livsstilsfaktorer, og noen få studier har undersøkt dette. 20

4.2.1 Geografi og etnisitet EU/EØS-land, USA, Canada, Australia og New Zealand har høyest forekomst av tarmkreft, og lavest forekomst finner man i Afrika og Sør- og Sentral-Asia. 1 Derimot er endoskopisk undersøkelse mer tilgjengelig i de førstnevnte landene, og for de sistnevnte kan data på forekomst mangle, eller ha store mangler. Forskjellen i forekomst mellom ulike land, og den økte forekomsten blant mennesker som emigrerer fra et lavrisiko- til et høyrisiko-land, styrker det mistanken om at miljø- og/eller livsstilsfaktorer har betydning for tarmkreft-risikoen. 42 Rase og etnisitet er sterkt assosiert med utvikling av adenomer og tarmkreft. Afroamerikanere har høyere risiko for å diagnostisert med, og for å dø av, tarmkreft. 43 Sammenlignet med hvite amerikanere, har afroamerikanere 76 %, og latinamerikanere 37 %, høyere risiko for å utvikle adenomer enn hvite amerikanere. 44 Når det gjelder utvikling av serraterte polypper derimot, hadde disse gruppene en redusert risiko (35 % respektive 67 %) sammenlignet med hvite amerikanere. 45 4.2.2 Kjønn, alder, røyking og alkohol Både tarmkreft og adenomer forekommer oftere hos menn enn hos kvinner, og flere studier 46 47 rapporterer at forekomsten av adenomer blant menn er dobbelt så høy som hos kvinner. Forekomsten av adenomer i tarmen øker med alderen. 38 For serraterte polypper er assosiasjonen til kjønn og alder mer usikker. Noen studier har vist at forekomsten øker noe med alderen. 45 48 I motsetning til adenomer, forekommer serraterte polypper oftere hos kvinner enn hos menn. 49 Røyking er en av de mest veldokumenterte risikofaktorene for tarmkreft og polypper. Carcinogener i tobakken antas å skape irreversible, genetiske skader i tarmslimhinnen som bidrar i utviklingen av polypper. 50 51 Sammenhengen mellom røyking og tarmpolypper er uavhengig av kjønn, polypptype, sted (i tarmen) og alvorlighetsgrad, og de fleste studier viser en 2-3 ganger økt risiko for polypper blant røykere. 52 53 Det mistenkes at røyking er sterkere assosiert med utvikling av serraterte polypper enn adenomer, og man antar at det kan ha sammenheng med at tarmkreft som 54 55 utvikles fra disse polyppene involverer mutasjoner som kan knyttes til røyking. Når det gjelder assosiasjonen mellom polypper, tarmkreft og alkohol er resultatene mindre entydige. En sammenstilling (eng: pooled analysis) av 8 kohortstudier viste en økt risiko for tarmkreft blant dem som drakk mer enn 30 gram (tilsvarer cirka tre glass vin) alkohol daglig. 56 Det er behov for flere metodisk gode studier på denne sammenhengen. 21

4.2.3 Fysisk aktivitet, overvekt og diett Fysisk aktivitet er i flere studier vist å ha en beskyttende effekt i risikoen for å utvikle adenomer og tarmkreft. 57 Til tross for at flere har undersøkt om det samme gjelder for serraterte polypper, er en slik sammenheng ikke per i dag påvist. 57 Flere studier viser en svak, men positiv assosiasjon mellom kroppsmasse-indeks (KMI), polypper og tarmkreft. 58 59 Sammenhengen mellom serraterte polypper, tarmkreft og overvekt er mindre entydig, og det finnes få studier på dette. En meta-analyse av 20 studier fant en økt risiko for serraterte polypper da man sammelignet de med lavest og de med høyest KMI. 50 Det er knyttet stor usikkerhet til sammenhengen mellom overvekt og risiko for serraterte polypper, og hva som kan være årsaken til de (svake) sammenhengene man har funnet. Det finnes noen holdepunkter for at visse matvarer kan øke risikoen for å utvikle adenomer og tarmkreft, som for eksempel rødt- og prosessert kjøtt, raffinerte karbohydrater og lavt inntak av frukt og grønnsaker. 57 Sammenhengen mellom serraterte polypper og matinntak er ikke entydig. 57 Per i dag er diett ett av de minst sikre, men kanskje mest debatterte, årsaksforklaringene til polypper og tarmkreft. 4.2.4 Legemidler NSAID og ASA Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAID) og ASA (Dispril, Albyl-E, acetylsalisylsyre) er vist å redusere risikoen for å dø av tarmkreft på lik linje med sigmoidoskopi-screening. 60 NSAIDs er også vist å redusere risikoen for å utvikle adenomer med 20 %. 54 Når det gjelder sammenhengen mellom NSAIDs, ASA og serraterte polypper, finnes det noen få studier som viser at regelmessig og pågående inntak av disse medikamentene kan ha en beskyttende effekt. 50 57 61 4.3 Klinisk relevans Resultatene fra denne studien er ikke på linje med nyere studier på serraterte polypper og tarmkreft, selv om den viser tendenser i samme retning. Studien kan derimot belyse et fenomen i en befolkning og i en periode som ikke tidligere er undersøkt. Kjennskapen til serraterte polyppers kreftutviklingspotensiale har økt parallelt med observasjonsperioden i denne studien, og slik kunnskap er nødvendig for å gi pasienter med serraterte polypper riktig behandling og oppfølging. Norge er i ferd med å innføre screening for tarmkreft, så behovet for evidensbasert kunnskap er presserende. For pasienter med serraterte polypper er det viktig å bli undersøkt før eventuell tarmkreft har fått utvikle seg, samtidig som de bør få slippe unødvendige kontrollundersøkelser. Dersom en serratert polypp- 22