Kap 11 Gruppe B streptokokker hos gravide og fødende Knut Hordnes (Knut.Hordnes@uib.no) Babill Stray-Pedersen Pål Øian Rolf Kirschner Definisjoner Gruppe B-streptokokker (Streptococcus agalacticae; GBS) kan være årsak til alvorlige infeksjoner hos nyfødte i form av sepsis og/eller meningitt. GBS kan også forårsake maternelle infeksjoner som endometritt eller sårinfeksjon etter keisersnitt. Tidlig GBS-sykdom eller "early onset disease debuterer innen første 7 levedøgn. Tilstanden er sterkt relatert til maternell kolonisering, og utgjør det viktigste kliniske problem. Sen GBS-sykdom eller "late onset disease"
debuterer fra levedøgn 7-89 og har ikke samme klare sammenheng med GBSkolonisering av fødselskanalen (se under), men antas å ha en nosokomial bakgrunn. Tidlig GBS-sykdom kan forhindres ved antibiotika til mor, mens sen sykdom neppe påvirkes. Dette kapittelet retter seg mot reduksjon av tidlig sykdom. Etiologi GBS kolonisering forekommer i vagina og rektum, med noe lavere forekomst i cervix. Tarmen ansees å være et reservoar for bakterien. Bærerskapet kan være kronisk, intermitterende eller forbigående. Ved tidlig sykdom blir fosteret smittet av GBS ved oppadstigende infeksjon etter vannavgang eller ved fosterets passasje gjennom fødselskanalen. Epidemiologi Blant gravide er 10-35 % bærere, og 50-70 % av deres barn koloniseres av GBS ved fødselen. Av disse barna vil 1-2 % utvikle
såkalt tidlig GBS-sykdom. Slike alvorlige infeksjoner rammer i ulike land 0,5-3 per 1000 levende fødte barn 1, i Norge 0,5 per 1000 2. Mortaliteten hos nyfødte ved termin er nå sunket til ca 5 % men er betydelig høyere hos affiserte premature barn 3. Av overlevende etter meningitt har 30-50 % nevrologiske sekveler. I Norge døde i 2006 til sammen 9 barn av tidlig og sen GBSsykdom, mens det ellers har vært 0-4 døde barn årlig 2. Risikofaktorer Kliniske risikofaktorer er tidligere GBS-sykt barn, residiverende GBS urinveisinfeksjon (UVI) eller asymptomatisk bakteriuri (ABU), preterm fødsel eller preterm vannavgang, langvarig vannavgang, feber og/eller andre tegn til intrauterin infeksjon. Mødre med høy GBS-mengde i fødselskanalen og lave antistoffmengder har høy risiko for å få et sykt barn 4.
Diagnostikk Bakteriene påvises best ved dyrkning eller PCR-metodikk 5,6. Prøven tas både fra ytre del vagina og rektum med samme prøvepinne, gjerne av kvinnen selv. Indikasjoner og prosedyre er avhengig lokale forhold og valg av metode, se under. Metoder Det legges her fram to alternative metoder, først metode basert på vanlig dyrkningsdiagnostikk som er allment tilgjengelig. Metode basert på hurtigdiagnostikk ved PCR ansees å være bedre men er per i dag ikke tilgjengelig ved de fleste sykehus. Viktige premisser for valg av metode er Antibiotikabehandling av gravide bærere er inneffektivt: Etter 1-2 ukers peroral antibiotikabehandling av gravide bærere er 20-30 %
fortsatt bærere, og ved fødsel er nær 70 % av kvinnene som var GBS-bærere og fikk peroral behandling, fortsatt bærere 7 Intravenøs antibiotikaprofylakse i forbindelse med fødselen er effektivt mot tidlig innsettende GBS-sykdom (1, 8). Problemet er å identifisere kvinnene som har behov for slik behandling, da dyrkningsdiagnose tar to til tre dager og tilgang på gode hurtigpåvisning av GBS (med PCR) er begrenset. Strategi for profylakse må derfor enten baseres på screening av alle gravide, eller på kliniske risikofaktorer 8 Det er her valgt to alternative metoder, begge basert på risikofaktorer. Begrunnelse for valg av metoder er gitt bakerst i kapittelet. 1. Metode basert på
dyrkningsdiagnostikk Prøvetaking Indikasjoner Det skal anbefales ikke å ta rutinemessige prøver for påvisning av gruppe B-streptokokker hos friske, symptomfrie, gravide kvinner (IV) Prøve tas av alle kvinner som med fostervannsavgang uten rier før 37 uker. Gjentas hver uke inntil fødsel Prøve tas av kvinner som innlegges med rier før uke 34 Prosedyre Prøven tas fra ytre del av vagina og rektum gjerne med samme prøvepensel. Prøven plasseres i transportmedium og sendes til laboratoriet med tydelig problemstilling Antibiotikabehandling og profylakse
i svangerskap Funn av GBS i vagina eller rektum er ikke indikasjon for å gi antibiotika i svangerskapet (IIa). Funnet må påføres Helsekort for gravide med tanke på behandling under fødsel dersom risikofaktorer er til stede (se punkt C). Urinveisinfeksjon og asymptomatisk bakteriuri (>100.000 bakterier per ml) skal behandles, enten det er GBS eller annen mikrobe. Dersom GBS er påviste agens, skal dette påføres Helsekort for gravide. Antibiotika gis under fødselen, se under. Det skal ikke gjøres generell screening for asymptomatisk bakteriuri, men kvinner som har hatt residiverende UVI skal undersøkes, se Retningslinjer for svangerskapsomsorgen 9. Ved fostervannsavgang uten rier f.o.m. uke 23 0 t.o.m. uke 33 6 gis antibiotika først intravenøst i 3 dager, deretter peroralt i en uke. Deretter tas dyrkningsprøve ukentlig til
fødsel. Ved ny påvisning av GBS i en av de ukentlige kontrollprøver: Peroralt antibiotikum i 1 uke. Seponering. Fortsett med ukentlige prøver til fødsel 2. gangs påvisning av GBS i en av de ukentlige kontrollprøver: Peroralt antibiotikum frem til fødsel Ved fostervannsavgang uten rier f.o.m. uke 34 0 t.o.m. uke 36 6 (og uten tegn til infeksjon klinisk) gis antibiotika intravenøst etter at dyrkningsprøve er tatt. Ved vannavgang etter 34 uker tar en sikte på forløsning innen 1-3 døgn evt. ved induksjon (se Preterm vannavgang (PPROM) og primær vannavgang ved/nær termin (PROM)) 10. Antibiotikaprofylakse under vaginal fødsel Antibiotika intravenøst gis til kvinner som
1) tidligere har født barn med alvorlig GBS-sykdom (IV) 2) har hatt GBS UVI eller bakteriuri i aktuelle svangerskap (III) 3) har fått tilfeldig påvist GBS i fødselskanalen/rektum og har en av følgende risikofaktorer preterm fødsel (før 37 uker) fostervannsavgang over ca 18 timer før barnet er født (grensen er veiledende: det er ikke grunn for å starte antibiotika når kvinnen sover, eller fødsel er nær forestående) Antibiotikabehandling Mistanke om intrauterin infeksjon er indikasjon for behandling med antibiotika intravenøst (se antibiotikavalg). Mistanke baseres på en totalvurdering av tegn og symptomer hos mor: feber, utflod, uterin ømhet, fostertakykardi. Vurderingen er klinisk. Det skal legges vekt på styrken av tegn og symptomer, og om det er to eller
flere til stede samtidig. Forløsning må vurderes. Tidspunket for forløsningen vurderes i forhold til den kliniske situasjonen og forløpet av fødselen. 2. Metode basert på hurtigdiagnostikk ved PCR Prøvetakingsprosedyre Prøven tas fra ytre del av vagina og rektum med samme prøvepinne. Samme prøvepensel kan benyttes for både PCR- og dyrkningsdiagnostikk dersom dette skjer i samme laboratorium 5. Dersom det benyttes kommersiell PCR-diagnostikk tas egen prøvepensel for denne, og separat prøvepensel sendes samtidig til dyrkning Indikasjon for prøvetaking og antibiotikaprofylakse Indikasjonene for prøvetaking er identiske med indikasjonene for å
gi antibiotika dersom GBS påvises. Disse er følgende: Tidligere GBS-sykt barn Preterm fødsel eller preterm vannavgang (før 37 uker) Vannavgang over ca 18 timer etter 37 uker Antibiotikabehandling Som under Metode 1. Antibiotikavalg Profylakse 1. Førstevalg er benzylpenicillin (Penicillin ) 1,2 g (2 mill. IE) intravenøst hver 4. time (III) 11 2. Ved penicillinallergi eller høy risiko for anafylaksi gis clindamycin (Clindamycin ) 900 mg intravenøst hver 8. time eller erythromycin (Abboticin ) 500 mg intravenøst hver 6. time 3. Ved GBS-resistens mot clindamycin eller erythromycin gis
vancomycin (Vancomycin ) 1 g intravenøst hver 12. time 4. Etter avsluttet intravenøs antibiotika gis peroral erythromycin (f.eks. Abboticin ) 250 mg tabletter x 4 i en uke. Kontrollopplegg og evt gjenoppstarting som anført over Behandling Ved mistanke om intrauterin infeksjon gis uansett gestasjonsalder kombinasjonen benzylpenicillin (Penicillin ) 1,2 g (2 mill. IE) intravenøs hver 4. time og gentamycin (Garamycin, Gensumycin ) 5 mg/kg dosert én gang per døgn. Behandling utover 1-2 døgn på denne indikasjonen sjeldent aktuelt, men ved lengre tids behandling må risiko (nefro- og ototoksisitet) veies mot potensiell gevinst. Ved varighet over 2-3 dager bør det foretas konsentrasjonsmålinger. Begrunnelse for valg av strategi
Det er et mål å få ned forekomsten av alvorlig GBS-sykdom hos nyfødte. Samtidig må tiltakene stå i et rimelig forhold til omfanget av problemet, og herunder er det særlig viktig å unngå massiv antibiotikabruk med til dels alvorlige konsekvenser på kort og lang sikt. USA har valgt screening av alle gravide i uke 35-37, og behandling av alle GBS-positive kvinner 4. Dette strategivalget er i hovedsak basert på Schrag et al 8 som finner at mange mødre med syke barn ikke hadde noen klinisk risikofaktor, og at den screeningbaserte tilnærmingen forhindrer flest syke barn. Svakheten med screeningbasert strategi er på den ene siden at de mest premature barn født før uke 35-37 og som har klart høyest dødelighet, ikke fanges opp. På den annen side vil mange gravide som føder ved termin få unødvendig behandling, fordi de ikke vil være kolonisert ved fødselen selv om det påvises GBS i uke
35-37. Den positive prediksjonverdi av bærertilstand ved termin ved dyrkning i uke 35-37 er 54 % 6. Andelen gravide som må behandles blir lik bærerandelen, altså opptil 35 % 5. Kunnskapssenterets rapport oppsummerer at rundt 0,1-0,2 % av dem som behandles vil ha nytte av det, og konkluderer at det ikke er grunnlag for å anbefale screening framfor risikobasert strategi 12. I Sverige ble det nylig gjort en nasjonal GBS prevalenstudie og der finner man at 30 % av fødende er bærere. Forekomsten av minst en av de klassiske risikofaktorene (<37 uker, vannavgang >18 timer, feber >38 C) var 17 %. Rundt 40 % av de gravide med syke barn hadde ingen risikofaktor, men i tilfeller hvor barnet døde forelå det alltid minst en risikofaktor og ingen av disse kvinnene hadde fått antibiotika 13. Studien gir gode holdepunkter for at risikobasert strategi kan forhindre dødsfall, og denne strategien
medfører vesentlig mindre antibiotikabruk enn screeningbasert strategi. Det vektlegges også at det ved risikobasert strategi gis antibiotika til kvinner der fødselen uansett krever overvåking (prematur fødsel, langvarig vannavgang), og intravenøst antibiotikum kan gis relativt trygt. Dersom antibiotika skulle vært gitt ved fødselen på grunnlag av positiv GBS screening noen uker før fødsel, måtte kvinnen vært hospitalisert utelukkende pga GBS og risikoen for alvorlig allergisk reaksjon i forbindelse med intravenøs penicillinbehandling. En normal fødsel kan ellers finne sted på fødestue (eller hjemme). Det er derfor valgt en risikobasert strategi, ikke ulik tidligere norske retningslinjer 9,14. Denne er konservativ idet bare gravide med høyest risiko inkluderes (vannavgang før 37 uker), og det anslåes at 6-8 % av de fødende vil få antibiotika 15. Den optimale strategi ansees å være PCR
hurtigdiagnostikk i definert risikosituasjon. Omfanget av klinisk risikofaktor kan da utvides noe (preterm fødsel, langvarig vannavgang) uten at antibiotikaforbruket blir urimelig høyt. Dette vil kunne gi effektiv, målrettet antibiotikabruk, begrenset til rundt 5 % av de fødende (nemlig 30 % bærere blant 17 % med kliniske risikofaktorer) 13. Denne metoden representer et kompromiss idet den først og fremst baserer seg på risikofaktorer, men tar hensyn til at det iblant foreligger svar på GBS-dyrkning tatt på indikasjon eller som vill-screening. Dette er i samsvar med RCOGs Guidelines 11. Den tar også med i betrakting at hurtigdiagnostikk ved PCR er mulig og det arbeides for å tilrettelegge dette for alminnelig klinisk bruk. Metoden tar også hensyn til at infeksjoner hos de minste premature er dominert av E. coli, ofte ampicillin-resistente stammer 3. Metoden må sees i sammenheng med metoder for preterm vannavgang og truende
preterm fødsel 10. Evidensnivå Disse er angitt i teksten med respektive romertall, og vurderingen av nivå samsvarer med RCOG Guidelines 11. Litteratur 1. Moore MR, Schrag SJ, Schuchat A. Effects of intrapartum antimicrobial prophylaxis for prevention of group-bstreptococcal disease on the incidence and ecology of earlyonset neonatal sepsis. The Lancet Infectious Diseases 2003;3:201-13. 2. Streptokokk Gruppe B, systemisk sykdom. Oslo: Nasjonalt Folkehelseinstitutt, 2006. http://www.fhi.no (12.12.2006) 3. Ronnestad A, Abrahamsen TG, Medbo S, Reigstad H, Lossius K, Kaaresen PI et al. Septicemia in
the First Week of Life in a Norwegian National Cohort of Extremely Premature Infants. Pediatrics 2005;115:e262-e268. 4. Schrag S, Gorwitz R, Fultz-Butts K, Schuchat A. Prevention of perinatal group B streptococcal disease. Revised guidelines from CDC. MMWR Recomm Rep. 2002 Aug 16;51(RR-11):1-22. 5. Bergseng H, Bevanger L, Rygg M, Bergh K. Real-time PCR targeting the sip gene for detection of group B streptococcus colonization in pregnant women at delivery. J Med Microbiol. 2007 Feb;56(Pt 2):223-8. 6. Davies HD, Miller MA, Faro S et al. Multicenter study of a rapid molecular-based assay for the diagnosis of group B Streptococcus colonization in pregnant women. Clin Infect Dis
2004; 39: 1129-35. 7. Gardner SE, Yow MD, Leeds LJ et al. Failure of penicillin to eradicate group B streptococcal colonization in the pregnant woman. A couple study. Am J Obstet Gynecol 1979; 135: 1062-5. 8. Schrag SJ, Zell ER, Lynfield R, Roome A, Arnold K, Craig AS. A population-based comparison of strategies to prevent early-onset group B streptococcal disease in neonates. New Eng J Med 2002; 347: 233-9. 9. Retningslinjer for svangerskapsomsorgen. Sosialog helsedirektoratet 2005. IS-1179 (17.10 2006) http://www.shdir.no/vp/multimedia/a 1179_2674a.pdf 10. Preterm vannavgang. Kap 19. Veileder i fødselshjelp. Norsk gynekologisk forening. Den norske
lægeforening, Oslo 2008. http://www.legeforeningen.no/asset/ (180207) 11. Prevention of early onset neonatal group B Streptococcal disease. Green top guidelines 36, November 2003. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. http://www.rcog.org.uk/womenshealth/clinicalguidance/prevention-early-onsetneonatal-group-b-streptococcaldisease-green-). 12. Klemp Gjertsen M, Johansen M, Movik E, Norderhaug IN. Forebygging av alvorlig infeksjon med gruppe B streptokokker i nyfødtperioden. Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten. Notat 2006. ISBN 82-8121-114-8. 13. Hakansson S, Kallen K. Impact and risk factors for early-onset
group B streptococcal morbidity: analysis of a national, populationbased cohort in Sweden 1997-2001. BJOG 2006; 113: 1452-8. 14. Norsk gynekologisk forening. Veileder i fødselshjelp. Den norske lægeforening, Oslo 1998. http://www.legeforeningen.no/index. id=62348 15. Akker-van Marle ME, Rijnders ME, Dommelen P, Fekkes M, Wouwe JP, Amelink-Verburg MP, Verkerk PH. Cost-effectiveness of different treatment strategies with intrapartum antibiotic prophylaxis to prevent early-onset group B streptococcal disease. BJOG 2005 Jun;112 (6):820-6.