Innføring av nytt medisinsk teknisk utstyr kan vi lære noe fra legemiddelområdet Jan Erik Nordrehaug Avd dir/professor Hjerteavdelingen Haukeland Universitetssykehus
Bakgrunn Registre Konkrete saker: - ICD (hjertestartere) - myokardiell laser - medikamentstenter/rotablator/atherektomi - CAST studie (-80-tallet)(Tambocor etc) - Norwegian timolol post-mi trial (-81) - COX-2 hemmere - PPAR-gamma agonister (rosiglitazone Avandia) - inotrope hjertesviktmedikamenter (amrinon/milrinon) - hva var bakgrunnen for at norske spedbarn ble lagt i mageleie på -70-80-tallet? Eksisterte det vitenskapelig data som grunnlag bak denne tragedien?
Viktige problemstillinger for design av studier Valg av endepunkter er ofte avgjørende og kan være svært villedende - surrogat endepunkt (effekt på kolesterol, symptomer, hemodynamikk, hjertebank, etc) ( myke variabler ) - harde kliniske endepunkt (død, infarkt, slag)
NEJM 2005
Guidant ICD story The numbers of implantable defibrillators identified between 2002 and mid-2005 as having defects that predisposed them to short-circuiting (arcing), with an attendant risk of failure to deliver therapy when needed, are shown
Guidant-sak: Noen av forklaringene som ble gitt Kvalitetskontroll ble foretatt av ingeniører, aldri av leger en viss promille/prosent? hadde alltid datafeil, denne kvalitetsgrensen ble satt av ingeniørene (ville vi godtatt det for fly at et visst antall må ramle ned?) Initialt med små volum så ses slike datafeil knapt, men blir svært merkbare ved store pasientvolum Legene hadde det medisinske ansvaret, men ingen innflytelse eller kunnskap om mulige feilmarginer (og ble ikke involvert)
TLR TAXUS TLR benefit across trials Control TAXUS P<0.0001 P<0.0001 P=0.0059 20.7 % 19.3 % 14.0 % 69 % 73 % 77 % 127/906 4.3 % 40/925 Non- Diabetics 5.6 % 49/242 12/216 All Diabetics 4.2 % 16/83 3/71 Insulin-requiring Diabetics Taxus = Taxus MR (Investigatinal device) or SR Stent Control = Bare Metal Stent
NEJM 2007
DES - tikkende bomber?.
2004: the first report of late stent thrombosis after DES
The Scaar registry DES associated with 32% increased risk of death Lagerquist B et al. N Engl J Med 2007;356:1009-19
Stent leverandørene kom straks på banen i forbindelse med stenttrombose publikasjonene - dette skjer ikke med vår stent Slik nyansetenking kan være korrekt, men er ofte utilstrekkelig fundert Slike dilemma er velkjente, og oppstod allerede i 1981 etter timolol publikasjonen i NEJM (atenolol vs timolol, etc)
Data from pooled analysis from four double blind trials Significant difference between groups for stent thrombosis (not death) AFTER 1 yr p=0.025 1-4 yrs p=0.37 1-4 yrs Stone NEJM 2007;March 8
SCAAR registry JACC 2009;53:1389
27 randomised trials of DES vs BMS - N=16.076 pts STUDY N Primary endpoint Sponsored by industry or done by reseachers with conflicts of interest HORIZON AMI 3006 TVR, cardiac death, AMI Yes BASKET-PROVE 2314 Cardiac death and MI Yes TAXUS IV 1314 TVR Yes TAXUS V 1172 TVR Yes SIRIUS 1058 Combination of TVR, AMI, cardiac death Yes BASKET 826 Combination of TVR, cardiac death, AMI Yes TYPHOON 715 Combination of TVR, vesselrelated death, AMI Yes DEDICATION 626 Late lumen loss? PASSION 619 Combination of TLR, cardiac death, AMI Yes TAXUS II 536 Neointimal proliferation Yes Pache et al 500 Binary restenosis Not reported TAXUS VI 446 TVR Yes E-SIRIUS 352 Minimal lumen diameter Yes SCANDSTENT 322 Minmal lumen diameter Not reported MISSION 308 Late lumen loss Not reported SESAMI 320 Binary restenosis Not reported SES-SMART 257 Binary restenosis Yes RAVEL 238 Binary restenosis Yes SCORPIUS 200 Late lumen loss Yes PRISON II 200 Binary restenosis No HAAMU-STENT 164 NA Not reported DIABETES 160 Late lumen loss No Ortolani et al 104 Late lumen loss Not reported C-SIRIUS 100 Minimal lumen diameter Yes DECODE 83 Late lumen loss Yes RRISC 75 Late lumen loss Not reported TAXUS I 61 Combination of TVR, death, AMI, stent thrombosis Yes
Kortversjon av Hele Laser Historien Eksperimentelle studier og kliniske startet parallellt, dette er svært ugunstig Etter den første entusiasmen ble det klart at de eksperimentelle (på dyr) studiene ble mer og mer opprådd (negative) for mulige laser virkninger/forklaringer Men pasientene hadde allerede begynt å forlange behandlingen fordi de følte seg vel De randomiserte kliniske studiene var for dårlig designet (nådde NEJM) Vår sham kontrollerte studie (og andre) indikerte at laser kan virke smertelindrende, opp mot 30% er placebo effekt, og det var ingen holdepunkter for innvirkning på harde endepunkter, samtidig er det en risikabel behandling som tok mange liv før den ble oppgitt av legene, behandlingen er sannsynlig fortsatt tillatt (?)
Brachyterapi: Tre komponenter Sentrerings kateter Leveranse enhet P-32 kilde wire
Rotablator (diamantdrill)
Cutting balloon
Atherectomy (høvel)
Atherektomi/Rotablator/Cutting balloon/brachyterapi Felles for alle disse er at de ble brakt inn i behandlingen pga en reell klinisk problemstilling (restenose/for mye arrvev) Det var vist anekdotisk (kasuistikker og små ukontrollerte studier) at de kunne fjerne arrvevet Det var altså LOGISK rationale for å starte slik behandling Store randomiserte studier som tilslutt ble gjort (fordi klinikerne begynte å tvile på resultatene) viste at de ga ØKT restenose i forhold til standard behandling Ingen av disse behandlingene ble registret i registre som kunne påvist/gitt mistanke om effektmangel, det er også klart at pasienter døde som følge av behandlingen
Kan vi lære noe fra legemiddelområdet? Ja, helt klart, men de kan også bli bedre SLV brukte 2 år på å behandle søknad fra oss om egetprodusert nytt medikament (fettsyre), søknaden ble innvilget Orientering om halvering av sakstid og bruk av eksterne ekspertgrupper nylig publisert av FDA (2011)
Vedlegg 1 Mandat Bakgrunn Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering behandlet 8.september 2008 sak 42/08 "Innføring av kateterbasert implantasjon av aortaklaffer". Noen av spørsmålene som ble drøftet og som må følges opp videre var følgende: * Er dette en eksperimentell behandling som kun bør tilbys ett sted, eller styres fra ett sted? * Er antallet pasienter så lite og metoden så teknisk vanskelig at det bør sentraliseres for å oppnå bedre kvalitet og senere spre bruken på egnet måte? * Bør man ikke sentralisere, men heller utnytte flere miljøer i en multisenter studie, fordi behovet trolig kommer til å bli større etter hvert?
Konklusjoner En rekke instanser må koordineres ved ny teknologi Leger og ingeniører må samarbeide i samme kontrollorgan, legene må sette kvalitetsgrensene, ikke ingeniørene eller annet teknisk personale, legene må gis kunnskap
Konklusjoner søknad om nytt utstyr Det må publiseres lett tilgjengelige oversikter over søknadsprosessen, hvor og hvordan starter søkerne Utstyrsleverandørene starter gjerne med CE merking og å få vurdert tekniske spesifikasjoner av offentlig instans Lege som vil ta i bruk utstyret bør pålegges å kontakte kunnskapssenteret som må foreta litteratursøk og faglig vurdering Nasjonalt råd for Kvalitet og Prioritering må nedsette faggruppe med eksperter innen feltet Nasjonalt råd leverer videre til Helseforetakene (?) Søker må holdes orientert om prosessen, OG om resultatet
Konklusjoner All bruk må inngå i register, resultatene må levers årlig i 10 år til Helseforetak og Kunnskapssenteret og Nasjonalt Råd for Kvalitet og Prioritering Det må lages et system for å AVREGISTRERE ustyr som viser seg å ikke innfri behandlings forventninger enten vurdert fra komplikasjoner i registrene, eller fra randomiserte studier (laser, rotablator, aterektomi, etc). Ellers vil det ALLTID være noen som fortsetter
Konklusjoner All behandling bør baseres på store randomiserte kliniske studier med harde endepunkt, unngå surrogat endepunkt Det offentlige bør sette krav til design av studier som gjøres med henblikk på nytt utstyr og ny behandling Det er nødvendig med svært streng offentlig kontroll med innføring av nytt utstyr til behandling, risikoen er ofte ikke liten, og gevinstene kan være marginale