Bruk av nye analyser og hvordan bruke gamle analyser riktig PMU 24. oktober 2016 Kjell Torgeir Stokke Fürst Medisinsk Laboratorium 1
Rekvireringspraksis Skytes det med hagle i tide og utide? Lages det analysepakker som stadig gjentas? Ingen er tjent med overrekvirering. Den som rekvirerer, har et ansvar rekvirerer analyser - og bekrefter at Helfo gir refusjon. Er det riktig? Er det sykdom el. mistanke om sykdom? Evt. kan pasienten betale selv. 2
Disposisjon Nyrefunksjonen kreatinin og Cystatin C Jernstoffskiftet, spesielt hemokromatose Ferritin som biomarkør Vit B 12 -mangel? 1) Østrogeneffekt og 2) riktig bruk av MMA Calprotectin tarmens D-dimer Laktasemangel gentest hvorfor 3 års grense for testing? Den gravide og laboratoriet Alkoholmarkører, spesielt B-Fosfatidyletanol (B-Peth) 3
4
egfr egfr = ml / min per 1,73 m 2 kroppsoverflate Hvem har 1,73 m 2 kroppsoverflate? høyde 165 cm / vekt 65 kg høyde 175 cm / vekt 62 kg høyde 180 cm / vekt 60 kg Må vite høyde og vekt for å regne om egfr til (absolutt) GFR Mosteller-formelen (enkel): egfr vekt x høyde 60 Eksempel: 80 x 180 60 = 2,00m 2 kroppsoverflate - underestimerer GFR hvor stor muskelmasse - NB! overestimerer GFR hvor det er liten muskelmasse - Bruk av egfr: Grad av nyresvikt Dosere medikamenter Rtg. med kontrast
egfr 2014: MDRD-formelen erstattes av CKD-EPI formelen. Baseres fortsatt bare på kreatinin, kjønn og alder, men tillater at det utgis verdier >60. (Fortsatt ikke barn <18 år.) Min påstand: Nyttig for nefrologen (CKD stadium 3 5) Mindre nyttig i allmennpraksis (ofte stadium 1-2) Kommer langt med kreatinin ogå bruke hodet (vurdére kreatinin mot muskelmasse) 6
Ulik muskelmasse ulik kreatinin
Kreatinin Ref.områder: Begge kjønn <15 år: <65 µmol/l Menn 15 år: 60 105 µmol/l Kvinner 15 år: 45 90 µmol/l Gutt 14 år: Kreatinin 80 µmol/l Vurdering? Que faire...? 8
Alternativt mål på nyrefunksjonen For en bedre vurdering av nyrefunksjonen, når kreatinin ikke er nok: egfr basert på måling av Cystatin C Cystatin C: Lite protein syntetiseres i alle kjerneholdige celler Uavhengig av muskelmasse, alder, kjønn, vekt, rase, kosthold Cystatin C er en ny /alternativ markør for måling av nyrefunksjonen Filtreres i glomeruli, brytes ned i tubuli Mer sensitiv enn kreatinin ved moderat nedsatt nyrefunksjon 9
Cystatin C / kreatinin og alder 10
Kreatinin eller Cystatin C? Mann 73 år 06.10.2016 S-Kreatinin 140 S-Kreatinin egfr (CKD-EPI) 42 S-Cystatin C 1,02 S-Cystatin C egfr 83 Ref.verdi egfr menn >70 år: > 59 ml/min/1,73 m 2 11
Ferritin Finnes i alle kroppens celler Særlig rikelig i og i - hepatocyttene - Retikuloendotelialt system - makrofager - lever - milt - benmarg 12
Ferritinverdiene er uvanlig fleksible Fra én sykdom til en annen: Fra jernmangel til virushepatitt = fra 0 til 20 000 µg/l Hos samme individ: Betydelige variasjoner opp og ned - Analytisk VK: 5% - Biologisk VK: 15% (normalt) Ved sykdom.. S-Ferritin reflekterer kroppens jernlagre - En sannhet med modifikasjoner: - Lave verdier er sanne jernmangel - Høye verdier er hva som helst 13
Arvelig hemokromatose Mutasjon i HFE-genet Prevalens - i Norge 0,7% homozygote Et fåtall blir syke Mangelfull regulering av jernopptak fra tarm utvikling av hemokromatose = fra tilstand ( normalvariant ) til potensielt alvorlig sykdom. Høy jernmetning og homozygot kontroll av ferritin hvert 3. 5. år 14
Hemokromatosens naturlige forløp: Obs høy transferrinmetning / jernmetning som en forutsetning for hemokromatose! 15
Symptomer og tegn Bronsediabetes Gusten hudfarge Pankreas affeksjon De 3 a er Asteni, artralgi og ALAT Gonadesvikt Amenoré, impotens Kardiomyopati Arytmi, hjertesvikt 16
"Normal" utvikling av hemokromatose Kvinne f. 1967 10.12.2014 17.03.2014 03.09.2013 31.01.2013 11.12.2012 15.04.2010 28.02.2001 UM084990 TN473560 TI952120 TF942340 EA607630 R6097250 F0548090 S-Ferritin 617 454 438 377 456 362 200 S-Jern 36,3 S-Jernbindingskap. 42 - S-Jernmetning 86 B-Hemokromatose gentest - C282Y HOMOZY - H63D NORMAL 17
Hva kom først leverskaden eller jernet? Leverskade, f.eks. alkoholisk hepatit, med frigjøring av ferritin fra levercellene eller Jernavleiring hemokromatose / hemosiderose med sekundær leverskade? (Ikke alltid lett å skille begge har ALAT og abnorme jernparametre, dvs. høy ferritin og ofte høy jernmetning) 18
Kvinne f. 1958 Ferritin Prøve nr. 4 3 2 1 01.09.2014 05.05.2014 02.09.2013 20.11.2009 Ref.grenser 20-300 1830 130 118 8 Jern 9 34 20.8 28.9 4.1 4,9 Jernbind.kapasitet 49-83 19 78 65 109 Jernmetning 15-50 109 (?!) 37 6 4 Fra jernmangel (i 2009) til hemokromatose (i 2014)??? 19
Kvinne f. 1958, forts. 01.09.2014 05.05.2014 02.09.2013 20.11.2009 Ferritin 1830 130 118 8 Jern 20.8 28.9 4.1 4,9 Jernbind.kapasitet 19 78 65 109 Jernmetning 109 37 6 4 Gamma GT (<75) 5834 119 51 49 CDT (<1,7) 1,1 7,5 3,5 Etanol 0.74 2.90 Konklusjon: Nei, ikke hemokromatose, men alkoholisk hepatitt. 20
Hemokromatose behandling Venesectio (årelating) I begynnelsen hver uke (?), avhengig av Hb Behandlingsmål = ferritin <50 µg/l Vedlikeholdsbehandling 3 4 ganger årlig? Egnet som blodgiver? - Et religiøst problem Hemokromatose polycytemi 21
Hemokromatose, forts. Mye uvitenhet Har med jern å gjøre.. Kontrollere alle ferritin med henblikk på hemokromatose?? Jernmetningen er en nøkkelparameter. Dersom normal metning, er det ikke hemokromatose! Budskap: * Lavt ferritin betyr jernmangel * Høyt ferritin kan være hva som helst (Bare en sjelden gang hemokromatose) 22
Tilstander med ferritin-problematikk Jernavleiring hemokromatose / hemosiderose Leversykdom Alkoholisk hepatitt Virushepatitt Aktiv prosess akutt fase reaksjon Annen sykdom - -talassemi, annen hemolyse, akutt myelogen leukemi, aplastisk anemi. Høyt ferritin en slags "senkningsreaksjon" Høyt ferritin overdødelighet av diverse sykdommer 23
Høyt ferritin og mortalitet - ferritin som biomarkør Stor dansk studie, publ. i 2014: 8988 pasienter Fulgt i inntil 30 år (1981 2013) gj.sn. 23 år 6364 pasienter døde i løpet av perioden Hvordan gikk det med dem? Var det sammenheng mellom ferritin-nivået og eventuell tidlig død? Ellervik et al. Clin Chem 2014; 60:1419-28. 24
26
Ferritin som biomarkør: Budskap: Høyt ferritin er en slags "senkningsreaksjon" en biomarkør Høyt ferritin er assosiert med overdødelighet av diverse sykdommer 27
MMA, homocystein (Hcy), vitamin B 12 og folat: Vitamin B 12 vanskelig å vurdere Metodikk Klinikk Anemi (makrocytær) Nevrologi Encephalopati Hva er normal vitamin B 12? Store variasjoner, nedre gråsone Obs vit B 12 og p-pille! (Østrogener reduserer mengde binde-/transport-protein) 28
Fra Steinar Hunskår (2013): Allmennmedisin >250 mangel usannsynlig 150 250 mangel mulig <150 mangel sannsynlig 29
MMA og Hcy løser problemet?? Folat mangel gir Hcy, men normal MMA B 12 -mangel gir Hcy og MMA Men: Hcy påvirkes av en rekke faktorer - Livsstil - Alder - Nyrefunksjon - Hypothyreose - Autoimmune sykd. (SLE, rheumatoid artritt og psoriasis) - Maligne tilstander En risikofaktor for hjerte/kar sykdom Alzheimer.? Hcy en joker som vi ennå vet altfor lite om? (Noe er galt, men hva.?) Tilskudd av folsyre gir redusert Hcy, men ikke redusert sykelighet / dødelighet 30
Vitamin B 12 -mangel Østrogeneffekten redusert mengde binde-/transportprotein for Vit B 12 Vitamin B 12 (total) ofte under nedre ref.grense, mens mengde fritt (og aktivt) vit B 12 kan være helt normal. Gjelder gravide og p-pillebrukere "falsk" lav Vit B 12. MMA er i slike tilfeller normal kroppen har ikke unormalt (økt) B 12 -behov. Peroral eller parenteral behandling? Peroral behandling kan være tilstrekkelig ved mangelfullt inntak, eller nedsatt absorpsjon Parenteral behandling for å fylle depotene ved alvorlig mangel og ved pernisiøs anemi. Riktig bruk av MMA MMA gir viktig tilleggsinformasjon hvis Vitamin B 12 <200-250. MMA-analysen er ressurskrevende (kostbar) og brukes ofte feil (høy B12, redusert nyrefunksjon) 31
Kvinne f. 1949 Prøve nr. 4 3 2 1 Ref.grenser 28.05.2015 27.01.2015 09.12.2014 17.02.2014 S-Vitamin B 12 170-650 930 >1450 56 64 S-Folat >5,7 29,1 >45,0 >45,0 P-Homocystein 5,0-17,0 8,6 13,3 >50,0 S-Metylmalonsyre <0,36 0,22 0,54 52,56 Rekv. oppringt: Tlf. 09.12.2014: Pas. har brukt TrioBe pga. lav vit B12. Åpenbart ingen effekt på vit B12, men folat meget høy. -Antistoffer mot intrinsic factor? Atrofisk gastritt? Anbefaler B12-injeksjoner. 32
Kvinne f. 1949, forts. Prøve nr. 4 3 2 1 Ref.grenser 28.05.2015 27.01.2015 09.12.2014 17.02.2014 S-Vitamin B12 170 650 930 >1450 56 64 S-Folat >5,7 29,1 >45,0 >45,0 P-Homocystein 5,0-17,0 8,6 13,3 >50,0 S-Metylmalonsyre <0,36 0,22 0,54 52,56 S-TSH 0,20-4,0 6,5 5,4 26 S-Fritt T4 11,0-23,0 18 20,5 13,8 S-Anti-TPO <100 >1300 >1300 >1300 - Autoimmun thyreoiditt styrker teorien om autoantistoffer også mot intrinsic factor, altså ekte pernisiøs anemi 33
MMA avhenger av nyrefunksjon alder? spontane fluktuasjoner? (Århus - Bergen ) MMA er ressurskrevende og er ingen primæranalyse - brukes ved gråsone verdier, ikke nødvendig hvis B 12 > 250 (-300) 34
Calprotectin "tarmens D-dimer" Funksjonelle tarmsykdommer Forstoppelse og Irritabel tarmsyndrom IBS Organiske tarmsykdommer Inflammatorisk tarmsykdom IBD Divertikulitt, cancer 20-25% av befolkningen 14 per 1000 konsultasjoner? 2 per 1200 i befolkningen X? per 1000 konsultasjoner? 35
Calprotectin, forts. Rikelig i nøytrofile granulocytter - utskillelse via ulcerasjoner Ulcerøs colitt Mb. Crohn (Divertikulitt og cancer) I allmennpraksis funksjonell el. organisk tarmsykdom = tarmens D-dimer Normal Calprotectin ikke (aktiv) IBD I spesialisthelsetjenesten følge sykdomsaktivitet = tarmens senkningsreaksjon 36
Laktasemangel gentest hvorfor nedre aldersgrense? Mutasjonen er til stede fra fødselen av. Hvorfor utføreres den ikke hos de aller minste (<3 år)? Gentest utføres ved mistanke om sykdom. Hvis et barn (<3 år) har abdominalplager, er det ikke laktoseintoleranse, da intoleransen manifesterer seg senere og er manifest ved 12 års alder. De fleste med laktasemangel tåler 2 dl melk pr. dag, noen enda mer. (Sekundær laktoseintoleranse etter gastroenteritt og ved cøliaki normal genetikk) 37
Den gravide og laboratoriet En hormonell "huskestue", men ikke nærmere omtale av hormonene her. Unntak er TSH. 1) Østrogeneffekten 2) Volumendring - blodlegemer og blodplasma fortynningseffekt 3) Annet Obs. bl.a. Leukocytter og CRP
Hva skjer i forbindelse med en graviditet? Mange analyser har endrede ref.intervaller i forbindelse med graviditet. Her nevnes: Leukocytter Øker ca. 4 x 10 9 /L. Gjelder nøytrofile granulocytter. Kan øke enda mer CRP Høyere nivå enn hos ikke gravide 20 30? Kan stige til 100 i forb. med fødsel. Vitamin B 12 TSH Synker 20-50%. Østrogeneffekt Bindeprotein Falsk lav Vitamin B 12? Er MMA normal? 1) Hypotyreose kan gi fosterskade, spes. om i 1. trimester. 2) Hypotyreot på subst.behandling TSH <2,0 mu/l hvis gravid. Behov øker. 3) IVF / graviditetsønske helst TSH <2,5 mu/l. 4) I 1. trimester fører høy hcg til TSH-effekt pga. biologisk kryssreaksjon TSH kompensatorisk lavere, kan normalt være 0,02 0,3 mu/l (nedre ref.grense) 39
B-Fosfatidyletanol (B-PEth) Ny alkoholmarkør Prinsipp: Etanol bindes til fosfatgruppen i alle cellers fosfolipider Bruker EDTA-blod som kilde isolerer erytrocyttmembranene Måler PEth i de de fosfolipidene som har palmitinsyre (16:0) og oljesyre (18:1) som fettsyrer C16:0 = palmitinsyre C18:1 = oljesyre Alkoholinntak siste 2-3 uker. Halveringstid 3-5 dager. 40
Fosfatidyletanol (PEth) "trafikklys" 41
CDT: CDT versus Fosfatidyletanol (PEth) Etanol + lever endret syntese av transferrin CDT CDT en MARKØR for skadelig alkoholkonsum (høy spesifisitet, men lav sensitivitet) Fosfatidyletanol (PEth): Etanol + fosfolipid i cellemembraner et kvantitativt MÅL på alkoholkonsum 42
Alkoholmarkører S- eller U-Etanol U-Etylglukuronid S-CDT KH-fattig transferrin B-Fosfatidyletanol (B-PEth) Et øyeblikksbilde - 0,15 pr. time Inntak av alkohol siste 1 3 døgn Markør for eventuelt skadelig forbruk Kvantitativt mål på konsum 43