Nasjonale faglige retningslinjer IS-2361 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i magesekken (ventrikkelkreft)
Heftets tittel: Nasjonalt handlingsprogram med retningslingslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i magesekken (ventrikkelkreft) Utgitt: 08/2015 Bestillingsnummer: IS-2361 ISBN-nr. 978-82-8081-404-3 Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Pb. 7000 St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01 www.helsedirektoratet.no Nettadresse: http://www.helsedirektoratet.no Forfattere: Overlege Reidun Fougner, Klinikk for bildediagnostikk, St. Olavs hospital Overlege dr. med Nils Glenjen, Kreftavdelingen, Haukeland universitetssykehus Overlege Ingunn Hatlevoll, Kreftklinikken, St. Olavs hospital Overlege dr. med Truls Hauge, Gastromedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål Overlege dr. med Anne-Birgitte Jacobsen, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet Overlege Gjermund Johnsen, Gastrokirurgisk avdeling, St. Olavs hospital Overlege, professor Egil Johnson, Avdeling for gastroenterologisk kirurgi, Oslo universitetssykehus, Ullevål Overlege, professor Jørn Kjæve, Gastrokirurgisk avdeling, Universitetssykehuset i Nord-Norge Overlege Else Marit Løberg, Avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus, Ullevål Overlege Ola Magne Vagnildhaug, Kreftavdelingen, Universitetssykehuset i Nord-Norge Overlege, professor Asgaut Viste, Avdeling for gastro- og akuttkirurgi, Haukeland universitetssykehus Liv Marit Dørum, Kreftregisteret Siv Elisabeth Frøland, Kreftregisteret Tidligere versjoner: 2007: IS-1527 2013: IS-2085 2014: IS-2224 2
F o r o r d Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006-2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerer en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledning for allmennpraktikere, sykepleiere og andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges. Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med kreft i magesekken. Innholdet i de nasjonale retningslinjer for kreft i magesekken vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet. Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med kreft i magesekken er publisert 17. august 2015. Det er i denne versjonen kun kapittel 3 Forløpstider som er oppdatert. Resterende innhold er fra 03.10.14. Bjørn Guldvog Helsedirektør 7
Innhol d Forord 7 Innledning 10 Sammendrag av retningslinjene 11 1 Epidemiologi 14 1.1 Forekomst 14 1.2 Overlevelse 15 2 Forebygging 17 3 Forløpstider 18 3.1 Om Pakkeforløp for kreft 18 3.2 Forløpstider for magekreft 19 4 Diagnose og utredning 20 4.1 Symptomer 20 4.2 Utredning 20 4.3 Stadieinndeling 22 5 Behandling av lokalisert sykdom / Kurativbehandling 24 5.1 Tidligcancer 24 5.2 Kirurgisk behandling 25 5.2.1 Reseksjonstype 25 5.2.2 Lymfeknutedisseksjon 27 5.2.3 Postoperativt regime 27 5.2.4 Komplikasjoner 27 5.3 Onkologisk behandling 27 6 Oppfølging og kontroll etter avsluttet kurativbehandling 32 7 Behandling av metastaserende sykdom / Livsforlengende og pa lliativ behandling 33 7.1 Kirurgi 33 7.2 Strålebehandling 33 7.3 Medikamentell behandling 33 7.4 Supplerende behandling 37 8 Prosess og metode for utarbeiding avretningslinjene 38 8.1 Hva er nasjonale retningslinjer? 38 8.2 Kunnskapsbasert prosess 38 8
8.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget 39 8.4 Bakgrunn og arbeidsprosess 41 8.5 Habilitet 41 8.6 Ressursmessige konsekvenser 41 8.7 Oppdatering av retningslinjene 41 8.7.1 Reviderte utgaver av handlingsprogrammet 41 Referanser 43 9
Innledni n g Endringer i handlingsprogrammets utgave i perioden 19.08.13-02.10.14 (IS-2085): Diagnostikk og utredning: Diagnostikk av tidligcancer, kapittel 4.1 Behandling av lokalisert sykdom/kurativ behandling, kirurgisk behandling: Behandling av tidligcancer, kapittel 4.1 Behandling av lokalisert sykdom/kurativ behandling, onkologisk behandling: Endring i stadium som indikasjon for neoadjuvant og adjuvant cytostatikabehandling, kapittel 4.3 Behandling av metastaserende sykdom/livsforlengende og palliativ behandling Biologisk behandling, kapittel 6.3 Endringer i utgave av 03.10.14 2014 (IS-2224): Behandlingsanbefaling vedrørende Trastuzumab (Herceptin), kapittel 6.3 Endringer i foreliggende utgave av 17.08 2015 (IS-2361): Nytt kapittel om forløpstider basert på Pakkeforløp for kreft i spiserør og magesekk som ble innført 1. mai 2015 (kapittel 3) 10
S a m m e ndr a g a v r etningsli nj ene Retningslinjer Utredning Ved mistanke om ventrikkelcancer skal pasienten gis time til gastroskopi innen to uker. For avklaring av tidligcancer skal EUS utføres. Ved påvist ventrikkelcancer skal pasienten utredes bildediagnostisk med tanke på stadieinndeling med CT thorax og øvre abdomen Kunnskapsgrunnlagets evidensgrad D D Behandling av lokalisert sykdom / Kurativ behandling Pasienter med ventrikkelcancer bør evalueres og behandling planlegges av tverrfaglig team med radiolog, kirurg, onkolog, gastroenterolog og helst også patolog. D Kirurgisk behandling Pasienter med tidligcancer bør vurderes for endoskopisk behandling. Endoskopisk behandling av tidligcancer bør sentraliseres til få sykehus. Cardiacancer (Siewert type III) behandles med total gastrectomi Splenektomi vurderes ved proksimal tumor og lokalisasjon mot ventrikkelens majorside Ved cancer i corpus og antrum kan det ved intestinal type utføres distal reseksjon. Ved diffus type må det enten utføres total gastrektomi eller ventrikkelreseksjon forutsatt fri reseksjonskant ved frysesnitt Ved cancer i distale del utføres distal reseksjon uten splenektomi D D D B A A A 11
Ved total gastrectomi skal det alltid utføres frysesnitt av reseksjonsranden. Ved kurativ kirurgi utføres modifisert D2 lymfeknutedisseksjon. D D Onkologisk behandling For pasienter med operabel ventrikkelcancer i stadium Ib (T1N1) III, som er under 75 år og i god allmenntilstand, WHO/ECOG 0-1, anbefales neoadjuvant og adjuvant cytostatikabehandling med ECX- eller EOX-regimet Postoperativ kombinert stråle- og A D cytostatikabehandling anbefales ikke som rutinebehandling, men kan vurderes ved ufrie reseksjonsrender. Ved primær ikke-resektabel tumor anbefales tre cytostatika kurer før ny evaluering for kirurgi. For pasienter under 75 år, i god almenntilstand og WHO 0-1 anbefales ECX regimet eller EOX regimet. For pasienter over 75 år eller yngre pasienter med redusert almenntilstand anbefales FLOX-regimet. D B D Oppfølging og kontroll etter avsluttet kurativ behandling Postoperativ kontroll er viktig for å sikre adekvat ernæringstilstand Postoperativ kontroll er ikke indisert med tanke på å oppdage tilbakefall av sykdommen. D D Behandling av metastaserende sykdom / Livsforlengende og palliativ behandling
Ved obstruksjon må reseksjon, gastrojejunostomi eller stent vurderes. Gastrektomi kan vurderes i utvalgte tilfeller hos unge personer med forventet levetid over fire - fem måneder. Ved fjernmetastaser uten stenosesymptomer er reseksjon ikke indisert. Ved lokale symptomer fra primærtumor bør strålebehandling vurderes. C D 12
Pasienter i god almenntilstand og WHO 0-2 bør vurderes for cytostatikabehandling. A Førstelinjes behandling For yngre pasienter i god almenntilstand, WHO 0-1, bør EOX- eller ECX regimet vurderes For eldre pasienter (>70-75 år) eller pasienter i redusert almenntilstand foreslås FLOX-regimet Pasienter med HER2 positiv sykdom (IHC 3+ og/eller FISH): Trastuzumab (Herceptin) kan benyttes for pasienter med HER2-positiv ventrikkelkreft med spredning. B D A Andrelinjes behandling Pasienter som er i funksjonsklasse WHO 0-2 kan vurderes for andrelinjes behandling med FLIRI eller irinotecan monoterapi. For pasienter med redusert toleranse for irinotecan anbefales docetaxel. Behandlingen gis etter samme retningslinjer som førstelinjes behandling. A 13
1 E p i demi o logi 1.1 Forekomst Det oppdages omtrent 500 nye tilfeller med ventrikkelcancer i Norge årlig, og frekvensen er fortsatt avtagende. For 20 år siden var det 1100 nye tilfelle årlig. Gjennomsnittlig alder er 75 år, og 60 % er menn (1). Det er i hovedsak to ulike typer ventrikkelcancer: intestinal og diffus type (Lauréns klassifikasjon (2)), og det er vesentlig den intestinale formen som avtar i hyppighet. Kjente risikofaktorer er infeksjon med Helicobacter pylori, røyking og tidligere gjennomgått operasjon for ulcus pepticum (3;4) (evidensnivå 2a). Diffus type er muligens relatert til genetisk etiologi samt infeksjon med Epstein-Barr virus. Prognosen ved diffus type er dårligere enn ved intestinal type (5). På diagnosetidspunkt finnes 25 % av svulstene lokalisert til ventrikkelvegg, 35 % har lymfeknutemetastaser og 40 % har fjernmetastaser (6). Insidens, mortalitet og relativ overlevelse av ventrikkelcancer i Norge (7): 14
1.2 Overlevelse Overlevelse ved ventrikkelcancer har for hele pasientgruppen økt fra 12.5 % i perioden 1971-75 til 23.9 i perioden 2006-10. Overlevelse er sterkt relatert til sykdomsstadium med 55 % fem-års overlevelse for lokalisert sykdom, mens kun 2.7 % av pasienter med fjernspredning er i live etter 5 år (7). Overlevelse relatert til sykdomsstadium (UICC) (8): Kreftregisteret anvender sin egen stadieinndeling og ut fra rådata (tabell 18 a og b) i «Cancer in Norway 2010», (7) finner man følgende trend i overlevelse: 15
16
2 F o r ebyggi n g Kostholdets rolle ved ventrikkelcancer er kompleks. Generelt er kost med høyt inntak av planteprodukter relatert til redusert risiko for kreft, mens høyt inntak av animalske produkter er relatert til øket risiko (9). Kosthold med høyt inntak av antioksydanter som f. eks. vitamin C, vitamin E og betakarotener er assosiert med redusert risiko for øsofagus- og ventrikkelcancer (10) (evidensnivå 2a). 17
3 F o r l ø p stider Fra 1. mai 2015 ble Pakkeforløp for kreft i spiserør og magesekk innført. Da ble tidligere forløpstider erstattet av de nye tidene i Pakkeforløp for kreft i spiserør og magesekk. 3.1 Om Pakkeforløp for kreft Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft. Formålet med Pakkeforløp for kreft er at kreftpasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering. Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til behandling er startet. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient. De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen. 18
3.2 Forløpstider for magekreft I Pakkeforløp for kreft i spiserør og magesekk er det utarbeidet følgende forløpstider Fra henvisning mottatt til første fremmøte utredende avdeling Fra første fremmøte i utredende avdeling til avsluttet utredning (beslutning tas) Fra avsluttet utredning til start behandling Fra avsluttet utredning til start behandling Fra avsluttet utredning til start behandling Fra henvisning mottatt til start behandling Fra henvisning mottatt til start behandling Fra henvisning mottatt til start behandling Kirurgisk behandling Medikamentell behandling Strålebehandling Kirurgisk behandling Medikamentell behandling Strålebehandling 8 kalenderdager 21 kalenderdager 14 kalenderdager 14 kalenderdager 14kalenderdager 43 kalenderdager 43 kalenderdager 43 kalenderdager Pakkeforløp for kreft i spiserør og magesekk finnes på Helsedirektoratets nettsider og skal etter hvert også publiseres som webversjon. Se www.helsedirektoratet.no Det er utarbeidet egne diagnoseveiledere for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder finnes på www.helsedirektoratet.no 19
4 D i agnos e o g utr edni n g 4.1 Symptomer Ved ventrikkelcancer mangler spesifikke symptomer tidlig i forløpet av sykdommen. De vanligste symptomene er dyspepsi og vage øvre abdominalsmerter. Dette er en diagnostisk utfordring ettersom en i allmennpraksis vil ha et stort antall pasienter med slike symptomer. Hos pasienter med avansert sykdom foreligger ofte tretthet, appetittløshet, tidlig metthet, oppkast, vekttap og anemi. Det er typisk at smertene ikke lindres ved matinntak. Ved proksimale svulster som omfatter cardia foreligger ofte dysfagi og ved distale svulster i antrum og mot pylorus kan pasienten få ventrikkelretensjon. Henholdsvis 40 og 15 % av pasientene har anemi og hematemese (11). Tegn på langtkommet sykdom er ascites, palpabel tumor, og lymfeknuter i fossa supraclavicularis (Virchows glandel). 4.2 Utredning Endoskopi Gastroskopi med biopsier av tumorsuspekte forandringer og ventrikkelsår gir oftest diagnosen. Ved multiple biopsier ligger diagnostisk treffsikkerhet på 98 %. Ved stiv ventrikkelvegg med redusert peristaltikk skal man mistenke diffust infiltrerende cancer. Ved gastroskopi kan stor biopsitang benyttes, evt. kan også biopsi i biopsisår utføres for å få dypere materiale. Endoskopisk ultralyd (EUS) gir informasjon om veggfortykkelse og evt. utvisking av vegglag og muliggjør også submucosale biopsier. EUS gir nyttig informasjon om stadieinndeling av tumor, og er av praktisk betydning for å skille ut tidligcancer (12) (evidensnivå 1a). Bildediagnostisk utredning CT thorax og øvre abdomen skal tas på alle pasienter med påvist kreft. CT ventrikkel (= helical hydro-ct) utført med moderne multidetektor CT (MDCT) og optimal protokoll er en god metode for å definere tumors lokale utbredelse, infiltrasjonsdybde og relasjon til andre organer (13) (evidensnivå 3). Kartlegging av lokal tumorvekst defineres best når ventrikkelen er distendert, spesielt viktig i forhold til øsofagus, cardia og pylorus. Dette oppnås ved bruk av spasmolyticum (buscopan) intravenøst og vann per os (ca 0,5 til 1liter). Tynne snitt og overlappende rekonstruksjoner gir god fremstilling av ventrikkelvegg og nabostrukturer i alle ønskete plan. Multiplanar fremstilling er nyttig for nøyaktig å definere utbredelse i ventrikkelen og 20
særlig for overgangen til øsofagus. Dediserte plan er viktig for vurdering av serosainfiltrasjon (T-staging). Intravenøs kontrast i optimalt volum og flow er nødvendig for godt diagnostisk resultat (ca 150 ml ved 3,5 ml/s, delay ca 80 sek) Prosedyren kombineres enkelt med optimal leverprotokoll for metastasedeteksjon og CT thorax. Undersøkelsen bør ved verifisert malignitet utføres ved avdeling med kompetanse på diagnostikk og behandling av ventrikkelcancer, basert på multidisiplinær tilnærming (14) (evidensnivå 2b). Ved planlagt endoskopisk behandling kan påviste suspekte lymfeknuter eventuelt undersøkes cytologisk ved målrettet endoscopisk ultralydveiledet finnålsaspirasjon. Metodevalg ved utredning av levermetastaser avhenger av lokal kompetanse. CT lever med optimal protokoll og i riktig kontrastfase kan påvise metastaser ned til under 5 mm, målt mot peroperativ palpasjon og peroperativ ultralyd som gullstandard (15) (evidensnivå 3). CT lever kan kombineres med CT ventrikkel. Dedikert MR lever med leverspesifikt kontrastmiddel og diffusjonssekvenser har i dag høyest sensitivitet (1) for påvisning av små levermetastaser, men brukes i ulik grad avhengig av tilgjengelighet og kompetanse, i praksis mest som problemløser i enkelttilfelle (evidensnivå 3). Ultralyd lever har svært varierende sensitivitet for deteksjon av metastaser, er bruker-, pasientog utstyrsavhengig, men kan gi et nyttig supplement for karakterisering av påviste lesjoner. UL lever med kontrast har i erfarne hender sensitivitet og spesifisitet som CT og MR. Ultralydveiledet biopsi kan eventuelt avklare funn påvist ved CT eller MR. Positron emisjonstomografi (PET-CT) har vist større sensitivitet enn CT- og MRundersøkelse i deteksjon av fjernmetastaser (16) til lymfeknuter og skjelett. Deteksjonsrate for levermetastaser og nøyaktighet av T-staging (13) (evidensnivå 3) er dårligere enn for CT og MR. Studier tyder på at metoden er god for påvisning av residiv av ventrikkelcancer (positiv prediktiv verdi rapportert 89 %). Ut fra foreliggende litteratur har PET-CT foreløpig ingen rutinemessig plass i primærutredningen av ventrikkelcancer. Konvensjonell røntgenundersøkelse ( rtg. ø+v+d ) har i dag ingen plass som primærdiagnostisk metode og kan forsinke utredningen. Undersøkelsen brukes bare i enkelte tilfelle som supplement etter skopi og/eller CT for vurdering av funksjonelle forhold, f eks ved mistanke om linitis plastica, eller som kartlegging før stenting ved høygradig stenose. Diagnostisk laparoskopi kan eventuelt påvise inoperabilitetskriterier og dermed spare ca. 15 % av pasientene for laparotomi (17) (evidensnivå 2b). Tumormarkører Det finnes ingen diagnostiske blodprøver for ventrikkelcancer. Anbefaling: Ved mistanke om ventrikkelcancer skal pasienten gis time til gastroskopi innen to uker (evidensnivå D). Alle pasienter med ventrikkelcancer skal undersøkes med CT thorax og øvre abdomen. Ved påvist ventrikkelcancer som vurderes for kirurgi skal pasienten utredes bildediagnostisk med tanke på stadieinndeling med CT ventrikkel, alternativt EU 21 S.
4.3 Stadieinndeling Histopatologi 95 % av maligne svulster i magesekk er adenokarsinomer, mens resten fordeles mellom lymfomer, GIST (gastro-intestinal-stroma-tumor) og andre sjeldne former. Adenokarsinomene kan histologisk klassifiseres etter vekst- og spredningsmønster i intestinal, diffus og blandet type (2). Intestinal type er hyppig i endemiske områder med ventrikkelcancer. Insidensen er sterkt fallende, i motsetning til diffus type, som i noen studier rapporteres å øke. Ved intestinal type danner tumorcellene kjertellignende eller papillære strukturer, med varierende slimproduksjon. Disse svulstene vokser typisk ekspansivt med varierende intraluminal og infiltrerende komponent. Ved diffus form vokser tumorcellene enkeltvis eller i små cellegrupper med induksjon av rikelig bindevev, og oftest har tumorcellene slim i cytoplasma (signetringceller). Disse svulstene infiltrerer diffust i ventrikkelveggen og fører karakteristisk til linitis plastica, de infiltrerer tidlig i submucosa, transmuralt og lymfogent. Peritoneale metastaser er hyppig forekommende TNM-klassifikasjon og stadieinndeling for ventrikkelcancer basert på «TNM Classification of Malignant Tumors» 7. utg. (18): TNM-klassifikasjon TX Primærtumor kan ikke vurderes T0 ikke påvist primærtumor Tis Carcinoma in situ, intraepitelial tumor uten infiltrasjon i lamina propria, høygradig dysplasi T1 Tumor infiltrerer lamina propria, muscularis mucosae eller submucosa T1a Tumor infiltrerer lamina propria eller muscularis mucosae T1b Tumor infiltrerer submucosa T2 Tumor infiltrerer muscularis propria T3 Tumor infiltrerer subserosa T4 Tumor vokser gjennom serosa eller infiltrerer nabostrukturer T4a Tumor vokser gjennom serosa T4b Tumor infiltrerer nabostrukturer Noter til definisjon av T4: 1. Magesekkens nabostrukturer er milt, colon transversum, lever, diafragma, pancreas, bukveggen, binyrer, nyrer, tynntarm og retroperitoneum. 2. Intramural ekstensjon til duodenum eller øsofagus skal klassifiseres ved dybden av dypeste infiltrasjon i disse organene, inkludert magesekk. 3. Tumor som strekker seg mot gastrokolisk eller gastrohepatisk ligament, eller store eller lille oment, men uten å perforerere viscerale peritoneum, er T3. NX Regional lymfeknuter kan ikke vurderes N0 Ingen regional lymfeknutemetastase N1 Metastase i 1-2 regionale lymfeknuter N2 Metastaser i 3-6 regionale lymfeknuter 22
N3 Metastaser i 7 eller flere lymfeknutemetastaser N3a Metastaser i 7-15 regionale lymfeknuter N3b Metastaser i 16 eller flere regionale lymfeknuter. M0 Ingen fjernmetastaser M1 Fjernmetastaser Note til definisjon av M1: Fjernmetastaser inkluderer peritoneal utsæd, positiv peritoneal cytology, og tumor i oment som ikke er en direkte ekstensjon av primærtumor eller i relasjon til a. gastroepiploica dextra. Stadieinndeling Stadium 0/ Tis N0 M0 Stadium IA T1 N0 M0 Stadium IB T2 T1 N0 N1 M0 M0 Stadium IIA Stadium IIB Stadium IIIA Stadium IIIB T3 T2 T1 T4a T3 T2 T1 T4a T3 T2 T4b T4b T4a T3 T4b T4b T4a N0 N1 N2 N0 N1 N2 N3 N1 N2 N3 N0 N1 N2 N3 N2 N3 N3 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 Stadium IIIC M0 M0 Mo Stadium IV Enhver T Enhver N M1 23
5 B ehandli n g av l ok al i s e rt s yk dom / K u r ativ behandl ing Pasienter med ventrikkelcancer bør evalueres og behandling planlegges av tverrfaglig team med radiolog, kirurg, onkolog, gastroenterolog og patolog med spesiell kompetanse innenfor dette området. I tråd med dette bør evaluering og behandling av ventrikkelcancer legges til sykehus hvor slik kompetanse finnes. Behandling med kurativ intensjon er oftest multimodal. Se pkt 3.2. for detaljer om medikamentell behandling Anbefaling: Pasienter med ventrikkelcancer bør evalueres og behandling planlegges av tverrfaglig team med radiolog, kirurg, onkolog, gastroenterolog og helst også patolog (evidensnivå D) 5.1 Tidligcancer Tidligcancer defineres som tilfeller med tumorinfiltrasjonen begrenset til mucosa (T1a) eller submucosa (T1b), uavhengig av lymfeknutestatus. I Øst-Asiatiske høyinsidensland med masseundersøkelsesprogrammer utgjør denne gruppen 40-50 % av ventrikkelcancerpasientene, mens andelen i vestlige land er betydelig lavere, 6-20 % i norske reseksjonsmaterialer (19-21). Sannsynligheten for lymfeknutemetastasering er < 5 % ved T1a, men øker til 11-20 % ved tumorinfiltrasjon i submucosa (T1b) (22). I de japanske retningslinjene anbefales endoskopisk reseksjon når følgende kriterier er oppfylt: ikke infiltrasjon i submucosa, høyt eller middels differensiert tumor, tumor < 2 cm, ikke ulcererende tumor, ikke infiltrasjon i lymfekar (23;24). Det foreligger ingen randomiserte studier som sammenligner endoskopisk og kirurgisk behandling, men i observasjonsstudier har kreftspesifikk 5-års overlevelse etter endoskopisk behandling vært > 95 %, forekomsten av lokalt residiv lav og komplikasjonsraten lavere enn ved kirurgi (25;26). Det er også definert utvidede kriterier for endoskopisk behandling idet det har vist seg at sannsynligheten for lymfeknutemetastasering er svært liten ved infiltrasjon i submucosa når tumor er høyt eller middels differensiert og < 3 cm, eller lite differensiert, begrenset til mucosa og < 2 cm (27). Ved endoskopisk reseksjon fjernes lesjonen i mukosa og eventuelt submukosa i ett stykke. Forekomsten av lokalt residiv er lavere ved submukosal enn ved mukosal reseksjon, men med høyere perforasjonsrate (28). Eradikasjon av Helicobacter pylori etter endoskopisk behandling reduserer risikoen for metakron sykdom signifikant (29). Det anbefales at pasientene følges med regelmessige endoskopiske kontroller i fem år (30;31). Endoskopisk behandling av tidligcancer stiller store krav til utredning (bl.a. endoskopisk ultralyd) og er teknisk krevende. Med den lave forekomsten vi har i Norge bør denne behandlingen samles på få steder. Endoskopisk behandling kan anbefales ved: - Tumores som er begrenset til mucosa (ct1a) eller øvre del av submucosa (ct1b) 24
- Lesjoner < 2 cm - Høyt eller middels differensiert tumor - Ikke ulcererende tumor - Ikke påvist patologisk forstørrede lymfeknuter Hos høyrisikopasienter kan endoskopisk behandling også vurderes ved: - Tumores som infiltrerer dypere i submucosa, som er høyt eller middels differensiert og som er < 3 cm - Tumores som er lite differensiert, begrenset til mucosa (ct1a) og er < 2 cm Hvis histologisk undersøkelse av reseksjonspreparatet viser at kriteriene ikke er oppfylt, må risikoen ved en formell ventrikkelreseksjon veies opp mot risikoen for residiv. Anbefaling: Pasienter med tidligcancer bør vurderes for endoskopisk behandling. Endoskopisk behandling av tidligcancer bør sentraliseres til få sykehus. 5.2 Kirurgisk behandling Operatør bør ha gastroskopert pasienten, slik at en kan danne seg et så nøyaktig bilde som mulig av svulstens lokalisasjon og utbredelse. Innvekst av svulsten til bakre bukvegg, metastaser til lever (32), lunge og peritoneum og/eller påvisning av større mengder ascites er oftest kriterier for inoperabilitet. 5.2.1 Reseksjonstype I følge UICCs klassifikasjon av 2010 (18) er Siewerts klassifikasjon av cardianære tumores ikke lenger relevant da den ikke er relatert til prognose. I hht. den samme klassifikasjonen klassifiseres nå de fleste svulster i den gastroøsofageale overgang (Siewert type I + II) som øsofaguscancer, mens svulster som i hovedsak sitter på ventrikkelsiden (Siewert type III) klassifiseres som ventrikkelcancer. Siewerts klassifikasjon er imidlertid fortsatt nyttig til planlegging av behandling, selv om den nye inndelingen i hht. UICC også gjenspeiles i en trend mot å behandle type I+II cancer som øsofaguscancer og type III som ventrikkelcancer. Type III: beliggende vesentlig under Z-linjen: Behandles med total gastrectomi (33;34). (evidensnivå D) Anbefaling: (evidensnivå D). Type I behandles med transthorakal eller transhiatal øsofagectomi/øsofagusreseksjon med anastomose på hals eller høyt i thorax. Type II behandles som type I, alternativt med total gastrectomi og distal øsofagusreseksjon Type III behandles med total gastrectomi 25
Ved lokalisasjon i proksimale del av ventrikkelen utføres gastrectomi. Det skal utføres frysesnitt av reseksjonsrand mot øsofagus, ettersom det er vist at så mange som 13 % av opererte pasienter ikke har fri øvre reseksjonskant mot øsofagus ved kun makroskopisk vurdering av resektat (35) (evidensnivå 2a). Splenektomi bør utføres ved proksimal tumor og lokalisasjon mot ventrikkelens majorside. Rekonstruksjon- og anastomosetype er uten dokumentert betydning for komplikasjoner eller ernæringsforhold, og det foreligger ingen dokumentasjon for nytte av reservoar (36) (evidensnivå 1b). Ved cancer i corpus og antrum utføres ved intestinal type distal reseksjon. Ved diffus type må en enten utføre total gastrektomi eller sikre fri reseksjonskant med frysesnitt. Ved cancer i distale del utføres distal reseksjon uten splenektomi. Splenectomi øker postoperativ morbiditet og mortalitet (37) (evidensnivå 2a). Ved innvekst i naboorganer anbefales reseksjon en bloc når operasjonen kan utføres kurativt (evidensnivå 4). Anbefaling: Splenektomi vurderes ved proksimal tumor og lokalisasjon mot ventrikkelens majorside (evidensnivå B). Ved cancer i corpus og antrum kan det ved intestinal type utføres distal reseksjon (evidensnivå A). Ved diffus type må det enten utføres total gastrektomi eller ventrikkelreseksjon, forutsatt fri reseksjonskant ved frysesnitt (evidensnivå A). Ved cancer i distale del utføres distal reseksjon uten splenektomi (evidensnivå A). Ved total gastrectomi skal det alltid utføres frysesnitt av reseksjonsranden (evidensnivå D). 26
5.2.2 Lymfeknutedisseksjon I randomiserte studier har man påvist øket komplikasjonsfrekvens etter utvidet lymfeknutedisseksjon (D2 fremfor D1 reseksjon). Det skal bemerkes at det i disse studiene ved D2 som standard ble utført milt- og pankreasreseksjon. Det ble ikke funnet forskjell i 5-års overlevelse mellom de to metodene. Imidlertid har man nå fra den nederlandske studien publisert resultater etter 15 års observasjonstid. Man finner da signifikant reduksjon i lokalt og regionalt residiv samt bedret cancer-relatert overlevelse ved D2-reseksjon (38). Det anbefales derfor at pasienter som får utført kurativ operasjon for ventrikkelcancer opereres med D2 lymfeknutedisseksjon uten standard fjerning av milt eller distal pankreasreseksjon. Antall lymfeknuter som ekstirperes/undersøkes er en god kvalitetsparameter både for kirurgien og patologien. Dette gir en pålitelig stadieinndeling som kan være nyttig for senere forskning, og det er en sammenheng mellom antall undersøkte lymfeknuter og langtidsoverlevelse (39). Det bør derfor fjernes og undersøkes minst 16 lymfeknuter. Anbefaling Ved kurativ kirurgi utføres modifisert D2 lymfeknutedisseksjon (evidensnivå 1 b). 5.2.3 Postoperativt regime Pasienten kan innta peroral næring umiddelbart etter total gastrektomi, eller så snart det ikke er tegn til ventrikkelretensjon ved distal reseksjon. Anastomosekontroll med vannløselig kontrast utføres ved klinisk mistanke om lekkasje. 5.2.4 Komplikasjoner Av spesifikke kirurgiske komplikasjoner forekommer intraabdominale infeksjoner hos 5-10 % og sårinfeksjoner hos 3 5 % av pasientene. Anastomoselekkasje etter total gastrectomi finnes hos under 5 % av pasientene (35) (evidensnivå 2a). Akseptable resultater: Reseksjonsrate 70 %, hvorav 50 % vil være potensielt kurable. Postoperativ mortalitet: 5-8 %. Fem års absolutt overlevelse hos kurativt opererte er 35-50 %. Det er i flere studier dokumentert at resultatene er bedre i høy- volum sentra enn i enheter som gjør et lite antall ventrikkelinngrep (40;41) (evidensnivå 3). 5.3 Onkologisk behandling Ventrikkelcancer er ved diagnosetidspunktet ofte avansert. Mulighetene for kurasjon med kirurgi alene er derved begrensede, og onkologisk tilleggsbehandling er ofte aktuelt. 27
Neoadjuvant/Adjuvant behandling ved operabel ventrikkelcancer Pasienter med ventrikkelcancer har generelt stor risiko for tidlig lymfeknutemetastasering og har dårlig prognose etter kun kirurgisk behandling. To randomiserte studier har vist signifikant forlenget 5 års overlevelse av neoadjuvant + adjuvant cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi. I MAGIC studien hvor 503 pasienter med operabelt adenocarcinom stadium II eller III i distale øsofagus (11 %), cardia (15 %), eller ventrikkel (74 %) ble randomisert til kirurgi alene, eller neoadjuvant + adjvuvant cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi, fant man at 5 års overlevelse økte fra 23 % ved kirurgi alene til 36 % ved neoadjuvant + adjuvant cytostatikabehandling (evidensnivå 1b). Cytostatikabehandling ble gitt etter ECF regimet (epirubicin, cisplatin og 5-FU) med 3 kurer preoperativt og 3 kurer postoperativt. Kurene ble gitt med 3 ukers intervall. Det var imidlertid kun 55 % som startet den postoperative behandlingen og 42 % som fullførte (42). I FNLCC\FFCD studien hvor 204 pasienter med operabelt adenocarcinom i distale øsofagus (11 %), cardia (64 %) eller ventrikkel (25 %) ble randomisert til kirurgi alene eller neoadjuvant + adjuvant kjemoterapi i tillegg til kirurgi, fant man at 5 års overlevelse økte fra 24 % ved kirurgi alene til 3 % ved neoadjuvant + adjuvant kjemoterapi. Kjemoterapi ble gitt med cisplatin og 5-FU, 2-3 kurer preoperativt og 3-4 kurer postoperativt. Kurene ble gitt med 4 ukers intervall. Bare halvparten av de som fikk minst 1 preoperativ kur startet postoperativ kjemoterapi (43). Med bakgrunn i ovenstående er neoadjuvant/adjuvant cytostatikabehandling innført som rutine i Norge ved ventrikkelcancer stadium I b (T1N1)-III. I MAGIC-studien var ECF regimet brukt, hvilket betyr langtidsinfusjon av 5-FU og intravenøs hydrering før og etter infusjon av cisplatin. I en fire-armet randomisert studie (REAL) ved avansert ventrikkelcancer er standard ECF-regime sammenlignet med regimer hvor cisplatin er erstattet med oxaliplatin og 5-FU er erstattet med peroral capecitabine (44). I denne studien er peroral capecitabine (Xeloda ) funnet likeverdig med 5-FU, mens oxaliplatin er funnet likeverdig med cisplatin (44) (evidensnivå 1b). Tilsvarende resultater med erstatning av cisplatin med oxaliplatin (FLP vs FLO) er rapportert i en annen randomisert studie ved avansert ventrikkelcancer. For å redusere praktiske ulemper og evt. også bivirkninger, foreslås det derfor at 5-FU infusjonen erstattes med peroral behandling med capecitabine til ECX-regimet (epirubicin, cisplatin og capecitabine). Eventuelt kan cisplatin byttes ut med oxaliplatin til EOX-regimet. Neoadjuvant ECX: epirubicin 50 mg/m 2 i.v. bolus dag 1, cisplatin 60 /m 2 i.v. infusjon dag 1 og peroral Xeloda 625 mg/m 2 to ggr dagl dag 1-21. Hydrering og forberedelser utføres etter lokale prosedyrer (spesielt kontroll av nyrefunksjon). Ny kur startes dag 22. Tre kurer gis, deretter operasjon. Det anbefales at pasienten opereres innen 3-6 uker etter avsluttet tredje cytostatikakur. Adjuvant gis tilsvarende tre ECX kurer med tre ukers intervall. Dersom det er problemer med peroral administrasjon postoperativt, kan peroral behandling med Xeloda erstattes med i.v. infusjon med 5-FU 200 mg/m 2 /døgn dag 1-21. Den postoperative cytostatikabehandlingen bør startes innen 6-8 uker etter operasjon, 28
senest innen 12 uker. Tilsvarende doseringer for kombinasjonen EOX er: epirubicin 50 mg/m 2 i.v. dag 1, oxaliplatin 130 /m 2 i.v. dag 1 og peroral Xeloda 625 mg/m 2 to ggr dagl dag 1-21. Anbefaling: For pasienter med operabel ventrikkelcancer i stadium Ib (T1N1) III, som er under 75 år og i god allmenntilstand, WHO/ECOG 0-1, anbefales neoadjuvant og adjuvant cytostatikabehandling med ECX- eller EOX- regimet (evidensnivå 1b) Adjuvant cytostatikabehandling Meta-analyser har vist at adjuvant cytostatikabehandling etter R0 reseksjon ved ventrikkelcancer kan gi forlenget overlevelse (45). I en meta-analyse fant man størst reduksjon i dødsrisiko i fem studier utført i Asia (relativ risiko (RR) 0.74, 95 % CI 0.64-0.85), mens effekten i 14 studier utført utenfor Asia var mindre (RR 0.90, 95% CI 0.85-0.96) (46). I en annen meta-analyse, hvor data fra 17 randomiserte studier med 3838 pasienter var inkludert, fant man at pasienter som fikk adjuvant cytostatikabehandling hadde 18 % redusert risiko for tilbakefall, utvikling av en ny primærtumor eller død innen 5 år (47). Det var 6 % økt overlevelse i favør av adjuvant cytostatikabehandling. De fleste av pasientene fikk kombinasjonsregimer som inneholdt 5-FU. I en japansk studie hvor 1059 pasienter med stadium II-III ventrikkelcancer ble randomisert til 12 måneders behandling med S1 (et peroralt fluoropyrimidin preparat) eller observasjon alene, var tre års overlevelse 70 % for kirurgi alene og 81% for gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (48). Fem års overlevelse for kirurgi alene var 61 % og 71.7 % i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (49). Effekten av S1 er ikke dokumentert i vestlige studier. I CLASSIC studien hvor 1035 pasienter med stadium II-IIIB ventrikkelcancer fra Sør-Korea, Kina og Taiwan ble randomisert til 6 månders adjuvant behandling med capecitabine i kombinasjon med oxaliplatin eller observasjon alene fant man tre års sykdomsfri overlevelse på 59 % for kirurgi alene og 74 % i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi. Tre års overlevelse var 78 % for kirurgi alene og 83 % i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (50). Ovenstående data tyder på at kjemoterapi med fluoropyrimidin holdig regime gir en overlevelsesgevinst etter R0 ventrikkelreseksjon ved stadium II og III ventrikkelcancer, mens en kombinasjon av capecitabine og oxaliplatin forlenger sykdomsfri overlevelse. Effekten er mindre godt dokumentert i vestlige land, og hvilket cytostaikaregime man bør velge er uklart. For enkelte pasienter med god allmentilstand som er operert uten neoadjuvant kjemoterapi, kan man vurdere adjuvant kjemoterapi ved stadium II-III ventrikkelcancer. Alternative regimer er 8 kurer med Xelox (Oxaliplatin 130 mg/m2 dg 1, Xeloda 2000 mg/m2, taes som 2 doser per dag i 14 dager, kurintervall 21 dager) eller 12 kurer med FLOX over 6 månder. Ved dårlig toleranse for oxaliplatin kan man vurdere å gi fluoropyrimidin monoterapi. 29
Anbefaling: Effekten av kun adjuvant cytostatikabehandling etter R0 operasjon er i dag ikke tilstrekkelig dokumentert til å innføres som rutinebehandling (45). Adjuvant stråle- og cytostatikabehandling Dokumentasjon for bruk av kombinert stråle- og cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi er usikker. En randomisert studie (INT-0116) med 556 pasienter har vist en 9 måneders (36 måneder vs 27 måneder) forlengelse av median overlevelse for pasienter som har fått kombinert stråle- og cytostatikabehandling sammenlignet med kun kirurgi eller kirurgi kombinert med cytostatikabehandling (51) (evidensnivå 1b), og en prospektiv, ikke-randomisert studie støtter disse resultatene (52) (evidensnivå 2b). Overlevelsen etter kirurgi alene var langt lavere i denne studien enn det som vanligvis rapporteres. Resultater fra ytterligere studier med adjuvant radiokjemoterapi bør derfor avventes før dette evt. tas i bruk i Norge. Ved histologisk ufrie reseksjonsrender kan man vurdere postoperativ kombinert stråleog cytostatikabehandling, og denne bør startes så snart som mulig etter kirurgi, helst innen 6-8 uker og senest innen 12 uker. Strålebehandling skal gjøres med tredimensjonal doseplanlegging og omfatte operasjonsområdet med nærmeste lymfedrenasjeområde (evidensnivå D). Det finnes imidlertid ingen sikker dokumentasjon for at stråle- og cytostatikabehandling i denne situasjonen påvirker overlevelsen (evidensnivå D). En må også ta hensyn til at strålebehandling i denne regionen medfører toksisitet fra tarm, lever og nyrer. Den totale stråledosen er 45-50.4 Gy med fraksjonsdose 1,8-2 Gy og strålebehandlingen kombineres med cytostatika. Et alternativ er å gi 1,8 Gy x 25 til 45 Gy mot operasjonsområdet og nærmeste lymfedrenasjeområde, deretter boost mot anastomoseområdet hvor ufri reseksjonsrand foreligger med fraksjonering 1,8 Gy x 3 til 5,4 Gy, totaldose mot området med ufri reseksjonsrand blir da 50,4 Gy. Konkomitant gis 5-FU og kalsiumfolinat eller capecitabine. Dosering: 5-fluoro-uracil 425 mg/m 2 i 5 dager. Leukovorin 20 mg/m 2 i 5 dager. Det gis 4 kurer konkomitant med strålebehandling -50 Gy med fraksjonsdose 1,8-2 Gy. Alternativt til 5-fluoro-uracil og Leukovorin kan Capecitabine 825 mg/m 2 x2 før strålebehandling gis. Det mangler dokumentasjon for strålebehandling kombinert med ECX-regimet. Anbefaling: Postoperativ kombinert stråle og cytostatikabehandling kan vurderes ved ufrie reseksjonsrender. Postoperativ kombinert stråle- og cytostatikabehandling anbefales ikke som rutinebehandling. 30
Primær ikke-resektabel cancer Ved ikke-resektabel ventrikkelcancer uten fjernmetastaser er det indikasjon for cytostatikabehandling. I fem studier er det rapportert at neoadjuvant cytostatika gitt til primært inoperable ventrikkelcancere resulterer i at 40-60 % av disse blir resektable. Overlevelsen er bedre enn i historiske kontroller av ikke-resektabel ventrikkelcancer, med median overlevelse i størrelsesorden 12-18 måneder mot 4-6 måneder (53) (evidensnivå 2b). Ved manglende behandlingsrespons er pasienten i en palliativ sitasjon (Se kapittel 6) I ToGA studien hvor 594 med pasienter med HER2 positiv tumor ble randomisert til cytostatikabehandling med CiFu kurer med eller uten trastuzumab fant man en signifikant forlenget overlevelse for gruppen som fikk behandling med trastuzumab. Av de 584 pasientene som var evaluerbare for respons hadde 564 metastatisk sykdom mens bare 20 pasienter hadde lokalavansert, primært inoperabel sykdom. Risiko for død var betydelig redusert i gruppen med metastatisk sykdom som fikk trastuzumab (HR 0.73, 95 % CI 0.59-0.90), mens subgruppen av pasienter med lokalavansert sykdom som fikk trastuzumab tilsynelatende hadde økt risiko for død sammenlignet med pasienter med lokalavansert sykdom som bare fikk cytostaikabehandling, (HR 1.20, 95% CI 0.29-4.97). Da bare 20 pasienter med lokalavansert, inoperabel sykdom var evaluerbare for respons, og da konfidensintervallet er svært bredt må man konkudere med at effekten av trastuzumab ved lokalalavansert, inoperabel sykdom er uavklart. Anbefaling Ved primær ikke-resektabel tumor anbefales tre cytostatikakurer før ny evaluering for kirurgi. For pasienter under 75 år, i god almenntilstand og WHO 0-1 anbefales ECX regimet eller EOX regimet (evidensnivå B). For pasienter over 75 år eller yngre pasienter med redusert almenntilstand anbefales FLOX-regimet (evidensnivå D). 31
6 Oppfø l gi n g og k o ntr o ll e tter a v sl uttet k u r a tiv behandl ing Ernæringstilstand bør kontrolleres av kirurg etter seks - åtte uker. Ved ernæringsproblemer bør man vurdere å henvise videre til ernæringsfysiolog. Etter skjønnsmessig vurdering kan pasienten følges opp enten hos fastlege eller kirurg. Det er ikke dokumentert at et strukturert kontrollopplegg får behandlingsmessige konsekvenser for pasienten (54) (evidensnivå 3). Vitamin B12 gis hver tredje-sjette måned. Anbefaling: Postoperativ kontroll er viktig for å sikre adekvat ernæringstilstand (evidensnivå D). Postoperativ kontroll er ikke indisert med tanke på å oppdage tilbakefall av sykdommen (evidensnivå D). 32
7 B ehandli n g av m etas t as e rende s yk dom / L iv s for l engend e o g pa l l i ativ behandl ing 7.1 Kirurgi Palliative inngrep Ved obstruksjon må reseksjon, gastrojejunostomi eller stent vurderes (55). Gastrektomi kan gi god palliasjon i utvalgte tilfelle hos unge personer med forventet levetid over fire - fem måneder (56) (evidensnivå3). Ved fjernmetastaser uten stenosesymptomer er reseksjon ikke indisert. Stent er særlig aktuelt ved stenose i distale del av ventrikkel og pylorus og kan føre til god symptomlindring (57). 7.2 Strålebehandling Ved lokale symptomer fra primærtumor, for eksempel smerter, blødning og obstruksjon, kan palliativ strålebehandling være aktuelt. Man kan gi ekstern strålebehandling, f.eks 3 Gy x 10-12 til totalt 30-36 Gy (58), alternativt 2.5 Gy x 14 til 35 Gy (59), (evidensnivå 3). Strålebehandling i denne regionen er imidlertid forbundet med til dels betydelige bivirkninger. 7.3 Medikamentell behandling Cytostatika Avansert ventrikkelcancer med fjernmetastasering er ikke mulig å helbrede, og intensjonen for all behandling er palliativ. I en Cochrane-review er det vist at kombinasjonskjemoterapi bedrer både livskvalitet og overlevelse, men har øket toksisitet (60). Det er rapportert responsrater på 17-51 % og median overlevelse på 6-11 måneder. Med cytostatikabehandling kan mange pasienter få stabilisering av sykdommen, god lindring av plager, forlenget symptomfri periode og forlenget levetid. Livskvalitet er ikke tilstrekkelig studert hos disse pasientene. Hos de fleste pasienter vil sykdommen progrediere etter noen måneder. Mange kombinasjoner av cytostatika er studert, også i fase III studier. Det er ikke funnet konklusivt bedre resultater for et bestemt regime og ett regime er derfor ikke definert som gullstandard. 5FU/ cisplatin-kombinasjoner med eller uten antracyclin, eller irinotecan og docetaxel-baserte kombinasjoner er aktuelle alternativer. Som ved neoadjuvant behandling ved ventrikkelcancer, er ECF et ofte brukt regime internasjonalt med objektive responsrater på 25-40 % og median overlevelse på 10-12 mnd. I en randomisert fase III studie (REAL-2) fant man at 33
man kan bytte ut cisplatin med oxaliplatin og 5-FU med capecitabine uten at dette reduserer effekten av behandlingen. Høyest respons rate og lengst median overlevelse fant man i EOX-armen på henholdsvis 47.9 % og 11.2 mndr vs. 40.7 % og 9.9 mndr i ECF kontroll armen. De toksiske effektene av 5-FU og capecitabine var sammenlignbare, mens oxaliplatin sammenlignet med cisplatin ga mindre grad 3-4 neutropeni, alopecia, nyretoksisitet og tromboembolisme, mens forekomsten av grad 3-4 diare og nevropati var høyere (61). At capecitabine forlenger median overlevelse sammenlignet med 5-FU i kombinasjonsregimer som består av 2 eller 3 cellegifter, er også vist i en meta-analyse (62). I en meta-analyse fant man et antracyclin i tillegg til cisplatin og 5-FU bedrer overlevelsen signifikant sammenlignet med en kombinasjon av cisplatin og 5-FU uten et antracyclin. Om effekten av å legge et antracyclin til en kombinasjon av oxaliplatin og 5-FU er like stor er noe mer usikkert. En signifikant bedret overlevelse ved å legge cisplatin til en kombinasjon av et antracyclin og 5-FU er også vist i den samme meta-analysen (60). Taxaner kombinert med 5-FU og evt. cisplatin er aktivt ved ventrikkelcancer og gir responsrater på 32-65 %. Tilleggseffekten med docetaxel i form av en liten overlevelsegevinst er dokumentert i en fase III-studie (63), men gir også økt forekomst av neutropeni. Irinotecan og oxaliplatin er også studert og funnet effektivt ved ventrikkelcancer med responsrater på 40-51 % i fase II- og III studier (44;64). I den norske FLOX-FLIGA studien ble 66 pasienter med lokalavansert eller metastatisk adenocarcinom i ventrikkel randomisert til førstelinjebehandling med FLOX eller FLIRI. Ved progresjon av sykdom ble pasientene krysset over til motsatt behandlingsarm, dersom andrelinjes behandling var indisert. Man fant en responsrate og median overlevelse på henholdsvis 50 % og 11 mndr i FLOX armen vs. 29 % og 10 mndr i FLIRI armen. Forskjellen var imidlertid ikke signifikant. Pasienten hadde god toleranse for behandlingen, og forekomsten av febril neutropeni var 10 % i FLOX armen vs. 7 % i FLIRI armen (65). Anbefalt dosering: EOX er: epirubicin 50 mg/m 2 i.v. dag 1, oxaliplatin 130 mg/m 2 i.v. dag 1 og peroral Xeloda 625 mg/m 2 to ggr dagl dag 1-21. Ny kur startes dag 22. Tilsvarende doseringer for kombinasjonen ECX er: epirubicin 50 mg/m 2 i.v. bolus dag 1, cisplatin 60 /m 2 i.v. infusjon dag 1 og peroral Xeloda 625 mg/m 2 to ggr dagl dag 1-21. Hydrering og forberedelser etter lokale prosedyrer (spesielt kontroll av nyrefunksjon). Evaluering av behandlingen gjøres vanligvis etter hver 3. kur, cirka 2-3 mnd behandling, med vurdering av symptomer, bivirkninger og radiologisk respons. Eldre pasienter eller pasienter med redusert allmenntilstand som får FLOX Evaluering av behandling gjøres vanligvis etter hver 4 kur, cirka 2 mnd behandling. Behandlingen fortsetter så lenge pasienten har nytte av denne, dvs. stabil sykdom eller regress og akseptabel toleranse. Ved stabil sykdom kan behandlingspause være 34
aktuelt og behandlingen kan reintroduseres ved senere progresjon. Biologisk behandling Trastuzumab For pasienter med avansert sykdom og HER2 positiv tumor er det vist bedre overlevelse ved tillegg av trastuzumab til CiFu kurer (alternativt cisplatin/ xeloda) i forhold til cytostatica alene (ToGA studien, (66)). I studien ble det gitt 6 CiFu-kurer kombinert med trastuzumab, deretter trastuzumab monoterapi inntil progresjon av sykdom. Pasienter som fikk trastuzumab hadde forlenget overlevelse sammenlignet med pasienter som fikk kjemoterapi alene (13.8 vs 11.1 mndr). Pasienter med høy HER2 ekspresjon hadde lengst overlevelse (16.2 mndr). Både trastuzumab og capecitabine er nå registrert på denne indikasjonen. På grunn av hjertetoksisitet anbefales ikke bruk av ECX/ EOX i kombinasjon med trastuzumab. MUGA scan eller ekko-cor skal alltid tas før oppstart av trastuzumab. Det er dokumentert at pasienter med HER2 positiv sykdom (IHC 3+ og/ller FISH) kan ha nytteeffekt av trastuzumab kombinert med capecitabine. Trastuzumab (Herceptin) i førstelinje behandling av pasienter med HER-2 positiv metastatisk ventrikkelkreft er vurdert i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten. De regionale helseforetakenes beslutningsforum for nye metoder besluttet den 29.09.14 følgende vedrørende Trastuzumab (Herceptin): Trastuzumab (Herceptin) kan innføres for pasienter med HER2-positiv ventrikkelkreft med spredning. Basert på dokumentasjon av nytteeffekt og beslutning i de regionale helseforetakenes beslutningsforum er Helsedirektoratets vurdering følgende: Trastuzumab (Herceptin) kan benyttes i kombinasjon med standard kjemoterapi i førstelinje behandling av pasienter med HER2-positiv ventrikkelkreft med spredning. Bevacizumab I en randomisert fase III studie hvor 774 pasienter med inoperabel lokalavansert eller metastatisk ventrikkelcancer ble randomisert til behandling med capecitabine og cisplatin med tillegg av bevacizumab eller placebo fant man økt responsrate (46 % vs. 37.4%) og forlenget progresjonsfri overlevelse (6.7 vs. 5.3 mndr) i favør av behandling med bevacizumab. Tillegg av bevacizumab ga ikke signifikant forlenget overlevelse (12.1 mndr vs. 10.1 mndr) (67). Catumaksomab I en randomisert fase II/III studie hvor 258 pasienter med kjemoterapiresistent epitelial cancer med residiverende ascites ble randomisert til ascitestapping alene eller ascitestapping og intraperitoneal injeksjon av catumaksomab fant man signifikant mindre behov for ascitestapping. Pasienter med ventrikkelcancer som fikk catumaksomab hadde også signifikant forlenget overlevelse (71 vs. 44 dager) (68). Catumaksomab er nå godkjent for bruk i Norge. Kostnad-nytte-analyser bør utføres før en generell anbefaling om eventuell bruk kan gis. En bestilling vedrørende dette vil bli sendt Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten. 35