Vaktpostlymfeknutebiopsi ved kolorektal kreft Oppsummering: Metodevarselet omhandler nytte av vaktpostlymfeknutebiopsi ved tarmkreft Én RCT, én ikke-randomisert studie, en systematisk oversikt over case studier og tre case studier danner kunnskapsgrunnlaget. Flere studier er underveis. Bruk av vaktpostlymfeknutebiopsimetoden kan føre til oppgradering av sykdomsstadium sammenlignet med konvensjonelle metoder. Det er imidlertid uvisst om dette gir økt overlevelse. Kostnader knyttet til bruk av metoden ved tarmkreft er ikke kjent. Metoden brukes ved operativ behandling av brystkreft, men anses foreløpig som utprøvende ved tarmkreft. Bakgrunn Kunnskapssenterets samarbeidspartner i Australia, Australia and New Zealand Horizon Scanning Network (ANZHSN), har utarbeidet et metodevarsel om vaktpostlymfeknutebiopsi ved kolorektal kreft (1) som vi har oppsummert her. De fleste tilfellene av tarmkreft utvikler seg fra polypper (adenomer) i tarmen (2). Utvikling av tarmkreft har trolig sammenheng med kosthold rikt på rødt kjøtt og bearbeidede kjøttvarer, høyt alkoholinntak, overvekt og bukfedme (3). Kreftformen er en av de hyppigst forekommende i Norge, med litt over 3450 nye tilfeller i 2006 (4). Menn og kvinner rammes omtrent like ofte. Antall nye tilfeller er beregnet å øke til anslagsvis 4500 i 2020 (5). Økningen skyldes hovedsakelig en eldre befolkning. Overlevelse avhenger av sykdomsstadium ved diagnosetidspunktet. Pasienter med lokal tykktarmskreft har en femårsoverlevelse på 92 %, mens overlevelsen er redusert til 6 % ved fjernmetastaser (4). Ved fjerning av kreftsvulster i tarmen, fjernes også de nærliggende og regionale lymfeknutene (6). Analyser av disse gir informasjon om kreftstadium, og er avgjørende for behandling og prognose. Pasienter med metastaser i regionale lymfeknuter blir vanligvis gitt adjuvant kjemoterapi. Om lag 20 30 % av lymfeknutenegative (node-negative) pasienter dør som følge av lokalt tilbakefall eller omfattende metastatisk kreft. Nøyaktig bestemmelse av kreftstadium krever detaljert analyse av alle lymfeknuter som er tatt ut ved operasjon. Dette er ressurskrevende. Det kan derfor være ønskelig å finne mer presise og mindre ressurskrevende metoder for bestemmelse av kreftstadium og videre behandlingsforløp. Tiltak Hos kreftpasienter er vaktpostlymfeknuten definert som den/de første lymfeknuten(e) som drenerer lymfen fra primærsvulsten. Hvis det ved undersøkelse av vaktpostlymfeknuten(e) ikke finnes metastaser, regnes risikoen for at det skal være spredning til fjernere lymfeknuter å være liten.
Det finnes to metoder for påvisning av vaktpostlymfeknuter hos tarmkreftpasienter, enten under operasjon (in vivo) eller etter at operasjonspreparatet er tatt ut (ex vivo) (6). Ved begge metodene sprøytes det blått fargestoff (hovedsakelig isosulfanblått (Lymphazurin 1 %) eller patentblått (bleu patenté)) rundt svulsten. Blåfargen følges via lymfekar til den eller de lymfeknutene som først blir blå. På grunn av forgrenede lymfebaner i tarmkrøset godtas det ofte mer enn én vaktpostlymfeknute (6). Radioaktivt sporstoff (99mTc-merket tinn- eller svovelkolloid) kan forbedre påvisningen av vaktpostlymfeknutene (6). Metoden brukes enten alene eller i kombinasjon med fargestoff. Det radioaktive stoffet injiseres på samme måte som fargestoffet, og følges med radioaktivitetsdetektor. Vaktpostlymfeknuten(e) tas ut og analyseres for forekomst av kreftceller. Status for bruk og godkjenning Vaktpostlymfeknutebiopsi blir brukt ved operativ behandling av brystkreft for å avgjøre omfanget av det kirurgiske inngrepet. Norsk brystcancer gruppe anbefaler at metoden tilbys ved invasivt karsinom i stadium T1 og T2 uten påviste lymfeknutemetastaser, DCIS van Neuys grad 3 og multifokalt karsinom (7). I enkelte land benyttes vaktpostlymfeknutebiopsi ved malignt melanom (8). Vaktpostlymfeknutebiopsi regnes som utprøvende ved tarmkreft (1). Sikkerhet Hos pasienter med brystkreft eller melanom kan vaktpostlymfeknutebiopsi føre til underbehandling på grunn av suboptimal teknikk eller mangelfull patologisk undersøkelse (1). Dette er imidlertid ikke et problem ved tarmkreft, siden alle regionale lymfeknuter blir fjernet til tross for bruk av vaktpostlymfeknutemetoden. Disse blir undersøkt på vanlig måte. Pasientene med påviste metastaser i regionale lymfeknuter får adjuvant behandling. Klinisk effekt Seks studier er inkludert i metodevarselet; én systematisk oversikt over case serier, én randomisert kontrollert studie, én ikke-randomisert sammenlignende studie, og tre case serier. Resultatene tyder på at bruk av vaktpostlymfeknutebiopsimetoden kan føre til oppgradering av sykdomsstadium sammenlignet med konvensjonelle metoder (tabell 1). Det er imidlertid uvisst om dette gir økt overlevelse. Det er stor variasjon i resultat mellom studiene (se metodevarsel (1) for detaljer). Dette gjenspeiler mangel på standardiserte metoder og felles definisjon av hvilke lymfeknuter som skal anses som vaktpostlymfeknuter. Flere sammenlignende studier trengs. I tillegg trengs det analyser av pasientoverlevelsesdata.
Tabell 1. Oversikt over inkluderte studier i metodevarselet fra ANZHSN (1) Referanse * Studiedesign Resultater Opprinnelig varsel mai 2007 de Haas et al. 2007 Saha et al. 2006 SR over case serier 17 case studier, antall pasienter ikke angitt Ikke-randomisert sammenlignende studie 500 pasienter sammenlignet med 368 kontroller Funnet SLN: 93-100 % Sensitivitet: 90-100 % Endring av stadiebestemmelse (fra node-negative til node-positive) for sykdommen etter vaktpostlymfeknutebiopsi: 5 14 % Funnet SLN: 96 % Sensitivitet: 90 % Neg. prediktiv verdi: 93 % Indikasjon på at konvensjonell undersøkelse kan bidra til å underdiagnostisere sykdomsstadium sammenlignet m vaktpostlymfeknutebiopsi Oppdatert varsel mai 2008 Stojadinovic et al. 2007 ** Kelder et al. 2007 ** Liberale et al. 2007 ** RCT 162 pasienter (intervensjon: 82, kontroll: 80) 69 pasienter 118 pasienter Funnet SLN: 97 % Vesentlig endring av stadiebestemmelse av sykdommen etter vaktpostlymfeknutebiopsi vs kontroll (57,3 % vs 38,7 %, p=0,019). Ingen statistisk signifikant forskjell i antall nodepositive når svulster 0,2 mm ble ekskludert. Funnet SLN: 96 % Sensitivitet: 83-89 % Neg. prediktiv verdi: 93 % Endring av stadiebestemmelse for sykdommen etter vaktpostlymfeknutebiopsi: 18 % Funnet SLN: 95 % (112/118) Hos node-negative pasienter førte vaktpostlymfeknutebiopsi til stadieregulering av 9,5 % av pasientene (8/84) Bilchik et al. 2006 ** 132 pasienter Funnet SLN: 127 av 132 pas Sensitivitet: 88,2 % Falsk negativ rate: 7,4 % Endring av stadiebestemmelse for sykdommen etter vaktpostlymfeknutebiopsi: 23,6 % (28 pas) *Fullstendig referanse finnes i metodevarselet fra ANZHSN (1), **Fra oppdatert søk i varselet SR = systematisk oversikt, RCT = randomisert kontrollert studie, SLN = vaktpostlymfeknute
Kostnader Det er ikke mulig å kalkulere kostnader for vaktpostlymfebiopsi da det mangler standardiserte fremgangsmåter for metoden ved tarmkreft (1). Kostnadene avhenger av antall vaktpostlymfeknuter som blir undersøkt og hvilke analyseteknikker som blir benyttet. Kostnadseffektivitet kan derfor heller ikke kalkuleres. Fremtidig utvikling Vaktpostlymfebiopsi regnes som utprøvende ved tarmkreft (1). Potensialet ved teknikken er imidlertid stort og ytterligere forskning på feltet pågår (Vedlegg 1). Kvalitet I metodevarselet (1) er det ikke opplyst om søkestrategi eller kvalitetsvurdering av den inkluderte litteraturen. Referanser 1. Australia and New Zealand Horizon Scanning Network (ANZHSN). Sentinel lymph node mapping for colorectal cancer. Australia: May 2007 (Updated May 2008) 2. Hofstad B, Andersen S, Nesbakken A. Kolorektale polypper Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127:2692-5 3. World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007 4. Cancer in Norway 2006 - Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, Oslo: Kreftregisteret, 2007. http://www.kreftregisteret.no/forekomst_og_overlevelse_2006/cin2006_web.pdf (18.08.08) 5. Bray F, Wibe A, Dørum LMR et al. Tykktarms- og endetarmskreft i Norge - epidemiologi Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127: 2682-7. 6. Nordgård O, Kørner H, Aasprong OG, Heikkilä R. Vaktpostlymfeknuter ved kolorektal kreft. Tidsskr Nor Lægeforen nr. 21, 2007; 127: 2829 33 7. Norsk brystcancer gruppe. Brystkreft - Handlingsprogram for diagnostikk og behandling av brystkreft (Blåboka). Radiumhospitalet. 2006. http://www.nbcg.no/ (20.08.08) 8. Helsing P. Behandling av malignt melanom. Tidsskr Nor Lægeforen nr. 22, 2004; 124: 2916 7
Vedlegg 1. Pågående RCTer Completed Diagnostic Procedure for Identifying Patients With Metastatic Colorectal Cancer Conditions: Colorectal Cancer; Metastatic Cancer Interventions: Drug: isosulfan blue; Procedure: lymphangiography; Active, not recruiting Active, not recruiting Lymph Node Mapping and Sentinel Lymph Node Biopsy in Patients With Stage I, Stage II, or Stage III Colorectal Cancer Condition: Colorectal Cancer Interventions: Drug: technetium Tc 99m sulfur colloid; Procedure: lymphangiography; Procedure: radionuclide imaging; Lymphatic Mapping, Sentinel Lymph Node Analysis, and Blood Tests in Detecting and Predicting Early Micrometastases in Patients With Colorectal Cancer Condition: Colorectal Cancer Interventions: Drug: isosulfan blue; Procedure: diagnostic laboratory biomarker analysis; Procedure: diagnostic lymphadenectomy; Procedure: immunohistochemistry staining method; Procedure: polymerase chain reaction; Procedure: therapeutic conventional surgery; Procedure: therapeutic lymphadenectomy Visceral Lymphatic Mapping Using Isosulfan Blue in Patients With Cancer of the Pancreas, Colon, Stomach, Small Intestine, or Gallbladder Conditions: Colorectal Cancer; Gallbladder Cancer; Gastric Cancer; Pancreatic Cancer; Small Intestine Cancer Interventions: Drug: isosulfan blue; Procedure: conventional surgery; Procedure: immunohistochemistry staining method; Procedure: laboratory biomarker analysis; Procedure: lymphadenectomy; Procedure: lymphangiography; Comparison Between ex Vivo and in Vivo Injection of Blue Dye in Sentinel Lymph Node Mapping for Colon Cancer Conditions: Sentinel Lymph Node Biopsy; Colon Cancer Interventions: Procedure: Intraoperative injection (in vivo); Procedure: Postoperative injection (ex vivo) Sentinel Node in Colon Cancer Condition: Colon Cancer Intervention: Procedure: blue and isotopic detection of sentinel lymph nodes