Lymfekreft kan snart alle helbredes?

Lymfekreft kan snart alle helbredes? Subklassifisering og tilpasset behandling gir økt overlevelse Overlege ph.d lymfomseksjonen, Kreftavdelingen St.Olavs Hospital Unn-Merete Fagerli

Lymfekreft -malign sykdom med utgangspunkt i lymfoid vev Hvor finner vi lymfoid vev? Benmarg (Thymus) Lymfeknuter Milt Tonsiller Tarm..mfl.. Hvor finner vi lymfekreft? der det er lymfoid vev og enda flere steder..

Lymfekreft sitter oftest i lymfeknuter = nodal Men kan også sitte utenom lymfeknuter= extranodalt Lokalisasjon ved primært extranodale: Mave-tarm tractus er vanligst Hjerne/sentralnevesystemet skjelett Thyroidea tårekjertel Bryst Lever Nyre mm

Lymfekreft Utgjør ca 4-5 % av alle krefttilfeller 2 hovedgrupper-nye tilfeller pr år i Norge (2008) Hodgkin 118 Non-Hodgkin 837 >50 ulike sykdomsentiteter Hyppigere hos menn (Menn: kvinner= 1.3) Lite er kjent om etiologi men genetiske faktorer, virus, bakterier, underliggende autoimmune sykdommer kan være medvirkende ved noen undergrupper

Lymfekreft de vanligste undergruppene Mantelcelle lymfom 7 % Hodgkins lymfom 14 % Diffust storcellet B-celle lymfom 31 % Burkitt lymfom 1 % Lymfoblastlymfom 1 % Follikulært lymfom 22 % Småcellet lymfom/ B-KLL 6 % Marginalsone lymfom 5 % Perifert T-celle lymfom 6 % Anaplastisk storcellet lymfom 2 %

Hodgkins lymfom Aldersjusterte insidensrater

0-4 80-84 10-14 20-24 30-34 40-44 50-54 60-64 70-74 5 4 3 2 1 0 Aldersspesifikk insidensrate Hodgkins lymfom Menn Kvinner Alder ved diagnose Kreftregisteret Rate per 100000

Non-Hodgkin lymfom (NHL) Evens et al. Cancer Management 2009. USA Insidens rater for NHL er nesten doblet mellom 1970-1990, en av de størst økninger uansett kreftform. Noe utflating rundt år 2000, men enkelte undergrupper øker.. Kreftregistret

Non-Hodgkin lymfom (NHL) Median alder v debut NHL: 65 år Kreftregistret

Når en lymfompasient kommer til utredning og behandling. må vi finne ut; I. Har pasienten lymfom? Hvilken type? (Hodgkin? Non- Hodgkin? Undergr/Entitet?) II. Hvor mye sykdom har pasienten dvs hvilket stadium, og hvor er sykdommen lokalisert? III. Prognostiske faktorer????? IV. Velge behandling

WHO klassifikasjonen av maligne lymfomer Biopsi materiale til patologen; lymfeknute eller vevsbit Bygger på Morfologi Immunhistokjemi Molekylær genetikk Kliniske syndrom Søker etter biologiske entiteter som kan gjenkjennes av patologene og som har klinisk relevans!!!!

Før og etter WHO klassifikasjonen Hodgkin Lymfom Non-Hodgkin lymfomer Lavgradige NHL Ca 1996 Høygradige NHL > 50 ulike sykdommer -subtyper B-cell Neoplasms Precursor B-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature B-cell Neoplasms B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Mantle cell lymphoma Follicular lymphoma Marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) type Nodal marginal zone lymphoma with or without monocytoid B-cells Splenic marginal zone B-cell lymphoma Hairy cell leukemia Diffuse large B-cell lymphoma Subtypes: mediastinal (thymic), intravascular, primary effusion lymphoma Burkitt lymphoma Plasmacytoma Plasma cell myeloma T-cell Neoplasms Precursor T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature T-cell and NK-cell neoplasms T-cell prolymphocytic leukemia T-cell large granular lymphocytic leukemia NK-cell leukemia Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Mycosis fungoides Sezary syndrome Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Peripheral T-cell lymphoma (unspecified) Adult T-cell leukemia/lymphoma (HTLV1+) Systemic anaplastic large cell lymphoma (T- and null-cell types) Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Enteropathy type intestinal T-cell lymphoma Hepatosplenic γ /δ T-cell lymphoma Hodgkin's Lymphoma Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphoma Classic Hodgkin's lymphoma Hodgkin's lymphoma, nodular sclerosis (grades I and II) Classical Hodgkin's lymphoma, lymphocyte-rich Hodgkin's lymphoma, mixed cellularity Hodgkin's lymphoma, lymphocyte depletion

WHO klassifikasjonen De ulike diagnostiske tilnærminger vil ha forskjellig betydning for de forskjellige lymfomentitetene. Morfologi Follikulært lymfom Immunhistokjemi Mantelcelle lymfom overuttrykk cyklin D1 Anaplastisk storcellet l.-alk pos/neg Molekylærgenetikk Monoklonalitet-reaktiv eller malign? t (14;18) ved follikulært lymfom t (11;14) mantelc lymfom Klinikk Nodal vs extranodal ved marginal-zone lymfom Mediastinal lokalisering v mediastinalt B celle lymfom

Mantel celle lymfom Overuttrykker Cyklin D1 CyclinD1

GOD prognose DÅRLIG prognose Mantelcellelymfomer 5 års OS 20%

Maligne lymfomer- symptomer og funn De vanligste tidlige tegnene på malignt lymfom er smertefri hevelse av lymfeknuter. Ellers varierer symptomene etter hvor lymfekreften sitter. Forstørrede lkn på hals, axille eller lyske vanligst

Maligne lymfomer- symptomer og funn Allmenn symptomer; B-symptomer: Vekttap Residiverende feber Nattesvette

Utredning/forberedende undersøkelser før behandling Blodprøver Billeddiagnostikk CT collum/thorax/abdomen/bekken Rtg/MR/Ultralyd PET scan evt Beinmargsundersøkelse inkl aspirat, flowcytometri ØNH/scopier/spinalvæskeus Forberedende undersøkelser til behandling : Tannstatus/infeksjonssanering Hjerte/lungeus Sæddeponering/frysing av ovarialvev mm

PET -CT Funksjonell us som måler opptak av glukose i vevkan i stor grad skille mellom tumorvev og nekrose/fibrose Høyere sensitivitet og spesifisitet enn CT/MR ved Hodgkin og aggressive NHL Hematology 2006;2006:505-516

Stadiebestemmelse lymfom Stage I Stage II Stage III Stage IV A: fravær av B symptoms B: feber, nattesvette, vekttap

Maligne lymfomer Pasienten har fått; WHO diagnose Er staget; (utbredelse av sykdommen) Neste; Prognostisere; for å risikotilpasse behandling!

Prognostisering Generelt; Både for HL og NHL er høy alder, B symptomer, redusert almenntilstand forbundet med redusert overlevelse Ellers sykdoms-og aldersspesifikke prognostiske faktorer Hodgkin Prognostiske faktorer ved begrenset sykdom (st I-IIA) Prognostiske faktorer ved utbredt sykdom (st IIB-IV) Non-Hodgkin IPI (spes v aggressive; DLBCL) FLIPI (spes v Folikulære) Mfl..feks MIPI

Internasjonal prognostisk index (IPI) * En større,internasjonal studie ( NEJM 1993; 329:987-994) på prognostiske faktorer ved aggressive lymfomer har vist følgende fem faktorer å være uavhengige negative prognostiske faktorer mht overlevelse: 1. stadium III eller IV 2. alder > 60 år 3. mer enn 1 ekstranodal manifestasjon 4. forhøyet LD 5. nedsatt almenntilstand (WHO status >2)

Diffus storcellet B celle lymfom International Prognostic Index Risk group Risk factors Patients (%) 5-year survival Low 0.1 35 73 Low-intermediate 2 27 51 High-intermediate 3 22 43 High 4.5 16 26 Shipp et al, N Engl J Med 1993;329:987

Fig 3. Kaplan-Meier plot showing the progression-free survival according to International Prognostic Score (IPS) group and positron emission tomography results after two cycles of ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine) PET negativ PET som prognostikum!???? PET pos Gallamini, A. et al. J Clin Oncol; 25:3746-3752 2007 Copyright American Society of Clinical Oncology

Tverrfaglig samarbeid mellom mange disipliner for subklassifisering, stadiebestemmelse, prognostisering histologi RTG biopsi Blodutstryk PET-CT Beinmargsbiopsi flowcytometri

Behandlingsmodaliteter ved lymfekreft Kjemoterapi- ulike kurer Strålebehandling alene eller etter kjemoterapi Målrettet behandling alene eller sammen med kjemoterapi

Kjemoterapi fra enkle kurer til komplekse kurer.

Hodgkins lymfom ABVD Doxorubicin 25 mg/m 2 i.v. dag 1 og 15 Bleomycin 10 000 IE/m 2 i.v. dag 1 og 15 Vinblastin 6 mg/m 2 i.v. dag 1 og 15 Dacarbazin 375 mg/m 2 i.v. dag 1 og 15 Ny kur starter hver 4. uke

Hodgkins lymfom doseeskalert BEACOPP Cyklofosfamid 1 1250 mg/m 2 i.v. dag 1 Doxorubicin 35 mg/m 2 i.v. dag 1 Etoposid 200 mg/m 2 i.v. dag 1 3 Procarbazin 100 mg/m 2 per os dag 1 7 Prednison 40 mg/m 2 per os dag 1 14 Vinkristin 1,4 mg/m 2 i.v. dag 8 (maks. 2 mg) Bleomycin 10 000 IE/m 2 i.v. dag 8 G - CSF Ca. 5 μg/kg Filgrastim sc daglig 6 mg PEG-Filgrastim sc x1 fra dag 8 dag 8 1 Mesna (Uromitexan) 20% av cyklofosfamiddosen ved start og etter 4 og 8 timer Ny kur hver 3. uke

Strålebehandling

Hodgkins lymfom tidlig og intermediær stadium I-IIA Kortvarig kjemoterapi mot makro- og mikroskopisk sykdom Strålebehandling mot opprinnelig affisert område = Involved field 1.75 Gy x 17 mot makrotumor

Strålebehandling : Involved field CTdoseplanlagt Definerer målvolumet Tegner inn risikoorganer for eksempel ; lunger, spyttkjertler, hjerte Planlegger felt som gir ønsket dose til målvolumet med minst mulig belastning til friskt vev

Målrettet behandling ved lymfekreft Eksempel: monoklonalt antistoff mot antigenet CD 20 RITUXIMAB

CD20 uttrykk på B celler Beimarg Blod, lymfe Pluripotent stamcelle Lymfoid stamcelle Pre-B-celle B-celle Aktivert B- celle Plasma celle CD20 Press. Semin Oncol 1999;265(suppl 14):58 65

Rituximab: ett murint/humant chimeric monoklonalt antistoff Murine-variable regions bind specifically to CD20 on B cells Human k constant regions Human IgG 1 Fc domain works in synergy with human effector mechanisms Adapted from: Ryback et al. 1992

antigen CD20 Målrettet behandling målcelle Fc reseptor makrofag pluss antistoff, rituximab målcelle Fab Fc NK celle Fc reseptor 1) komplement-mediert celle lysis 2) Antistoff mediert celle cytotox 3) Induksjon av apotose Celledrap!

Diffust storcellet B celle lymfom og Rituximab DLBCL

CHOP21 (doxorubicin, cyklofosfamid, vincristin, prednisolon) var gullstandard i >20 år Effektivt Lett å administrere Repoduserbare resultater Ikke fornøyd med langtidsresultatene Forbedring nødvendig Overall survival (%) 100 80 60 40 20 CHOP MACOP-B ProMACE-CytaBOM m-bacod 0 0 5 10 15 Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002 6

CHOP vs CHOP + Rituximab eldre pas; 60-80 år RCHOP CHOP CHOP+ Rituximab CHOP 5 års PFS 54% 30% * 5 års OS 58% 45% * Event fri overlevelse økt <20% >10% økt overlevelse UTEN ØKT TOKSISITET Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002;346:235 43 Coiffier B. Oncogene 2007

Diffust storcellet B celle lymfom British Columbia Populasjonsbaserte behandlings resultater før og etter introduksjonen av Rituximab I tillegg til CHOP kjemoterapi 1 Mars 2001 2 år OS: Pre-rituximab: 52% Post rituximab 78% OS Sehn et al. Journal of Clinical Oncology 2005

Viktigheten av å identifisere egne sykdomsentiteter- og dermed tilpasse behandlingen : eksempel Mantelcelle lymfom

Før og etter WHO klassifikasjonen > 50 ulike sykdommer -subtyper Non-Hodgkin lymfomer Lavgradige NHL Centrocytisk lymfom Ikke cyklin D1 Høygradige NHL B-cell Neoplasms Precursor B-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature B-cell Neoplasms B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Mantle cell lymphoma Follicular lymphoma Marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue MANTELCELLE LYMFOM (MALT) type Nodal marginal zone lymphoma with or without monocytoid B-cells Splenic marginal zone B-cell lymphoma Hairy cell leukemia Diffuse large B-cell lymphoma Subtypes: mediastinal (thymic), intravascular, primary effusion lymphoma Burkitt lymphoma Plasmacytoma Plasma cell myeloma T-cell Neoplasms Precursor T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature T-cell and NK-cell neoplasms T-cell prolymphocytic leukemia T-cell large granular lymphocytic leukemia NK-cell leukemia Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Mycosis fungoides Sezary syndrome Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Peripheral T-cell lymphoma (unspecified) Adult T-cell leukemia/lymphoma (HTLV1+) Systemic anaplastic large cell lymphoma (T- and null-cell types) Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Enteropathy type intestinal T-cell lymphoma Hepatosplenic γ /δ T-cell lymphoma Hodgkin's Lymphoma Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphoma Classic Hodgkin's lymphoma Hodgkin's lymphoma, nodular sclerosis (grades I and II) Classical Hodgkin's lymphoma, lymphocyte-rich Hodgkin's lymphoma, mixed cellularity Hodgkin's lymphoma, lymphocyte depletion

Mantelcelle lymfomer egen sykdomsentitet t 11: 14 Overuttrykk Cyklin D1 Ki67 viser celler som deler seg, viktig prognostisk faktor Karakteristisk klinisk bilde

Nordisk lymfomgruppe Mantelcellestudiene Intensivert behandling maxichop+ Høydose Behandling Med autolog stamcellestøtte INDUCTION Maxi C H O P Maxi C H O P MCL-1 TRIAL 1996-2000 Maxi C H O P RE- STAGE Maxi C H O P STEM-CELL HARVEST REINFUSION B E A M/C Week: 1 4 7 10 13 14 Andersen et al. Eur J Hem 2003 Ytterligere Intensivert behandling Tillegg av H-Arac C + Rituximab INDUCTION Maxi C H O P A r a C MCL-2 TRIAL 2000-2006 Maxi C H O P R A r a C R Maxi C H O P RE- STAGE RR A r a C STEM-CELL HARVEST REINFUSION B E A M/C Geisler et al. Blood 2008 Week: 1 4 7 10 13 16 19 20 AraC: 4 Infusions: < 60 years 3g/m 2, > 60 years 2g/m 2

Nordic MCL Project Ved intensivert og endret behandling har man bedret prognosen for Mantelcelle lymfom Platå? Kurasjon mulig Også for pas med Mantelcellelymfom? Percent survival Percent survival A: Event-free Survival proportions 100 90 80 70 56% 60 50 MCL2 (n=160) 40 30 8% 20 10 P<0.0001 0 MCL1 (n=41) 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 Years B: Survival 100 90 80 75% 70 60 50 40 30 41% 20 10 P=0.002 0 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 Years MCL2 (n=160) MCL1 (n=41) 6 år EFS 56% 6 år OS 75% Geisler C. Blood 2008

Lymfekreft-kan snart alle helbredes? Bedret prognose for mange undergrupper fordi : Økt molekylærbiologisk kunnskap og forståelse har ført til erkjennelsen av at lymfekreft består av svært mange ulike sykdommer- som krever ulik og tilpasset behandling (WHO 2008) Økt erkjennelse/kunnskap om prognostiske faktorer gjør tilpasset behandling mulig Intensivert kjemoterapi /nye regimer Bedre støttebehandling inkl vekstfaktorstøtte Rituximab og andre målrettede behandlingsmodaliteter alene eller i kombinasjon med kjemoterapi Likevel; mange utfordringer gjenstår,-for mange undergrupper av lymfekreft er prognosen fremdeles dårlig!