Høydose vs Intermediær dose Cytarabin. Jakob Dalgaard

Transkript

1 Høydose vs Intermediær dose Cytarabin Jakob Dalgaard

2 Oppnådd CR1 etter induksjon, 3+7 (2+5) (D14), risikovurdering, hva så? Høydose cytarabin x 4 ( 60 år), (HDAC) Multiagent behandling ( og > 60 år) (IDAC) HMAS Allogen stamcelle tx (MRD el MUD) (EBMT, HCT-CI) HDAC 2-3 g/m2, bolus IDAC 1-1,5 g/m2, bolus Konvensjonell mg/m2, kont infusjon

3 Molekylær- og Cyto-genetiske avvik med akseptert prognostisk utsagnskraft Genetisk gruppe Gunstige Intermediær 1 Intermediær 2 Avvik t(8;21) (q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 inv(16) (p13.1q22) eller t(16;16) (p13.1;q22) ;CBFB-MYH11 mutert NPM1 uten FLT3-ITD (normal karyotype) mutert CEBPA (normal karyotype) Mutert NPM1 og FLT3-ITD (normal karyotype) Ikke-mutert NPM1 og FLT3-ITD (normal karyotype) Ikke-mutert NPM1 uten FLT3-ITD (normal karyotype) t(9;11) (p22;q23) MLL T3-MLL Cytogenetiske avvik ikke klassifisert som gunstige eller ugunstige Ugunstige Inv(3) (q21q26.2) eller t(3;3) (q21;q26.2);rpn1-evi1 t(6;9) (p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11) (v;q23); MLL rearrangert -5 eller del(5q); -7 abnl(17p); kompleks karyotype* Modifisert fra Døhner H et al. Blood 2010; 115: * 3 kromosomforandringer utover de som inngår i hovedgruppen AML med recurrent cytogenetiske forandringer. Angi også om det foreligger 5q, 7q, 17p involvering.

4 Konsolidering/Intensifikasjon HD AraC opptil 60 år CALGB 8461/8525 Mayer RJ et al. NEJM 1994; 331: Remisjon etter 3+7 (2+5), Dau 45 og AraC 200, N= 693/1088 randomisert mg/m2 kont. 5d (x4) mg/m2 kont. 5d (x4) 3. 3g/m2 3t x2 D1 D3 D5 (x4) Vedlikehold med AraC sc D1-5 og Dau45 D1 (x4)

5 60 år DFS OS Resultater 3 g/m2 bedre enn 400 mg og 100 mg Kun for 60 år Ikke for > 60 år CNS toksitet Ikke alle fikk 4 kurer

6 Bloomfield et al. Canc Res 1998; 58: CALBG 8461/8525 CR/DFS analyse cytogenetik N=285 CBF=57, CN=140, Other=88 CBF CN Other

7 Farag SS et al. JCO 2005; 23: Kun CN, <60 år Analyse av CALGB 8221 og mg vs 3g Ingen signifikant forskjell i DFS, CIR el OS DFS CIR OS

8 Åpne spørsmål <3g/m2? 400 mg <? < 3g 3 el 4 kurer? Kun 1 kur? Multiagent behandling like bra eller bedre?

9 Hva har skjedd siden? Induksjon; Dau mg eller Ida 12 mg 65 år ECOG E1900 og HOVON 43 Studier med GO (Dau 50 el Dau 60) Bergen og RH med på HOVON 102 og 132 ECOG E1900 HOVON 43

10 Risikogruppering i den nederlandsksveitsiske samarbeidsgruppen HOVON/SAKK Risiko Definisjon Forventet overlevelse 4 år, yngre pasienter Gunstig Intermediær Dårlig Svært dårlig t(8;21) eller AML1-ETO, WBC<20 inv16/t(16;16) eller CBFB-MYH11 MK-, CEBPA+ MK-, FLT3-ITD -/NMP1+, CRe t(8;21) eller AML1-ETO, WBC>20 CN X Y, WBC<100, CRe CN X Y, WBC<100, not CRe CN X Y, WBC>100 CA, non CBF, MK-, no abn3q26, EVI1 Non CBF, MK+ Non CBF, abn3q26 Non CBF, EVI1+ > 60 % 40 % 26 % 3 4 % MK+: Monosomal karyotype (dvs: 2 klonale monosomier, eller en monosomi + ytterligere minst et strukturelt cytogenetisk avvik) CRe: Tidlig remisjon: Remisjon etter én cytostatikakur WBC: Hvite blodlegemer: Leukocyttall CBF: Core binding factor: RUNXI-RUNXITI (AML1-ETO) og CBFB-MYHII fusjonsgener CA: Cytogenetisk abnormal CN: Cytogenetisk normal FLT3 ITD: Fms-like tyrosine kinase receptor 3 intern tandem duplikasjon NPM1 +: Nucleophosmin 1 mutasjon CEBPA+: CCAAT-enhancer-binding protein alpha mutasjon EVI1: Ecotropic virus integration site 1

11 HOVON 102 ( 65 år) BM us D17-21

12 HOVON 132 ( 65 år) BM us D17-21

13

14 Argumenter Løwenberg HDAC gir en forventet toksitet og mortalitet Ikke aktuell for pas > 60 år 1 g/m2 3t bolus x2 dgl D1-6 tilstrekkelig Samme effekt, mindre toksitet HOVON opplegget fungerer, mer transplantasjons orientert Farmakologiske studier viser max AraC inkorporering ved 1-1,5 g/m2 over 3 timer (Plunkett W et al. Semin Oncol 1987; 14: )

15 HDAC i forbindelse med induksjon Referanse Induksjon AraC dose Antall pasienter Økt DFS Økt OS Økt toksitet Bishop et al. Blood 1996 Weich et al. Blood 1996 Løwenberg et al. NEJM g vs 100 mg Dau 50 mg 2g vs 200 mg Dau 45 mg 1g/2g vs 200mg/1g Ida 12 mg 301 Ja Nei Ja 665 Ja Nei Ja 860 Nei Nei Ja HOVON 42 OS

16 IDAC vs HDAC konsolidering ved CR1 Referanse+ Antall Pasienter Schaich et al. JCO 2011 N=933 Miyawaki et al. Blood 2011 N=781 Schaich et al. JCO 2013 N=505/337 Burnett et al. JCO 2013 N=1440 (AML15) Induksjon I: AraC 100 mg II: AraC 1g AraC 100 mg Ida 12 mg el. Dau 50 mg 5 dg AraC 100 mg Dau 60 mg 3 dg Nb. 2 kurer AD (x2) ADE (x2) FLAG-Ida (x2) Konsolidering AraC dose Økt Toksitet Økt DFS Økt OS 1g + Mitox (x1) vs 3g + Mitox (x1) Ja Nei Nei 200 mg multiagent (x4) vs 2g (x3) 1g + Mitox (x2) og 1g + Amsakrin (x1) vs 3g (x3) MACE/MidAc (x2) A = 200 mg/a = 1g 1,5g (x2) 3g (x2) Ja Nei Nei Ja Nei Nei Ja Nei Nei

17 HDAC best ved CBF/god risk Miyawaki et al. Blood 2011 DFS OS N=781, < 65 år HD AraC 2g/m2 x2 dgl D1-5 (x3) vs AraC 200 mg/m2 kont D1-5 + other (x4) Økt toksitet i HD AraC DFS; 43% vs 39%, 5 år OS; 58% vs 56%, 5 år CBF INT HR

18 3Y OS 69% vs 64% 3Y OS 72% vs 63%

19

20 AML15 Burnett AK et al. JCO 2013 Ingen gevinst

21 Hvor mange kurer med HDAC? Referanse+ Antall Pasienter Induksjon AraC dose Konsolidering AraC dose Antall HDAC Økt Toksitet Økt DFS Økt OS Buchner et al. JCO 2006 N=1770 I: 100 mg + II: 3g vs I: 3g + II: 3g TAD TAD 1 vs 2 Nei Nei Nei Bradstock et al. Blood 2005 N=202 ICE (x1-2) 3g 100 mg (IcE) x2 vs 3g ICE 1 vs 2 Ja Nei Nei Moore et al. (CALGB 9222) Blood 2005 N=309 Dau 45 mg AraC 200 mg 3+7 evt 2+5 3g x1 + multi x2 vs 3g x3 1 vs 3 Ja Nei Nei

22 Moore JO et al. Blood 2005; 105: CALGB 9222 N=474, < 60 år, 342 CR N=309 randomisert HD AraC 3g/m2 x2 dgl D1,3,5 (x3) vs HD AraC 3g/m2 x2 dgl D1,3,5 (x1) Etoposide+cyklofosfamid Diaziquone+mitoksantron Økt toksitet i multiagent armen Med DFS; 1.1 år vs 1.0 år OS 5 år; 44% vs 46% HDAC x3 vs CALGB 8525 (x4) ingen forskjell DFS OS

23 Hva gjør CALGB nå? Kolitz JE et al. Blood 2010; 116: CALGB CBF/god risiko HDAC x 3 Ikke CBF, ikke allo 1. HDAC 2g/m2 x2 dgl D1-4 + Etoposid 40 mg/m2 kontinuerlig 96 timer D1-4 G-CSF og aferese PBSC 2. HMAS, busulfan og etoposid HMAS ikke mulig, HDAC x2

24 Konklusjoner HDAC bra dokumentert ved CBF/god risiko Flere multiagent studier med økt toksitet AML 15; 1,5 g like bra som 3 g Ingen alternativer bedre enn HDAC Alternativer (multiagent) like bra AML 15; multiagent bedre ved høy risk CALGB 4 3 kurer ved CBF/god risiko 1 2 kurer nok?

25 Argumenter for fortsatt bruk av HDAC Velprøvd regime som vi er fortrolig med Beste balanse mellom toksitet og effekt, håndterbar Ingen andre regimer er dokumentert bedre (AML15, multiagent ved høy risk) 3 eller 4 kurer lite betydning (CALGB 3 kurer) Godt dokumentert ved CBF/god risk (mest bruk) Uansett mindre i bruk ved intermediær og høy risiko (allo tx) Betydningen av Amsakrin/Daunorubicin (HOVON)

26 Diskusjon Hva mener Stavanger, Trondheim og Tromsø? Blir de også med på HOVON? Skal vi forholde oss til regimer? Ikke allo tx, differensiert opplegg? CBF; HDAC x 3 Intermediær risk; HDAC x 1 + HMAS? Multiagent? Høy risk; HDAC x 1 + HMAS? Multiagent? Marginale forskjeller, nådd grensen, nye veier?