Minimal residual disease (MRD) -nytt behandlingsmål ved myelomatose

Transkript

1 Minimal residual disease (MRD) -nytt behandlingsmål ved myelomatose Mona Høysæter Fenstad, MD PhD Immunologi og Transfusjonsmedisin Bakgrunn Myelom: Insidens 10/ : 5års overlevelse 50% >80% når «komplett remisjon» Ofte over 10 behandlingssykler, mest langvarig respons ved første 1

2 Minimal Residual Disease (MRD) 3 Molekylært påvist restsykdom ved klinisk remisjon cytogenetisk eller immunfenotypisk Maligne celler kan ikke sees i lysmikroskop 4 MRD-negativ: hva betyr det? MRD 9 måneder etter rekruttering til studien 4-og 8-farge (sensitivitet 10-4 til 10-5 ) 2

3 Internasjonale responskriteria 5 CR: Complete response Absence of monoclonal paraprotein (blood, urine) <%5 plama cells in BM No increse in lytic bone lesions Disappearance of soft tissue plasmacytomas ncr: near complete response negative electrophoresis, positive immunofixation PR: Partial response >50% reduction in paraprotein, plasmacytomas and in BM plasma cells, >90% in urinary light chains and no increase in lytic bone lesions MRD negativitet 6 3

4 Prognostisk verdi av MRDnegativitet 7 Bare cytogenetikk og MRD hadde uavhengig prognostisk verdi for overlevelse MRD+ pasienter hadde samme overlevelse uavhengig av biokjemisk og klinisk remisjonsstatus (CR/PR) Prognostisk verdi av MRD-negativitet 8 Progresjonsfri overlevelse 4

5 «Next generation flow (NGF)» vs «multiparameter flow cytometry (MFC)» Etter behandling VGPR, CR, scr (n=79) NGF neg (<20-6 ) (n=37) 47% NGF pos/ MFC neg<10-4 (n=16) 20% Etter behandling eldre (transplant ineligible)(n=162) NGF- (n=54) 34% NGF+/ MRD neg<10-4 (n=20) 12% J Flores- Montero, Leukemia 2017 B Paiva, Blood 2016 Flores-Montero, Sanoja-Flores, Paiva et al. Leukemia

6 Flow MRD negative: Absence of phenotypically aberrant clonal plasma cells by NGF on bone marrow aspirates using the EuroFlow standard operation procedure for MRD detection in multiple myeloma (or validated equivalent method) with a minimum sensitivity of 1 in 10 5 nucleated cells or higher 10 in in Kan MRD bety noe for behandlingsstrategi? MRD er den sterkeste prognostiske prediktoren For viktig til å se bort i fra i studieprotokoller Når en MRD-negativ pasient blir MRD-positiv er median tid til indikasjon for ny behandling 6-18 mnd Økt tumorbyrde > morbiditet (smerter, frakturer, nyresvikt) Dårligere beinmargsproduksjon > tåler behandling dårligere «window of opportunity»? MRD ser ut til å vise dybden av respons som vi ønsker å oppnå med behandling >10 års progresjonsfri overlevelse (Lahuerta, Paiva et al 2017) 12 6

7 Kan MRD bety noe for behandlingsstrategi? 13 Optimalisere hvor lange og hvor intensivt man behandler Når skal man gi HDT/ASCT (high dose treatment and autologous stem cell transplantation) MRD-negativitet med ny immunterapi? Hvor intensivt skal man behandle «smoldering» myeloma? RElapse from Mrd Negativity As indication for Treatment Norsk, populasjonsbasert studie ledet av Oslo Myeloma Center; Finansiering søkt fra Norges Forskningsråd Førstelinjebehandling til best mulig respons Randomisering Behandling ved første tegn til relaps (MRD+) Behandling ved relaps etter dagens kriterier 7

8 Hypotese og mål Å behandle myelom ved relaps definert som MRD positivitet gir bedre overlevelse enn hvis man venter med behandling til standard relapskriterier er oppfylt Kan denne nye strategien gi bedre: Progresjonsfri overlevelse, totaloverlevelse, tid til neste behandling? Quality-of-life? Analog studie 2013; tidlig vs. sen behandlingsstart Sekundære mål Sammenligne flow og PET-CT for MRD-evaluering Korrelere immunologiske og genetiske forandringer observert ved relaps med fordel av tidlig behandling STUDIEDESIGN 8

9 17 MRD-negativitet: hvordan bestemmer vi det? 18 9

10 19 Lymfocytter Granulocytter Monocytter Modne B-celler Umodne B-celler Plasma celler 20 10

11 21 22 Myelom immunfenotype Flores-Montero J, de Tute R, Paiva B, et al Cytometry Part B

12 celler 100 celler 10 celler MRD-negativitet: hvordan bestemmer vi det? Limit of detection (LOD) : 20 celler / aqired (levende) celler 24 Volum og kvalitet på beinmarg Celletap Sensitivitet 12

13 25 Standardisering 2008 European Myeloma Network Indikasjoner for Flow ved monoklonale gammopatier Løse tekniske problemer med analyse av plasmaceller MRD: 100 celler / aquired (LOD: 0,01%) Rawstron, Orfao et al Haematologica Standardisering 2012 EuroFlow consortium Optimalisering av fluorokromkombinasjoner standard operating procedures (SOP) instrument setup fluorescens kompensering prøvehåndtering 20 celler / 1 mill celler (LOD: 2 x 10-5 ) Kalina, Flores-Montero et al Leukemia

14 27 Standardisering 2017: «Next generation Flow» / Høysensitiv flow cytometry Ny 2-rørs 8-fargers panel >=10 mill celler/prøve MRD: 20 celler / 10 mill aquired (LOD: 2 x 10-6 ) Median volum 1,8 (max 5,3) ml Flores-Montero, Sanjola-Flores et al Leukemia 2017 Oppsummering 28 MRD er et mer klinisk meningsfullt mål for restsykdom enn CR (elfo /immunfix) Bør inkluderes i behandlingsprotokoller Er inkludert i retningslinjer for oppfølging av behandling Standardisering er svært viktig for at man skal kunne stole på MRD-analysen «Standard Operating Procedures» fra EuroFlow (10mill celler) Prøvehåndtering MRD antistoffutvelgelse/analytisk kunnskap:infrastruktur for felles læring 14

15 29 Takk for oppmerksomheten! 15