Riktig bruk av laboratorieanalyser Når er faste og spesielt medikamentfaste viktig? PMU 23. oktober 2018 Kjell Torgeir Stokke Fürst Medisinsk Laboratorium 1
Disposisjon (1) - Riktig bruk av laboratorieanalyser Nyrefunksjonen kreatinin og Cystatin C Jernstoffskiftet, spesielt hemokromatose Ferritin som biomarkør Vit B 12 -mangel? 1) Østrogeneffekt og 2) Riktig bruk av MMA Kalprotektin tarmens D-dimer Cøliaki fra frisk til syk Den gravide og laboratoriet Alkoholmarkører, spesielt B-Fosfatidyletanol (B-PEth) 2
Disposisjon (2) - Når er faste og spesielt medikamentfaste viktig? Faste generelt: Sjeldnere krav til faste Eksempel: Lipidstatus kan undersøkes hos ikke-fastende pasient. Dersom ikke-fastende triglyserider >4 mmol/l, anbefales ny, fastende prøve. Diabetes-diagnostikk: HbA1c krever ikke faste 3
Disposisjon (2) - Når er faste og spesielt medikamentfaste viktig? Forts. Medikamentfaste: Fasten gjelder medikamentet, ikke mat (spise frokost som vanlig). Medikament-konsentrasjon i steady-state (før ny dose) Obs at Levaxin er et medikament. FT4 stiger 15-20% etter inntak (8-9 timer). TSH er "treg", påvirkes ikke "tyreostaten" viser feil. (Mer om dette senere.) Hva med Hva med Neomercazol? Ikke Neomercazol som måles, men en effekt ta Neomercazol som vanlig Marevan? Ikke Marevan som måles, men effekt (via lever) ta Marevan som vanlig. (Mer om dette senere.) 4
"Vanlig medikament" Moderne medikamenter er lite toksiske og har stor terapeutisk bredde De doseres ofte 1-2 x i døgnet "Steady state" (distribusjonslikevekt) oppnås etter 5 x t½ Konsentrasjonsbestemmelse sjelden nødvendig (hva med NOAK/DOAK?) 5
Distribusjonslikevekt etter 5 x t½ legemiddel dosert 2 x t½ (f.eks. 2 x daglig) Sannsynlig toksisk effekt Sannsynlig effekt Sannsynlig manglende effekt Distibusjonslikevekt: Mengde legemiddel eliminert = mengde legemiddel tilført 6
Psykofarmaka Antidepressiva Viktig å være i terapeutisk "vindu" Antipsykotika Ulik metabolisme rask / langsom Antiepileptika CYP (Cytochrom P450) Ofte indikasjon for konsentrasjonsbestemmelse. Medikamentfaste Tidspunkt for siste dose 7
Litium Medikamentet er toksisk og har smalt terapeutisk vindu. Tmax etter 3 6 timer T½ 7 20 timer Serumkonsentrasjon skal måles 12 ± ½ time etter inntak av kveldsdosen (antatt minimumskonsentrasjon) 8
Hypotyreose og Levaxin Pasienter på substitusjonsbehandling med Levaxin (tyroksin T4) Kontrollprøver blir ofte tatt uten medikamentfaste Konsekvens: Selv om tyroksin har lang halveringstid (6 7 dager) og nivået er stabilt gjennom døgnet, fører tablettinntak til at FT4 øker med 15 20 % de første 8 9 timer etter inntak. TSH og feed-back mekanismen - er treg, og hypofysen trenger 6 12 uker på å innstille ny TSH-verdi etter en doseendring. TSH vil m.a.o. ikke påvirkes av medikamentinntaket. Total ukedose viktig. Resultat: Tilsynelatende misforhold mellom FT4 og TSH i forbindelse med prøvetaking 9
Marevan Fra hjemmesiden til et legesenter: INR måling Blodfortynning med marevan redder mange liv, men er også farlig. Marevan taes til samme tidspunkt hver dag, men ikke prøvetakingsdagen. Da tas marevan etter prøvetaking og dosering. Hvis pasienten har tatt Marevan, får hun/han ny time. - Er dette riktig?? Marevan er en vitamin K antagonist. Virker på lever. Redusert nivå av vit K-avhengige koag.faktorer (II, VII, IX og X) Full effekt (antikoagulasjon) etter 4 8 døgn Måler ikke marevan konsentrasjonen, men effekten på lever Medikamentfaste har derfor ingen betydning. (Legekontoret feilinformerer.) Marevan-dosen bør dessuten tas om kvelden Total ukedose viktig 10
Medikamentfaste, forts. Hva med alle som bruker BT-medisin? Skal de ikke ta dagens dose før de går til legen? Og hva med diabetikerne? Skal blodglukosen kontrolleres før neste dose (insulin eller tabletter) taes? Medikamentfaste gjelder når konsentrasjonen av selve medikamentet skal bestemmes 11
Prednison et hjertesukk.. Pasient som står på Prednison revmatologisk sykdom etc. Måler ikke Prednison-konsentrasjonen, men eventuell effekt (CRP osv.) Likevel mange rekvirerer Kortisol Kortisol produksjonen er supprimert meget lav verdi skal egentlig ringes meningsløst. 12
13
egfr egfr = ml / min per 1,73 m 2 kroppsoverflate Hvem har 1,73 m 2 kroppsoverflate? høyde 165 cm / vekt 65 kg høyde 175 cm / vekt 62 kg høyde 180 cm / vekt 60 kg Må vite høyde og vekt for å regne om egfr til (absolutt) GFR Mosteller-formelen (enkel): egfr vekt x høyde 60 Eksempel: 80 x 180 60 = 2,00 m 2 kroppsoverflate - underestimerer GFR hvor stor muskelmasse - NB! overestimerer GFR hvor det er liten muskelmasse - Bruk av egfr: Grad av nyresvikt Dosere medikamenter Rtg. med kontrast 14
egfr 2014: MDRD-formelen erstattes av CKD-EPI formelen. Baseres fortsatt bare på kreatinin, kjønn og alder, men tillater at det utgis verdier >60. (Fortsatt ikke barn <18 år.) Min påstand: Nyttig for nefrologen (CKD stadium 3 5) Mindre nyttig i allmennpraksis (ofte stadium 1-2) Kommer langt med kreatinin og å bruke hodet (vurdére kreatinin mot muskelmasse) 15
Ulik muskelmasse ulik kreatinin 16
Kreatinin Ref.områder: Begge kjønn <15 år: Menn 15 år: Kvinner 15 år: <65 µmol/l 60 105 µmol/l 45 90 µmol/l Gutt 14 år: Kreatinin 80 µmol/l Vurdering? Que faire...? 17
Alternativt mål på nyrefunksjonen egfr basert på måling av Cystatin C For en bedre vurdering av nyrefunksjonen, når kreatinin ikke er nok Cystatin C: Lite protein syntetiseres i alle kjerneholdige celler Uavhengig av muskelmasse, alder, kjønn, vekt, rase, kosthold Cystatin C er en alternativ markør for måling av nyrefunksjonen Mer sensitiv enn kreatinin ved moderat nedsatt nyrefunksjon Et alternativ hos barn (<18 år) og eldre (ofte muskelatrofi) 18
Cystatin C / kreatinin og alder 19
Arvelig hemokromatose Mutasjon i HFE-genet Prevalens - i Norge 0,7% homozygote Et fåtall blir syke Mangelfull regulering av jernopptak fra tarm utvikling av hemokromatose = fra tilstand ( normalvariant ) til potensielt alvorlig sykdom. Høy jernmetning og homozygot kontroll av ferritin hvert 3. 5. år (?) 20
Hemokromatosens naturlige forløp: Obs høy transferrinmetning / jernmetning som en forutsetning for hemokromatose! 21
Symptomer og tegn Bronsediabetes Gusten hudfarge Pankreas affeksjon De 3 a er Asteni, artralgi og ALAT Gonadesvikt Amenoré, impotens Kardiomyopati Arytmi, hjertesvikt 22
"Normal" utvikling av hemokromatose Kvinne f. 1970 10.12.2017 17.03.2017 03.09.2016 31.01.2016 11.12.2015 15.04.2013 28.02.2004 UM084990 TN473560 TI952120 TF942340 EA607630 R6097250 F0548090 S-Ferritin 617 454 438 377 456 362 200 S-Jern 36,3 S-Jernbindingskap. 42 - S-Jernmetning 86 B-Hemokromatose gentest - C282Y HOMOZY - H63D NORMAL 23
Hva kom først leverskaden eller jernet? Leverskade, f.eks. alkoholisk hepatit, med frigjøring av ferritin fra levercellene eller Jernavleiring hemokromatose / hemosiderose med sekundær leverskade? (Ikke alltid lett å skille begge har ALAT og abnorme jernparametre, dvs. høy ferritin og ofte høy jernmetning) 24
Kvinne f. 1961 Ferritin Prøve nr. 4 3 2 1 01.09.2017 05.05.2017 02.09.2016 20.11.2012 Ref.grenser 20-300 1830 130 118 8 Jern 9 34 20.8 28.9 4.1 4,9 Jernbind.kapasitet 49-83 19 78 65 109 Jernmetning 15-50 109 (?!) 37 6 4 Fra jernmangel (i 2012) til hemokromatose (i 2017)??? 25
Kvinne f. 1961, forts. 01.09.2017 05.05.2017 02.09.2016 20.11.2012 Ferritin 1830 130 118 8 Jern 20.8 28.9 4.1 4,9 Jernbind.kapasitet 19 78 65 109 Jernmetning 109 37 6 4 Gamma GT (<75) 5834 119 51 49 CDT (<1,7) 1,1 7,5 3,5 Etanol 0.74 2.90 Konklusjon: Nei, ikke hemokromatose, men alkoholisk hepatitt. 26
Hemokromatose behandling Venesectio (årelating) Anbefalt tappegrense. I begynnelsen hver uke (?), avhengig av Hb Behandlingsmål = ferritin <50 µg/l Vedlikeholdsbehandling 3 4 ganger årlig? Egnet som blodgiver? Fertile kvinner "selvtapping" i forb. med menstruasjon Når menopause bli blodgiver? Hemokromatose polycytemi 27
Hemokromatose, forts. Mye uvitenhet Har med jern å gjøre.. Kontrollere alle ferritin med henblikk på hemokromatose?? Jernmetningen er en nøkkelparameter. Dersom normal metning, er det ikke hemokromatose! Budskap: * Lavt ferritin betyr jernmangel * Høyt ferritin kan være hva som helst (Bare en sjelden gang hemokromatose) 28
Tilstander med ferritin-problematikk Jernavleiring hemokromatose / hemosiderose Leversykdom Alkoholisk hepatitt Virushepatitt Aktiv prosess akutt fase reaksjon Annen sykdom - -talassemi, annen hemolyse, akutt myelogen leukemi, aplastisk anemi. Høyt ferritin en slags "senkningsreaksjon" Høyt ferritin overdødelighet av diverse sykdommer 29
Høyt ferritin og mortalitet - ferritin som biomarkør Stor dansk studie, publ. i 2014: 8988 pasienter Fulgt i inntil 30 år (1981 2013) gj.sn. 23 år 6364 pasienter døde i løpet av perioden Hvordan gikk det med dem? Var det sammenheng mellom ferritin-nivået og eventuell tidlig død? Ellervik et al. Clin Chem 2014; 60:1419-28. 30
31
Ferritin som biomarkør: Budskap: Høyt ferritin er en slags "senkningsreaksjon" en biomarkør Høyt ferritin er assosiert med overdødelighet av diverse sykdommer 32
MMA, homocystein (Hcy), vitamin B 12 og folat: Vitamin B 12 vanskelig å vurdere Metodikk Klinikk Anemi (makrocytær) Nevrologi Encephalopati Hva er normal vitamin B 12? Store variasjoner, nedre gråsone Obs vit B 12 og p-pille eller graviditet! (Østrogener reduserer mengde binde-/transport-protein "falsk" lav vit B 12 ) 33
Fra Steinar Hunskår (2013): Allmennmedisin >250 mangel usannsynlig 150 250 mangel mulig <150 mangel sannsynlig 34
MMA og Hcy løser problemet?? Folat mangel gir Hcy, men normal MMA B 12 -mangel gir Hcy og MMA Men: Hcy påvirkes av en rekke faktorer - Livsstil - Alder - Nyrefunksjon - Hypotyreose - Autoimmune sykd. (SLE, rheumatoid artritt og psoriasis) - Maligne tilstander En risikofaktor for hjerte/kar sykdom Alzheimer.? Hcy en joker som vi ennå vet altfor lite om? (Noe er galt, men hva.?) Tilskudd av folsyre gir redusert Hcy, men ikke redusert sykelighet / dødelighet 35
Vitamin B 12 -mangel Østrogeneffekten redusert mengde binde-/transportprotein for Vit B 12 Vitamin B 12 (total) ofte under nedre ref.grense, mens mengde fritt (og aktivt) vit B 12 kan være helt normal Gjelder gravide og p-pillebrukere "falsk" lav Vit B 12 MMA er i slike tilfeller normal kroppen har ikke unormalt (økt) B 12 -behov Peroral eller parenteral behandling? Peroral behandling kan være tilstrekkelig ved mangelfullt inntak, eller nedsatt absorpsjon Parenteral behandling for å fylle depotene ved alvorlig mangel og ved pernisiøs anemi? Behepan (1 mg cyanocobalamin) fra 1. juni 2017 Riktig bruk av MMA MMA gir viktig tilleggsinformasjon hvis Vitamin B 12 <200-250 MMA-analysen er ressurskrevende (kostbar) og brukes ofte feil (høy B12, redusert nyrefunksjon) MMA er ressurskrevende og er ingen primæranalyse 36
Kvinne f. 1952 Prøve nr. 4 3 2 1 Ref.grenser 28.05.2017 27.01.2017 09.12.2016 17.02.2016 S-Vitamin B 12 170-650 930 >1450 56 64 S-Folat >5,7 29,1 >45,0 >45,0 P-Homocystein 5,0-17,0 8,6 13,3 >50,0 S-Metylmalonsyre <0,36 0,22 0,54 52,56 Rekv. oppringt: Tlf. 09.12.2016: Pas. har brukt TrioBe pga. lav vit B 12. Åpenbart ingen effekt på vit B 12, men folat meget høy. -Antistoffer mot intrinsisk faktor? Atrofisk gastritt? Anbefaler B -injeksjoner. 37
Kvinne f. 1952, forts. Prøve nr. 4 3 2 1 28.05.2017 27.01.2017 09.12.2016 17.02.2016 Ref.grenser S-Vitamin B 12 170 650 930 >1450 56 64 S-Folat >5,7 29,1 >45,0 >45,0 P-Homocystein 5,0-17,0 8,6 13,3 >50,0 S-Metylmalonsyre <0,36 0,22 0,54 52,56 S-TSH 0,20-4,0 6,5 5,4 26 S-Fritt T4 11,0-23,0 18 20,5 13,8 S-Anti-TPO <100 >1300 >1300 >1300 - Autoimmun tyreoiditt styrker teorien om autoantistoffer også mot intrinsisk faktor, altså ekte pernisiøs anemi 38
Kalprotektin "tarmens D-dimer" Funksjonelle tarmsykdommer Forstoppelse og Irritabel tarmsyndrom IBS Organiske tarmsykdommer Inflammatorisk tarmsykdom IBD Divertikulitt, cancer Hva ligger i begrepet "tarmens D-dimer"? Negativ (normal) verdi ikke organisk tarmsykdom Positiv (høy) verdi organisk tarmsykdom 39
Kalprotektin, forts. Rikelig i nøytrofile granulocytter - utskillelse via ulcerasjoner Ulcerøs colitt Mb. Crohn (Divertikulitt og cancer) I allmennpraksis funksjonell el. organisk tarmsykdom = tarmens D-dimer Normal Kalprotektin ikke (aktiv) IBD Forhøyet Kalprotektin eventuelt coloskopi I spesialisthelsetjenesten gastroenterologen / dere Følge sykdomsaktivitet = tarmens senkningsreaksjon Kan spare nye coloskopier 40
Cøliaki fra frisk til syk. HLA DQ2/DQ8 NEGATV cøliaki nærmest utelukket Men hva med de POSITIVE? De har det genetiske grunnlaget for å kunne utvikle cøliaki Tre eksempler på utvikling fra negativ til positiv serologi 41
Gutt f. 2008 05.06.2018 15.02.2018 07.03.2017 18.12.2015 360R2JC0 360E92E0 31132380 VG809570 S-Anti-tTG IgA (<7) 15 2 <1 <1 S-Anti-Deamidert gliadin IgG (<7) 21 11 4 <1 DQ2/DQ8 HLA-typing Utvikling av cøliaki - HLA DQ2 POS POS POS - HLA DQ8 NEG NEG NEG - DQB1*02 POS POS POS (Pasienten har vært hos flere forskjellige leger. Dette er forklaringen på at HLA-typing er gjort flere ganger.) 42
Utvikling av cøliaki Mann f. 1987 02.08.2018 17.04.2018 04.12.2014 24.11.2014 13.10.2008 YA745140 XV294400 UJ988760 UF298860 A4253020 S-IgA 2,8 S-Anti-tTG IgA (<7) 6 36 2 3 S-Anti-Deamidert gliadin IgG (<7) 27 73 19 DQ2/DQ8 HLA-typing UTFØRT UTFØRT - HLA DQ2 POS POS - HLA DQ8 POS POS 43
Cøliaki sen debut og dårlig oppfølging Kvinne f. 1966 01.08.2018 06.12.2017 17.02.2016 17.12.2013 360X3ME0 3607LY00 VH766630 TU959130 S-Anti-tTG IgA (ref. <7) >120 >120 54 6 S-Anti-deam. gliadin IgG (ref. <7) 108 101 45 21 Kliniske opplysninger: Hypotyreose, cøliaki, diabetes.
Den gravide og laboratoriet En hormonell "huskestue", men ikke nærmere omtale av hormonene her. Unntak er TSH. 1) Østrogeneffekten 2) Volumendring - blodlegemer og blodplasma fortynningseffekt 3) Annet Obs. bl.a. Leukocytter og CRP 45
Hva skjer i forbindelse med en graviditet? Mange analyser har endrede ref.intervaller i forbindelse med graviditet. Her nevnes: Leukocytter Øker ca. 4 x 10 9 /L. Gjelder nøytrofile granulocytter. Kan øke enda mer CRP Høyere nivå enn hos ikke gravide 20 30? Kan stige til 100 i forb. med fødsel. Vitamin B 12 TSH Synker 20-50%. Østrogeneffekt Bindeprotein Falsk lav Vitamin B 12? Er MMA normal? 1) Hypotyreose kan gi fosterskade, spes. om i 1. trimester. 2) Hypotyreot på subst.behandling TSH <2,0 mu/l hvis gravid. Behov øker. 3) IVF / graviditetsønske helst TSH <2,5 mu/l. 4) I 1. trimester fører høy hcg til TSH-effekt pga. biologisk kryssreaksjon TSH kompensatorisk lavere, kan normalt være 0,02 0,3 mu/l (nedre ref.grense) Lipider Kolesterol øker 25 50%, særlig i siste trimester. Triglyserider enda mer. Ikke vurdere lipidstatus i forbindelse med graviditet. 46
Fosfatidyletanol (PEth) Ny alkoholmarkør Prinsipp: Etanol bindes til fosfatgruppen i alle cellers fosfolipider Bruker EDTA-blod som kilde isolerer erytrocyttmembranene Måler PEth i de de fosfolipidene som har palmitinsyre (16:0) og oljesyre (18:1) som fettsyrer C16:0 = palmitinsyre C18:1 = oljesyre 47
48
CDT: CDT versus Fosfatidyletanol (PEth) Etanol + lever endret syntese av transferrin CDT CDT en MARKØR for skadelig alkoholkonsum (høy spesifisitet, men lav sensitivitet mange vil befinne seg "under radaren") Fosfatidyletanol (PEth): Etanol + fosfolipid i cellemembraner et kvantitativt MÅL på alkoholkonsum 49
Alkoholmarkører S- eller U-Etanol U-Etylglukuronid S-CDT KH fattig transferrin B-Fosfatidyletanol (B-PEth) Et øyeblikksbilde - 0,15 pr. time Inntak av alkohol siste 1 3 døgn Markør for eventuelt skadelig forbruk Kvantitativt mål på konsum 50
51