KAN MIRENA FOREBYGGE UTVIKLING AV LIVMORKREFT SFOG Kristianstad 29.august 2012

Transkript

1 KAN MIRENA FOREBYGGE UTVIKLING AV LIVMORKREFT SFOG Kristianstad 29.august 2012 Anne Ørbo Professor og overlege, Gynekologisk kreftpatologi Universitetet og Universitetssykehuset i Tromsø, Norge

2 Universitetet i Tromsø Verdens nordligste universitet Nord

3 Kan Mirena forebygge utvikling av livmorkreft ved endometriehyperplasi? Innhold Endometriehyperplasi som forstadium til cancer Hvilke pasienter egnet for behandling med Mirena Egne og andres studier med Mirena Molekylære effekter av Mirena

4 Endometriehyperplasi - forstadium til endometriecancer Endometriecancer - vanligste gynekologiske krefttype Type I > 80 % Utvikles gjennom hyperplasi Østrogen relatert PTEN mutasjoner Type II 5-10 % p53 mutasjoner

5 Endometriecancer / Hyperplasi Raskt økende insidens av endometriecancer nye tilfeller i Norge nye tilfeller i Norge Mortaliteten har økt Hver femte hyperplasi utvikles til kreft ca 3000 tilfeller av hyperplasi per år i Norge ingen nasjonal registrering av hyperplasi

6 Utvikling i incidens av endometriecancer i Norge?

7 Kan livmorkreft forebygges gjennom screening? Felles forståelse nasjonalt og internasjonalt Ingen sikker nytteverdi av screening for endometriecancer Etterlyser tiltak som kan redusere forekomsten Tidlig intervensjon

8 Cervixcancer - endometriecancer

9 Endometrie hyperplasi Heterogen gruppe av histopatologiske forandringer Ca 20% vil ubehandlet utvikle endometriecancer Patologen stiller diagnosen

10 Heterogen gruppe - et spekter av morfologiske forandringer Proliferativt Hyperplasi Carcinom Lavgradig Høygradig

11 Heterogen gruppe - spekter av morfologiske forandringer Proliferativt Hyperplasi Carcinom Lavgradig Høygradig

12 Heterogen gruppe - spekter av morfologiske forandringer Proliferativt Hyperplasi Carcinom Lavgradig Høygradig

13 Har vi robuste diagnostiske markører for korrekt utvelgelse av høyrisikopasienter som trenger kirurgisk behandling?

14 Diagnostikk av endometriehyperplasi er en utfordring for patologene Lav reproduserbarhet Inkonsekvent terminologi Få oppfølgings studier

15 WHO klassifikasjon er gullstandard Robert Kurman 1985 Simpel hyperplasi (SH) 1 % Kompleks hyperplasi (CH) 3 % Simpel atypisk hyperplasi (SAH) 8 % Kompleks atypisk hyperplasi (CAH) 30 % Kreftrisiko (N=170) Ikke definert betydning av atypi? kompleksitet? reproduserbarhet? Kurman et al. Cancer 1985;56(2)403-12

16 WHO klassifikasjon er gullstandard Robert Kurman 1985 Simpel hyperplasi (SH) 1 % Kompleks hyperplasi (CH) 3 % Simpel atypisk hyperplasi (SAH) 8 % Kompleks atypisk hyperplasi (CAH) 30 % Kreftrisiko (N=170) Ikke definert betydning av atypi? kompleksitet? reproduserbarhet? Kurman et al. Cancer 1985;56(2)403-12

17 GOG 2006 Undersøkte reproduserbarhet av WHO94 klassifikasjon WHO94 klassifikasjon kan medføre: Underbehandling av høyrisikopasienter Overbehandling av pasienter med lav risiko Behov for sikrere metoder for seleksjon av høyrisikopasienter med hyperplasi R. Zaino et al Cancer 106; :2006

18 D-score algoritmen databasert bildediagnostikk Gir bedre seleksjon av høyrisikopasienter Kan forutsi risiko for kreftutvikling med høy grad av treffsikkerhet Objektiv reproduserbar metode Stereologi / morfometri

19 D-score matematisk tilnærming Vevsarkitektur Kjernemåling Volum% stroma Ytre overflate av kjertel Kjernediameter

20 D-score gir den optimale prediksjonen av kreftutvikling for hver enkelt pasient

21 D-score gir den optimale prediksjonen av kreftutvikling for hver enkelt pasient

22 D-score analyser utført ved UNN > 2000 analyser utført ved UNN De fleste pasientene er fulgt opp 1259 (60 %) D- score > (18 %) D- score (12 %) D- score < (10 %) Uegnet Anbefaling om behandling/ oppfølging D score > 0 Progestinbehandling / kontroll D score < 0 Hysterektomi

23 D-score analyser utført ved UNN > 2000 analyser utført ved UNN De fleste pasientene er fulgt opp 1259 (60 %) D- score > 1 Ingen kreft 350 (18 %) D- score (12 %) D- score < (10 %) Uegnet Anbefaling om behandling/ oppfølging D score > 0 Progestinbehandling / kontroll D score < 0 Hysterektomi

24 Vi har en god markør for å selektere høyrisikopasienter D-score. Høyere sensitivitet enn WHO94 Bedre reproduserbarhet Anbefaling om behandling og oppfølging Ørbo et al J Clin Pathol 2000; 53: Mutter et al J Pathol 2000; 190: Baak et al Gynecol Oncol 2000; 76: Baak et al Am J Surg Path 2001; 25: Baak/Ørbo Cancer 2005;103: D-score metoden beskrevet i WHO lærebok 2003 Ørbo et al Gynecol oncol 2008;111:68-73

25 Har vi gode behandlingsrutiner for pasienter med endometriehyperplasi som ikke behandles kirurgisk?

26 Anbefalinger for medikamentell behandling Norsk legemiddelhåndbok Nasjonal veileder Behandlingsrutiner Progestiner per oralt er en vanlig behandlingsform De siste årene kommet flere studier med Mirena hormonspiral

27 Man har ikke hatt rasjonell og konsistent farmakoterapi i litteraturen dose, varighet, type og regime varierer Gal 1986 : MA mg continous for 69 months (n=70) Ferenczy 1989: MPA 10 mg 14 days per cycle, 5mg MPA 20 mg continuous for 6 months (n=115) Lindahl/Willen 1998: MPA 500 mg i.m. twice weekly for 3 months (n=89) Amezcua et al 2000 : MA mg or MPA mg daily for 1 month -12 months (n=19)

28 Man har ikke hatt rasjonell og konsistent farmakoterapi i litteraturen dose, varighet, type og regime varierer Gal 1986 : MA mg continous for 69 months (n=70) Ferenczy 1989: MPA 10 mg 14 days per cycle, 5mg MPA 20 mg continuous for 6 months (n=115) Lindahl/Willen 1998: MPA 500 mg i.m. twice weekly for 3 months (n=89) Amezcua et al 2000 : MA mg or MPA mg daily for 1 month -12 months (n=19)

29 Man har ikke hatt rasjonell og konsistent farmakoterapi i litteraturen dose, varighet, type og regime varierer Gal 1986 : MA mg continous for 69 months (n=70) Ferenczy 1989: MPA 10 mg 14 days per cycle, 5mg MPA 20 mg continuous for 6 months (n=115) Lindahl/Willen 1998: MPA 500 mg i.m. twice weekly for 3 months (n=89) Amezcua et al 2000 : MA mg or MPA mg daily for 1 month -12 months (n=19)

30 Er Mirena bedre enn per oral behandling ved hyperplasi? 20 µg levonorgestrel / døgn i 5 år Høydosebehandling >100 ganger økt konsentrasjon sammenlignet med oral progestinbehandling Nilsson, Luukkainen. Clin endocrin 1982;17:529-36

31 Kliniske studier med Mirena eller annen type LNG- IUD Scarselli et al 1988 Vereide/Ørbo 2003 Wildermeersch et al 2007 Varma et al 2008 Ørbo et al 2008 Buttini et al 9009

32 Kliniske studier med Mirena eller annen type LNG- IUD Scarselli et al 1988 Vereide/Ørbo 2003 Wildermeersch et al 2007 Varma et al 2008 Ørbo et al 2008 Buttini et al 9009 Ingen av disse studiene er randomiserte multisenter studier

33 Prospektiv ikke randomisert kohorte studie Vereide/Ørbo 2003 N = 57 D-score > 0 Mirena /LNG-IUD 3 mnd Per oral MPA (10 mg syklisk) 3 mnd Resultat Mirena 100 % respons Per oral MPA 54 % respons Vereide et al Gynecol Oncol 2003;3:526-33

34 Prospektiv non-komparativ kohorte studie Wildemeersch et al 2007 N = 20 To ulike LNG-IUS typer LNG-IUS 14 μg (n = 7), LNG-IUS 20 μg (n = 13) Histologi Simpel (n = 12), Atypisk hyperplasi (n = 8) Respons etter 3 år: 19 av 20 Wildemeersch 2007;57:210-3

35 Prospektiv kohorte studie Varma et al pasienter behandlet med LNG-IUS Simpel hyperplasi (n = 16) Kompleks hyperplasi (n = 80) Atypisk hyperplasi (n = 9) Histologisk respons etter 24 mnd 90% regresjonsrate Varma: Eur J Obst Gynecol 2008

36 Populasjonsbasert retrospektiv studie mnd oppfølging Ørbo et al pasienter 66 Mirena 85 Oral MPA 10 mg syklisk i 3-6 mnd 107 Ingen behandling D-score > 0 Ørbo et al Gynecol Oncol 2008;111:68-73

37 Resultat etter behandling/oppfølging Oppfølging/ Behandling (N=258) Respons 3-6 mnd behandling Respons mnd oppfølging Mirena (N=66) Per oral Syklisk (N=85) 100% 100% - med spiral in situ 57 % - uten spiral 54% 60% Ingen (N=107) 49% 49% Ørbo et al Gynecol Oncol 2008;111:68-73

38 Hysterektomi mnd Mirena 10/66 15% Per oral 25/85 29% Ingen behandling 52/107 48% Ørbo et al 2008 Ikke publiserte data

39 Metaanalyse Gallos et al 2010 Oral progestin - versus LNG-IUS 24 av 46 artikler (N =1001) oppfylte krav til good clinical practice Det eksisterer ingen professional body guide lines for behandling av endometriehyperplasi Gallos I.D.et al, Am J Obstet Gynecol 2010;203(6):

40 Konklusjon metaanalyse LNG- IUS er signifikant bedre enn per oral progestin med % regresjonsrate Holdepunkt for at LNG-IUS kan redusere antall hysterektomier og forebygge endometriecancer Behov for randomiserte og kontrollerte studier med minst 5 års oppfølging Gallos ID Am J Obstet Gynecol 2010

41 Levonovastudien / Mirenastudien Prospektiv randomisert kontrollert multisenter studie for behandling av endometriehyperplasi UNN/UiT

42 Mirena/Levonova studien Tre behandlingsarmer Mirena i 6 mnd MPA 10 mg syklisk (10 dager) i 6 mnd MPA 10 mg kontinuerlig i 6 mnd Ca 200 pasienter D-score > 0 Oppfølgning i 2 år etter avsluttet behandling

43 Studiens primære og sekundære endepunkt Hyperplasi / ikke hyperplasi etter behandling i 6 mnd Bivirkninger (gradert ved hver kontroll) Hyperplasi / ikke hyperplasi etter to års oppfølging

44 Inklusjonskriterier Eksklusjonskriterier Histologisk bekreftet endometriehyperplasi D-score > 0 Alder år Skriftlig informert samtykke D-score < 0 Leversykdom Aktuell eller tidligere kreftsykdom Graviditet Overfølsomhet for gestagen

45 Mirena - studien Studiedesign Histologi Pas.info/ samtykke Skjema nr Blodprøver Konsult før beh X Oppstart av beh X 1+2 X 3 mndr kontr X 3 6 mndr kontr sep beh X 4 Kontr 6 mndr etter beh X 5 Kontr 12 mndr etter beh X 6 Kontr 18 mndr etter beh X 7 Kontr 24 mndr etter beh X 8 Evt utmelding av studien X 9

46 Deltagende sentra Gynekologiske avdelinger i nord-, midt-, sør-norge Hammerfest, UNN, Harstad, Stokmarnes, Rana, St Olav, Ullevål, Fedrikstad, Lillehammer, AHus Privatpraktiserende spesialister i Tromsø, Oslo, Ski, Moelv, Elverum, Lillestrøm Kari Anne Trosterud, Louise Silfverskiöld, Fredrik Hancke, Randi Lundgren, Grete Riis-Johannessen, Finn Forsdahl, Nils Sørheim, Pia Christina Sillanpââ, Berit Aune

47

48 Ved inkludering registrering av.. Ved inkludering BMI Paritet Menopausestatus/Blødningsstatus Østrogen,Progesteron FSH/ LH, Hb/Feritin Endometriebredde - ultralyd Histologi D-score

49 Ved hver konsultasjon registrering av.. Bivirkninger Endometriebredde Histologisk diagnose D-score (ved persisterende hyperplasi) Evt ny behandling

50 Bivirkning - Gradering

51 Etiske og kvalitetsmessige kriterier REK (Regional etisk komite) Statens legemiddel verk Skriftlig informert samtykke Registrert i ClinicalTrials.gov Monitoreres av offentlig godkjent monitor

52 Preliminære resultat av behandling Antall inkluderte pasienter Drop-out av ulike årsaker 51 Mirena 52 MPA 10 mg syklisk 47 MPA 10 mg kontinuerlig

53 Preliminære resultat etter 6 mnd Mirena Kontinuerl MPA Syklisk MPA Antall Respons N= Respons %

54 Preliminær konklusjon Ikke signifikant forskjell mellom Mirena og kontinuerlig MPA behandling etter 6 mnd Både Mirena og kontinuerlig er signifikant bedre enn syklisk MPA behandling Ser residiv i alle gruppene

55 Kan Mirena fjerne kreftgener? Modulere uttrykk av tumor suppressor gener

56 Genetiske endringer ved hyperplasi og cancer PTEN - Phosphate og tensin homolog lokalisert på kromosom 10 Tumor suppressor gen Hyppigst muterte gen ved malign transformasjon i endometriet PAX 2 Paired-box-containing genes Betydning for genital embryogenese Tumor suppressor gen i endometriet?

57 Malign transformasjon i endometriet Multi-step carcinogenesis Hyperplasi Mutter et al. J Natl Cancer Inst 2000; 92:

58 PTEN mutasjoner tilstede i endometriet Med mutasjon Histologisk normalt endometrium > 40% Endometriehyperplasi > 60% Endometriecancer > 80% Mutter et al. J Natl Cancer Inst 2000; 92: Cancer reseach 2001; 61:

59 Uttrykk av PTEN mangler som tegn på mutasjon i fokus med kompleks hyperplasi Immunhistokjemisk teknikk

60 Kan behandling med Mirena eller orale progestiner modulere uttrykk av tumor suppressor gener ved endometriehyperplasi?

61 PTEN mutasjon før og etter behandling i 6 mnd Mirenastudien Ørbo et al Før Etter Mirena 78 % 16 % N=18 Kont MPA 77 % 21 % N=14 Sykl MPA 77 % 31 % N=13 Ørbo/ Mutter 2012 Ikke publiserte data

62 PAX 2 mutasjon før og etter behandling i 6 mnd - Mirenastudien Ørbo et al Før Etter Mirena 77 % 22 % Kont MPA 85 % 28 % Sykl MPA 92 % 69 % Ørbo/ Mutter 2012 Ikke publiserte data

63 Prevalens for regress av PTEN mutasjon der alle pasientene hadde PTEN mutasjon før behandling Ørbo et al Regress Mirena 61 % Kontinuerlig MPA 43 % Syklisk MPA 23 % Ørbo/ Mutter 2012 Ikke publiserte data

64 Konklusjon I Kliniske studier har vist at Mirena har >90% responsrate i behandling av endometriehyperplasi Mirena er signifikant mer effektiv enn lavdosert oral MPA I våre studier er respons av Mirena 100%

65 Konklusjon II Immunhistokjemiske studier viser at Mirena kan modulere kreftgener mer effektivt sammenlignet med per oral behandling

66 Konklusjon III Det finnes ingen studier som med sikkerhet har vist at Mirena forebygger livmorkreft ved hyperplasi Den overbevisende behandlingseffekten som er vist i vår prospektive multisenter RCT bidrar vesentlig til å styrke hypotesen Det ser ut som Mirena må være in situ for å ha effekt Behandling med Mirena kan vare i årevis - gjerne livet ut!

67 Takk for oppmerksomheten

68 Ny RCT - den lille hormonspiralen 12 µg LNG /dag I salg fra 2013 Sammenligne med Mirena Effekt på endometriehyperplasi? Antall pasienter i hver gruppe? Styrkeberegning