Karbohydrater, epigenetikk og inflammasjon

Transkript

1 1 Norsk Almenlegeforening, Solstrand 2014: Karbohydrater, epigenetikk og inflammasjon Professor Berit Johansen Institutt for Biologi NTNU

2 2 Innhold: Helseutfordring i dag: overvekt og kronisk sykdom Inflammasjon: felles symptom ved livsstils- og kroniske sykdommer Diett makronæringsstoff -fordeling og inflammasjon Kosthold for optimal helse Konklusjon

3 3 Fakta om overvekt: 2/3 deler av den voksne US befolkning er overvektige/har fedme (JAMA2010) Omlag 25% av helseutgiftene skyldes behandling av overvektsrelaterte sykdommer, økende utgift Overvekt er en alvorlig risikofaktor for utvikling av kronisk sykdom inkludert hjerte/kar-sykdom, type 2 diabetes, økt blodtrykk/slag, visse former for kreft Overvekt fører til alvorlige bivirkninger på blodtrykk, blodkolesterol, blod triglycerider og insulinresistens De viktigste årsaker til overvekt er for høyt inntak av feil og energitett mat, samt redusert fysisk aktivitet

4 4 HUNT Helseundersøkelsen I Nord-Trøndelag; Utvikling av overvekt I perioden , tredobling i antall

5 5 Helsetilstanden de siste 40 år Overvekt, diabetes type 2 og hjertekar-sykdom (HKS) er et helseproblem Fett er fryktet for sin evne til å forårsake sykdom og død Fett blitt utropt som samfunnsfiende nr 1 Konklusjon: reduser kostens fettinnhold!

6 6 Helsetilstanden de siste 40 år Den gjennomsnittlige nordmann har redusert drastisk det prosentvise kaloriinntaket fra fett Er vi blitt sunnere? Nei! Paradokset er at parallelt med nedgang i fettinntaket har vi hatt en sterk økning i overvekt og livsstilssykdommer, inkludert diabetes type 2. Reduksjon i fettinntak er erstattet med karbohydrat Fortsatt er den dominerende dødsårsaken i Norge, Europa, vestlige verden hjerte-kar-sykdom, og står for i underkant av 50% av alle dødstilfeller

7 7 Hjertekarsykdom ny forståelse 50 % av dødsfall i HKS uten forhøyet blodkolesterol! (Braunwald, NEJM, 1997) Inflammation (betennelse) er erkjent som viktig risikofaktor for utvikling av atherosclerose og HKS Sartipy, Johansen et al., Circ.Res. 2000, Ghesquiere, Johansen et al.. J.Lip.Res. Feb;46(2):201-10, 2005

8 8 Hjerte-karsykdom ny forståelse En årsak til at vi ikke ser de forventede helsegevinster ved et redusert fettinntak er at det egentlig ikke er fettet i kosten som gjør oss syke? Dessuten, fett er forskjellig Noen typer fett er bra for deg, og det er meget viktig at disse typer fett inkluderes i kosten Inflammasjon er viktigste årsak/mekanisme til HKS Hva i kostholdet påvirker inflammasjon?

9 9 Inflammasjon er felles symptom for kronisk sykdom og visse former for kreft Anthonsen, Johansen et al., J.Biol.Chem, 2001july, 2001sept.; Huwiler, Johansen et al., Br.J.Pharmacol

10 10 Ernæring og immunitet er nært koblet

11 11 Slanking regulerer uttrykk av inflammasjonsgener i fettvev hos overvektige Overvektige kvinner, 28d, 800 kcal Genuttrykksanalyser i hvitt fettvev, adipocytter Nedregulering av inflammasjonsgener Oppregulering av anti-inflammasjons gener Konklusjon: Overspising fører til mikrobetennelse! Clement et al. Faseb J18,1658, 2004.

12 12 Model of overlapping metabolic and inflammatory signaling and sensing pathways in adipocytes and macrophages Obesity is associated with a state of chronic low level inflammation! Hotamisligil, J.Clin.Investig. 2005

13 13 Diet and chronic diseases Hypothesis Epidemiologic data suggest that diet quality has independent effects compared to excess caloric intake in being the driving force behind the twin epidemics, obesity and T2D (NHS, Hu, et al., NEJM, 2001) A typical western diet, rich in carbohydrates, gives rise to a constant silent inflammation What are the mechanisms?

14 14 Pilot study Hans-Richard Brattbakk, Ingerid Arbo Siv Aagaard, Inge Lindseth, Ann-Kristin desoysa, Mette Langaas, Bård Kulseng, Fedon Lindberg, Berit Johansen Pilot purposes Sample size Intervention length Tissue Type of food Diet intervention 30E % C:40E % F:30E % P Normocaloric diet 5 meals pr day 28 days Sampling Blood at day 0,1,2,7,14,28 Subcutaneous adipose tissue at day 0,7,28

15 15 Gene expression time profiles Two separable clusters of genes, up- and downregulated. A change is visible already after day genes 3793 genes 9247 genes Brattbakk et al., OMICS, 2011.

16 16 Nedregulering av gener etter 1 døgn

17 17 Genes downregulated are highly enriched by genes involved in immunity and defense (PANTHER Classification system; pantherdb.org)

18 18 Konklusjon pilotstudie Balansert kosthold normaliserer en proinflammatorisk genprofil I overvektige, ellers friske menn Den gunstige effekten sees så tidlig som etter 1 døgn, og bedrer seg gradvis i en 4 ukers periode Klientene rapporterte økt overskudd og velvære med dietten Blod velegnet som biologisk prøvemateriale Statistisk grunnlag for identifisering av diettresponsive enkeltgener for spinkelt

19 19 Aims main diet intervention study Identify new molecular markers to be used in prevention, diagnosis and therapy of lifestyle diseases Propose new, scientifically substantiated hypotheses on mechanisms underlying development of lifestyle diseases To find links between macronutrient relative energy content and risks of developing chronic lifestyle diseases on normocaloric diets

20 20 Macronutrient energy composition Diet A (western like) Diet B (balanced) 15 E % proteins 20 E % fats 30 E % proteines 43 E % fats 65 E % carbohydrates 27 E % carbohydrates

21 21 Energy %-distribution in the two study diets A and B M acronutrients and types of fatty acids carbohydrates proteines total fat saturated monounsaturated polyunsaturated omega-6 omega-3 omega-3 fish Diet A Diet B Share of E % per macronutrient and type of fatty acid

22 22 Subjects and study design Anthropometric and biochemical measures at baseline Mean Range Age (years) BMI (kg/m 2 ) Waist/hip ratio Glucose (mmol/l) HDL-cholesterol (mmol/l) LDL-cholesterol (mmol/l) Triglycerides (mmol/l) Insulin (pg/ml) hscrp (mg/l) n = 32; fasting values

23 23 Study design Blodprøver

24 24 Differentially expressed blood leukocyte genes stimulating inflammation and proliferation are upregulated on high carbohydrate diet Figure 2 Illustrates the number of differentially expressed genes for the Western Diet and the Balanced Diet, and the number of common genes for the two diets

25 25 High carbohydrate diet induces proinflammatory gene expression in blood leukocytes Carbohydrate rich diet induces: proinflammatory transcription factors, NF- B, STAT3/5, CTNN genes involved in cell proliferation and anti-apoptosis Balanced diet downregulates: proinflammatory transcription factors, NF- B proatherogene genes upregulates FOXO3a

26 26 Serum lipids are improved after highfat diet (B) compared to lowfat diet (A) Change Diet Mean 95% CI P Triglycerides (mmol/l) AHC BMC , , <0.001 Total cholesterol (mmol/l) AHC BMC , , <0.001 <0.001 LDL-cholesterol (mmol/l) AHC BMC , , HDL-cholesterol (mmol/l) AHC BMC , , 0.02 < Triglycerides/HDL-cholesterol ratio AHC BMC , , <0.001 Atherogenic index AHC BMC , , <0.001

27 27 Serum adipokines are improved after balanzed diet (B) compared to HC diet (A) Change Diet Mean 95% CI P C-peptide (pg/ml) 2 AHC BMC , , hscrp (mg/l) 1 AHC BMC , , Adiponectin (mg/l) 2 AHC BMC , , PAI-1 (pg/ml) 2 AHC BMC , , Glucagon (pg/ml) 2 AHC BMC , 8-144, GLP-1 (pg/ml) 2 AHC BMC , ,

28 28 HOMA factors are improved after highfat diet (B) compared to lowfat diet (A) Change Diet Mean 95% CI P HOMA2 IR AHC BMC , , HOMA2 B (%) AHC BMC , , HOMA2 S (%) AHC BMC , ,

29 29 Adipose tissue: adipokines, cytokines and insulin resistance are induced on a carbohydrate rich diet

30 30 Metabolisme av 6 essensielle fettsyrer Linolsyre LA, 18:2 Delta 6 desaturase Alder, transfettsyrer virusinfeksjoner Gamma linolensyre GLA, 18:3 Dihomo gamma linolensyre DGLA, 20:3 Glucagon og EPA1 Delta 5 desaturase Insulin 2 Arakidonsyre AA, 20:4 Antiinflammatoriske eicosanoider Proinflammatoriske eicosanoider 1 DeGomezDunn et al. J.Lipid. Res.1975; Lipids, 1976, Narce et al. Br.J.Nutr Friedmann et al. IsrJMedSci Poisson et al. Diabete Metab

31 31 Effects of Fatty Acids on Inflammation and Insulin Resistance Glass & Olefsky, 2012.

32 32 Epigenetiske mekanismer involvert I omsetning av genotype til fenotype? Epigenetikk: ekstern modifisering av DNA som skrur gener «av» og «på». Modifiseringen endrer ikke DNA sekvensen Epigenetiske mek antatt å påvirke kreftutvikling A genome wide methylation study on obesity. Differential variability and differential methylation (Xu et al. Epigenetics 2013) Xu fant hypermetylering av gener involvert i obesity, diabetesutvikling hypertensjon etc. i overvektige, unge individ. Årsak ukjent. Omega 3 fettsyren EPA påvist å påvirke histon acetylering med konsekvens redusert makrofag NF B aktivering (Glass & Olefsky, Cell, 2013)

33 33 kostholdspyramider

34 34 Makronæringsstoffenes kvalitet i Balansert kosthold Alle måltider bør bestå av: Karbohydrat : Protein : Fett Type fett: vegetabilsk, enumettet marint, polyumettet Type karbohydrat: lav/middels glycemisk (max ¼ del høyglykemisk, hvite kh) Type protein: fisk, lyst kjøtt, soya, egg, melkeprotein, bønner, linser, nøtter Eaton SB. and Konner MJ. Paleolithic nutrition. N.Engl.J.Med. 312,283,1985.

35 35 Makronæringsstoffenes relative kvantitet i Balansert kosthold Alle måltider bør bestå av: Karbohydrat : Protein : Fett = : 30 : 30 Overspising eliminerer gunstig effekt av balansert kosthold 5 6 måltider i døgnet De tre makronæringsstoffer bør konsumeres i løpet av 15 min.

36 36 Konklusjoner Inflammasjon er symptomet ved kronisk sykdom Overvekt er karakterisert med metabolsk inflammasjon Metabolsk inflammasjon drivkraft i insulin resistensutvikling, T2D og HKS Et balansert kosthold normaliserer en proinflammatorisk genprofil hos unge, lett overvektige ellers friske, individ Inflammasjon påvirkes av: Overspising (nutrient overload) Kostens makronæringsstoff sammensetning! Optimalt kosthold er det som minimaliserer kroppens behov for frisetting av insulin!

37 37 Collaborators Anita Skarstad Marten Hofker Astrid Feuerherm Menno Dewinther Katarina Jørgensen Ingerid Arbo Maastricht, Netherlands Hans Richard Brattbakk Janne Østvang Jiri Neuzil Randi Sommerfelt Marit W. Anthonsen Brisbane, Australia Wenche Sjursen Sonja Andersen Ewa Ninio Berit Johansen Paris, France NTNU, Norway Astrid Lægreid Andrea Huwiler Pauline Haddow Bjørn Alsberg Frankfurt/Bern, Germany/SCH Mette Langås Bård Kulseng Eva Hurt-Camejo Lars Skattebøl Astra Zeneca, SE Fedon Lindberg, Oslo Martin Kuiper

38 38 Takk for oppmerksomheten!