Fedme og forebyggende behandling

Transkript

1 Fedme og forebyggende behandling Serena Tonstad overlege OUS Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin

2 Folkehelsebarometeret : Vi legger fortsatt på oss

3 Andelen med KMI på 30

4 Livvidde øker sakte men sikkert

5 Visceralt fett 6-20% av fett (Visceralt=intraperitoneal) Har eget program: økt utskillelse av frie fettsyrer og glycerol og postprandial tømming av disse stoffene til leveren Er korrelert med fett i lever og fett i muskelvev Fett i lever og muskelvev er enda bedre markører av insulinresistens men vanskelig å måle

6

7 Hvorfor er det så vanskelig? Vi har et nærmest ubegrenset kapasitet i fettet til lagring av energi Alle er mer eller mindre utsatt Teori: Personer som lever i dag har hatt forfedre som har vært effektive til å overleve sult og lagre fett Hjernen går på automatikken når det gjelder lagring av fett

8 Badman & Flier 2005

9 Spising og fordøyelse resulterer i at man er mett og fornøyd Forsvar av fettlagrene

10 Spising og fordøyelse resulterer i at man er mett og fornøyd Forsvar av fettlagrene Belønning og tilfredsstillelse

11 Fedme konsekvenser og tilskrivbar risiko Hjerneslag (26%) Kortpusthet og søvnapne Hjerte- og karsykdom (14-20%) Atrieflimmer Gallesykdom og fettlever ( 14%) Risikofaktorer for hjerte- og karsykdom (7-24%) Diabetes (24-50%) Hormonelle forstyrrelser og stressinkontinens Hyperurikemi og podagra (20%) Osteoartritt og belastningsskader ( 12%) Cancer (3-9%) Krefttyper Endometrium Øsofagus Nyre Lever og galle Magesekk Kolorektal Pankreas Postmenopausal bryst (Lårhalsbrudd -4%) Hud (svette, cellulitt)

12 Hidradenitis suppurativa Økt risiko for hjerte- og karsykdom Jemec GBE. N Engl J Med 2012;366: Egeberg et al. JAMA Dematology 2016

13 Acanthosis nigricans

14 Vektøkning personlige utløsere Omsorgssvikt og psykososiale vansker i barn- og ungdomsårene Økt inntak/redusert aktivitet når man blir etablert eller endrer livssituasjon Tidsklemmen Skade i belastningsapparatet Psykisk belastning Sykemelding Røykeslutt Medikamenter (primært som virker hvor?) Alder (0,5-1 kg/år for inaktive)

15 Anamnesen Vekt som barn/ungdom Vektøkning- omstendigheter Høyeste vekt- nåværende eller før? Tidligere forsøk om å gå ned i vekt Spiseforstyrrelse? Kost og aktivitetsnivå nå Er tidspunktet riktig - livssituasjon, annen sykdom

16 Blodprøver til utredning Lipider HbA1C, fastende glukose Ferritin CRP Andre årsaker: malignitet, hemokromatose, inflammatoriske tilstander, alkohol, jerntilskudd 25-OH vitamin D Folsyre FSH LH Prolaktin Østradiol Testosteron SHBG Androstendion DHEA-sulfat

17 Vanlig forløp - overvektsbehandling Vektreduksjonsfase 3-6 (opptil 9) måneder Gå ned så mye du vil! Flere forsøk! Vedlikeholdsfase fra 6 måneder og utover

18 For å få i gang vektreduksjon Pasienten velger et opplegg Også kommersielle kan brukes Internettbaserte Grupper Legen kan gi enkle råd Be pasienten gjøre en kostregistrering først

19 Vektplatå er sunt! Homeostatiske mekanismer Likner på sult Forbrenning både ved hvile og aktivitet De fleste gir opp gjør det beste man kan, men ingen framgang Svart-hvit tenkning

20 Forskjellen mellom energi man ønsker og trenger energy gap Manglende fri muskelmasse når den er stor spiser man mer, men når den er liten må den fås tilbake collateral fat Melby CL et al. Nutrients 2017; 9, 468

21 Vektreduksjon i Diabetes Prevention Program (DPP) Vektreduksjon (kg) År Placebo Metformin Livsstil DPP. N Engl J Med. 2002; 346:

22 Kumulativ insidens av diabetes (%) Forekomst av diabetes i DPP Placebo Metformin Livsstil RR* 31% RR* 58% År DPP.N Engl J Med. 2002; 346:

23 Diabetes Prevention Program: langtids oppfølging Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3:

24 Hvor mye vektreduksjon for å forebygge type 2 DM? Data from DPP study 1 kg of weight loss=16% lower risk Hamman RF et al. Diabetes Care 2006; 29:

25 Individuelle kostråd Energireduksjon tilsvarende 500 kcal/-1000 kcal mindre enn beregnet energibehov Endring i mengde mat til enkelte måltider Matplan for moderat energiredusert diett» OBS! Ta hensyn til pasientens normale porsjons størrelse Juster opp eller ned ved behov Endring i kaloriholdig drikke Juice, brus, saft, melk, alkohol» Drikke gir mindre metthet enn å tygge Endring i mengde snop/snacks Cassady BA et al. AJCN 2012;95:587-93

26 Estimert energibehov + 5 Oppgave: Regn ut energibehov-vekt 153 kg, høyde 1.87 m, alder 40 år

27 Begrensing i porsjoner

28 DIRECT: Primary care led weight management for remission of type 2 diabetes cluster-randomized trial ITT population (N=298) Control Group (N=149) best-practice care by guidelines for up to 52 weeks Intervention Group (N=149) stop anti-diabetic and anti-hypertensive medications Counterweight-Plus Total Diet Replacement weeks 149 personer per gruppe med DM2 diagnostisert i de siste 6 år, og BMI (mean, 35) Lean MEJ, et al. Lancet Food Reintroduction 2-8 weeks Weight Loss Maintenance up to 52 weeks Total Diet Replacement: kcal/day formula Lean MEJ et al. Lancet Lancet 2015

29 Intervensjonsgruppen (n=149): 3 % droppet ut med en gang, 10 % i fase 1, 4 % i fase 2 og 3 % i siste fase Vektutviklingen i DIRECT

30

31 Ville du kjøpt medisin som Økte ditt energinivå Reduserte stress Bidro til vekst av nevroner Reduserte hjertesykdom, hjerneslag og risikofaktorer Bedret søvn Reduserte angst og depresjon Bidro til vekttap og vedlikehold REDUSERTE DEMENS

32 Så er den billig også! Nevrologisk Angst/depresjon Demens Kognitive funksjoner Risiko for slag Kardiovaskulær Dødlighet Koronararteriene sykdom Blodtrykk Hjerte rehabilitering Endokrine Vekt Diabetes LDL og TG HDL Muskel og skjelett Osteporose Fall Uførhet/funksjonshemming Onkologisk Prostatakreft Brystkreft Tarmkreft

33 1) Acute effects hrs 2) Immediate postexercise 3) Chronic adaptations

34 Helsegevinst: Dose - respons Pate RR et al. JAMA 1995

35 Fysisk aktivitet Fysisk inaktivitet Aktiv sofa-potet Aktiv, ikke sofapotet Ikke-aktiv sofa-potet Ikke-aktiv, ikke sofapotet STILLESITTENDE (liggende, sitte) LETT AKTIVITET (husarbeid) MODERAT AKTIVITET (rask gange) AKTIVITET MED HØY INTENSITET (jogge, løpe) Energikrav: < 1.5 MET Energikrav: < 3 MET Energikrav: 3 6 MET Energikrav: > 6 MET Folkhelseinstitutet. Dataskilde: Nerhus

36 Unnskyldninger Pasientens sykkel var gått i stykker skulle kjøpe ny Hvorfor beveger vi oss ikke mer? Trett Kjedelig Dyrt Kaldt Vind Vil heller gjore noe annet Føler seg ikke sporty Treningssenteret brant ned!

37 Effektiv veiledning 1) Snakk om personlige fordeler og ulemper 2) Avtal hvilke dager Després Canadian Journal of Cardiology, 32, 2016, Sanjay Sharma et al. Eur Heart J 2015;36:

38 Atferdsendring Hjelp pasienten å identifisere spesifikke mål Når, hvor og hvordan skal man innføre endringer For noen er dagbok et hjelpemiddel Følg opp endringene ved neste besøk Ved manglende compliance hjelp pasienten å identifisere hindringer og hvordan de kan takles Tilleggsmetoder: Meal replacement, telefonstøtte, internet

39 Samtale 1 Ditt blodsukker er høyt, du må passe kosten din, har du tenkt på dette? Det er ikke lett, jeg har prøvd men du vet hvordan det er. Jobben min med mye kjøring, kjøring av barna på ettermiddagen, jeg må bare ta lunsjen der jeg får den og fortsette.så er jeg utslitt på kvelden Du kunne tatt lunsj med deg hjemmefra Ja, kanskje men det er så travelt om morgenen når alle skal ut, jeg får ikke tid til noe mer Mitt råd til deg er at du bør gjøre dette til en høy prioritet

40 Samtale 2 Ditt blodsukker er høyt, jeg vet ikke hva du synes om det? Jeg vet ikke, jeg er ikke overrasket fordi jeg har problemer nok om dagen uten å tenke på dette i tillegg Hverdagen kan ikke bare stoppe opp fordi du har diabetes. Nettopp, men jeg vet at jeg må være forsiktig Hvordan det? Jeg må passe på kosten min og mosjonere mer men det er ikke så lett. Hva kunne du gjort nå? Det må være mer mosjon men ikke forvent altfor mye av meg Det vil hjelpe mye, på hvilken måte kan du få til mer mosjon i din hverdag?.

41 Selvkontroll Autopilot Belønning

42 Støtte fra andre øker suksessen

43 Kost Fysisk aktivitet Medikamenter Adferd Sosial støtte

44

45 Legemidler for behandling av fedme

46 VLCD og Xenical N=309 kvinner og menn Metabolsk syndrom Vektreduksjon Inntak: 800 kcal i 8 uker -7.2 kg Placebo -9.4 kg Orlistat Så vedlikehold med støtte og Xenical Richelsen B et al. Dia Care 2007;30:27-32

47 Naltrexone/Bupropion: Effect on Energy Balance & Food Reward Nucleus Accumbens (integration of dopamine/opiod signaling) Prefrontal Cortex (decision making and behavior) Ventral tegmental area (contains dopamine neurons) POMC stimulus (bupropion) α-mhs Hypothalamus (physiological regulation of energy balance) MC4-R Appetite Energy Expenditure = Weight loss POMC autoinhibitory loop (β-endorphin) μop-r antagonist (naltrexone) Billes, et al. Pharmacol Res Jun;84:1-11. POMC neuron 47

48 LS Mean Percent Change from Baseline Naltrexone/Bupropion Produced Rapid Weight Loss Up to 56 Weeks 301 *** *** 303 *** *** 0-2 ITT 0-2 ITT -2,2-1, BMOD *** -7,3-11,5 *** ITT -5,1-9, Week 304 T2DM *** -5,8 *** ITT ,0 ***p<0.001 vs placebo; Data are from the completer population with mitt-locf at endpoint 48

49 Significant Improvements in Measures of Control of Eating Less More N B (N = ) P la c e b o (N = ) * * D u rin g th e la s t 7 d a y s h o w o fte n h a v e y o u h a d fo o d c ra v in g s? * * H o w s tro n g h a v e a n y fo o d c ra v in g s b e e n? * * * H o w d iffic u lt h a s it b e e n to re s is t a n y fo o d c ra v in g s? * * H o w o fte n h a v e y o u e a te n in re s p o n s e to fo o d c ra v in g s? * * * G e n e ra lly, h o w d iffic u lt h a s it b e e n to c o n tro l y o u r e a tin g? m o d ifie d IT T - L O C F p o p u la tio n Data on File, Orexigen Therapeutics. Phase 3 Integrated Data C o E Q (m m ) ** p < v s. P la c e b o *** p < v s. P la c e b o

50 Common Adverse Reactions Reported with Naltrexone/Bupropion* Adverse Reaction Naltrexone/Bupropion N=2545 Placebo N=1515 Nausea Constipation Headache Vomiting Dizziness Insomnia Dry mouth Diarrhea * Adverse events occurring in greater than 5% of patients are shown Contrave U.S. package insert 50

51 Legemidler med ulike handlingsmekanismer er nødvendig for å håndtere de ulike patofysiologiske defektene ved T2D Den illevarslende oktett 1-3 GLP-1 RA; TZDs, DPP4i, SU Redusert insulinsekresjon GLP-1 RA; DPP4i TZD-er β Redusert inkretineffekt Økt lipolyse Økt glukagonsekresjon GLP-1 RA; DPP4i Hyperglykemi Øk glykosereabsorbering SGLT2- hemmere Økt hepatisk glukoseproduksjon Nevrotransmitterdysfunksjon Redusert glykoseopptak Metformin, TZDs, GLP-1 RA, DPP4i GLP-1 RA TZDs, metformin 1. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-95; 2. Sharma MD. Diabetes Obes Metab. 2015;17(7):616-21; 3. Abdul-Ghani MA, Puckett C, Triplitt C, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(3):

52 Nasjonal faglig retningslinje for diabetes: Blodsukkersenkende behandling ved diabetes type 2 Livsstilsintervensjon* er viktig gjennom hele forløpet. Valg av førstelinjeterapi - sterk anbefaling Metformin anbefales som førstevalg ved oppstart av behandling Valg av blodsukkersenkende legemiddel etter metformin - svak anbefaling Kombinasjonsbehandling med andre blodsukkersenkende legemidler foreslås dersom metformin ikke er nok. For de fleste pasienter foreslås det som andrevalg (ikke i prioritert rekkefølge): Sulfonylurea DPP-4-hemmer SGLT2-hemmer GLP-1 analog Basalinsulin Det anbefales å velge et legemiddel der sikkerheten er dokumentert gjennom lang erfaring eller i kontrollerte langtidsstudier. * fokus på opplæring, motivasjon, sunt kosthold, fysisk aktivitet og vektreduksjon. Ref.:1. Nasjonal faglig retningslinje for diabetes (internet). Helsedirektoratet.no 2016 (cited 22 september 2016) Tilgjengelig på:

53 Normal glukosehåndtering i nyrene Mesteparten av glukosen (90 %) reabsorberes av SGLT2 SGLT2 Glukose S1 S2 S3 Proksimal tubulus Glukosefiltrasjon Gjenværende glukose (10 %) reabsorberes av SGLT1 Henles sløyfe Minimal til ingen glukoseutskillelse SGLT: natriumglukose-kotransportør. 1. Wright EM. Renal Na(+)-glucose cotransporters. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F Lee YJ, Lee YJ, Han HJ. Regulatory mechanisms of Na(+)/glucose cotransporters in renal proximal tubule cells. Kidney Int Suppl : S Hummel CS, Lu C, Loo DD et al. Glucose transport by human renal Na+/D-glucose cotransporters SGLT1 and SGLT2. Am J Physiol Cell Physiol : C14 21.

54 Nyrenes rolle i håndteringen av glukose/na + og forstyrrelser ved type 2 DM Et insulinresponderende organ som forbruker glukose Glukoneogenese (20 % av totalen i fastende tilstand) 300 % Reabsorpsjon av glukose (180 g daglig er filtert og reabsorbert) 1) Kapasiteten 30 % 2) Terskelen når glukosuri starter er 3) Ekspandert total Na + ( 10 %) DeFronzo et al 2017

55 SGLT2 er et spesifikt mål som kan redusere blodglukosenivået gjennom virkning i nyrene Redusert glukose-reabsorbsjon SGLT2 SGLT2-hemmer SGLT2 Glukose Proksimal tubulus Glukosefiltrasjon Mindre effekt ved lav glukose og dermed mindre hypoglykemi Økt utskillelse av glukoseoverskudd i urinen (~70 g/dag, tilsvarende 280 kcal/dag*) *Økte urinvolumet med bare ~ én ekstra tømming per dag (~ 375 ml/dag) i en studie over tolv uker av friske personer og pasienter med type 2 diabetes Wright EM. Renal Na(+)-glucose cotransporters. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F Lee YJ, Lee YJ, Han HJ. Regulatory mechanisms of Na(+)/glucose cotransporters in renal proximal tubule cells. Kidney Int Suppl : S Hummel CS, Lu C, Loo DD et al. Glucose transport by human renal Na+/D-glucose cotransporters SGLT1 and SGLT2. Am J Physiol Cell Physiol : C Godkjent SPC Forxiga, pkt. 5.1

56 Diabetes forårsaker glomerulær hypertensjon og hyperfiltrasjon (GFR 135) Na+/glucose co-transport SGLT2 SGLT2 SGLT2 Afferent arteriole Glomerular pressure GFR PT Efferent arteriole Glucose PT: Proximal tubule GL: Glomerulus MD: Macula densa Loop of Henle Renal hemodynamics under hyperglycemia Adapted from: Cherney D et al. Circulation 2014;129:

57 SGLT-2 hemming reduserer intra-glomerulær trykk Gliflozins blocks SGLT2 SGLT2 SGLT2 SGLT2 Afferent arteriole Glomerular pressure GFR PT Efferent arteriole Glucose PT: Proximal tubule GL: Glomerulus MD: Macula densa Loop of Henle Adapted from: Cherney D et al. Circulation 2014;129:

58 Endringer i nyreprøver ved behandling med SGLT2-h Albumin/kreatinin ratio i urin (uavhengig av endringer i BT, vekt, HbA1C) egfr (MDRD) egfr, estimated glomerular filtration rate; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease.

59 Mekanismer: hemodynamikk plasma volum Persisterende, i motsetning til diuretika HFH=Heart failure hospitalization + lesser mycardial stretch hematokrit ( erytropoeitin i noen uker - relativ hypoksi i nyrene pga ekstraarbedet med Na + distalt) Sattar N et al. Diabetologia 2016; epub ahead of print.

60 Ferrannini et al Diabetes Care 2017 Daniele et al Diabetes Care 2016 Metabolske endringer ved behandling med SGLT2-h Blodglukose og HbA1C (0,7-0,9%) (mindre ved lav GFR) Bedret insulinfølsomhet (mindre glukotoksiske effekter) men effekter kun på glykogen-syntese og ikke på glukoseforbruk oksidasjon av glukose/ oksidasjon av fettsyrer (intramyocellulært?) Relativt mindre tap av karbohydrater hos en overvektig enn normalvektig person Tapet representerer en tredjedel av inntaket hos en overvektig person mot 45% av inntaket hos en normalvektig person Homeostase: Rask endogen produksjon av glukose (glukoneogenese i leveren) Glukagon (direkte effekt også SGLT2 reseptorer på α-celler) Motvirker evt. hypoglykemi

61 Endringer i risikofaktorer ved behandling med SGLT-h Vektreduksjon (minus 280 kcal/d; 2-3 kg) Raskt (osmotisk diurese) så saktere (fettlagrer) deretter platå urinsyre (i bytte mot glukose) HDL og LDL kolesterol; TG BT (4/2 mmhg) (uavhengig av GFR) Redusert intravaskulær volum (osmotisk diurese) Natriurese (men urinvolum går tilbake etter noen uker) Tilleggseffekt til antihypertensiva (ikke til diuretika sannsynligvis) Mindre pulstrykk og arteriell stivhet: ingen pulsøkning

62 Empagliflozin reduserte HKS primært død Slag, infarkt eller død CV død Død uansett årsak Zinman B, et al. NEJM Sep 17, 2015

63 Effekten på ny nefropati eller forverring av eksisterende nefropati Empagliflozi Placebo n n with event/ N analyzed Hazard ratio (95% CI) p-value Incident or worsening nephropathy New onset macroalbuminuria 525/ / / / (0.53, 0.70) 0.62 (0.54, 0.72) < < Doubling of serumcreatinine * 70/ / (0.39, 0.79) Initiation of renal replacement therapy 13/ / (0.21, 0.97) RENOCARDIAC-PROTECTIVE? 0.5 Favors empagliflozin 1 2 Favors placebo *Accompanied by egfr (MDRD) 45 ml/min/1.73m 2. Cox regression analyses.

64 CVD-REAL Nordic Pasienter som fikk resept mellom , fulgt opp ut 2015 Hver ny bruker av SGLT2 hemmere (n=22 830) matchet med 3 nye brukere av andre Legemidler (n=68 490) Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 15:

65 Pasienter på metformin: glimeperid vs empagliflozin: 104 uker Lancet Diabetes Endocrinol 2: , 2014 Pasienter på metformin: glipizid vs dapagliflozin: 208 uker Diabetes, Obesity and Metabolism, 17, , 2015

66 Empagliflozin added to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on insulin Diabetes, Obesity and Metabolism , 2015 Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin over 2 years Diabetes, Obesity and Metabolism , 2013

67 Ingen pasienter er typiske men Kvinne 50 år Mye hereditet for HKS Sluttet å røyke for 30 år siden DM2 i 5 år Metformin 1000 mg x 2 Losartan 50 mg/d, levaxin, Cetirizin, Cipralex, Nobligan BMI 31, BT 142/95, livvidde 104 cm, hoftevidde 101 cm HbA1C 8,0, GFR 130 Kolesterol 7,0, LDL- kolesterol 4,8, TG 2,7 C-peptid 1739 Viktigere å kjenne hvilken pasient har sykdommen enn hvilken sykdom pasienten har C-peptid OK GFR OK Obs mangelfull ernæring, dehydrering eller sykehus innleggelse

68 Putative actions of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Muskiet, M. H. A. et al. (2017) GLP-1 and the kidney: from physiology to pharmacology and outcomes in diabetes Nat. Rev. Nephrol. doi: /nrneph

69 Liraglutid (Victoza): LEADER 1. Marso SP et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa (Kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag)

70 Exenatid (Bydureon): EXCSEL Holman RR et al. N Engl J Med 2017;377:

71 Forebygging hos pasienter med fedme Røykeavvenning Lipidkontroll: statiner - følg retningslinjer BT-kontroll Fedmebehandling Livsstilsråd Legemidler Fedmeoperasjon?

72 Aktuelle pasienter til bariatrisk kirurgi Hypertensjon Type 2-diabetes Søvnapné (Dyslipidemi) Belastningsskader Hidradenitis suppuritiva Alle henvisninger skal til lokalsykehus som starter utredning og behandling som skal vare i minst 6 måneder. Dersom lokalsykehuset vurderer/mener at pasienten trenger videre behandling kan de henvises til OUS, Tønsberg, SAB, Arendal og Gjøvik Obs Spiseforstyrrelse Psykisk lidelse (borderline, suicidalitet, psykose, dype depresjoner) Stoff/alkohol ME Utviklingshemning ADHD ikke absolutt Noncompliance Tarmsykdom - eksempler

73 Bariatrisk kirurgi DeMaria E. N Engl J Med 2007;356:

74 Energibalansen etter bariatrisk kirurgi GLP-1, glucagon-like peptide 1; GLP-2, glucagon-like peptide 2; PYY, peptide YY; RYGB, Roux-en-Y gastric bypass; SG, sleeve gastrectomy; BPD, biliopancreatic diversion. Published in: Gisele Farias; Bárbara Dal Molin Netto; Solange Cravo Bettini; Ana Raimunda Dâmaso; Alexandre Coutinho Teixeira de Freitas; Nutr Health Ahead of Print

75 Bariatric surgery (n=932) vs medical obesity (n=956) treatment 66 % kvinner, 44 år Oppfølging: 0,2-10,1 år Jakobsen et al. JAMA 2018; 319:

76

77 Hvor kan du henvise? Første nivå Preventiv kardiologi for gruppebehandling, risikovurdering, motivering AHUS, andre sykehus som har et tilbud Neste nivå (henvises fra første nivå) Aker SSO (Senter for sykelig overvekt) for fedmekirurgi Helsefarm gjennom lokal sykehus først Stamina (før NIMI) Ringerike Evjeklinikken Poliklinisk rehabilitering Idrettens helsesenter, Nordstrand Oppfølgingsenheten frisk Friskvernklinikken, Asker og andre steder Aktiv på dagtid folk som mottar penger fra NAV Feiring, Ullevål stadion, Idrettens helsesenter osv for folk med hjertesykdom

78 Medical therapy