Australsk prospektiv studie. Metode Hicke et al. Mononukleose. Resultater Hickie et al. Mange opplever at sykdommen startet med en infeksjon

Transkript

1 Infeksjoner som utløsende årsak til kronisk utmattelses syndrom Kristine Mørch Infeksjonsseksjonen Haukeland Universitetssykehus og Nasjonalt Kompetansesenter for Tropiske Infeksjonssykdommer Mange opplever at sykdommen startet med en infeksjon Hvilke gjennomgåtte infeksjoner har vært rapportert som utløsende årsak til CFS? Foto: Scanpix, VG nett Australsk prospektiv studie Coxiella burnetti (Q feber) Ross river virus (RRV) Epstein Barr Virus (EBV) Metode Hicke et al. Vurdert for inklusjon: 855 pasienter med IgM (akutt infeksjon) påvist ved fire laboratorier og hos 94 allmenpraktikere i regionen Inkludert: 253 (59%) av 430 som ble kontaktet Evaluert medisinsk, psykiatrisk og laboratoriemessig etter 3uker, 6 uker, 3 mnd, 6mnd og 12 mnd Kontrollgruppe: Pasienter i samme cohort med akutt infeksjon uten CFS Ref.: Hickie et al. BMJ Resultater Hickie et al CFS diagnostisert etter 6 mnd hos 11% (28/253) 14 kvinner og 14 menn. Gjennomsnitt alder 37 år. Ingen statistisk forskjell i CFS prevalens ved de tre ulike infeksjonene Risikofaktorer: Alvorlighet av akutt infeksjon. Psykiatrisk sykdom ikke assosiert med CFS Mononukleose Prospektiv studie av 250 pasienter i allmenpraksis med mononukleose versus annen øvre luftveisinfeksjon (ØLI) CFS evaluert etter 6 mnd: Mononukleose: 9% ØLI: 0% White et al. Br J Pshychiatry

2 Dengue virus Prospektiv studie av hospitaliserte pasienter i Singapor Undersøkelse (skjema fra Dittner et al) per tlf 2 mnd etter utskrivelse Resultat Signifikant fatigue hos 24% (3127) Andre infeksjoner som har vært rapportert å kunne utløse CFS Borreliose (Shadick 94, Gaudino 97, Cole 90) Parvovirus B 19 (Kerr 2001) Photo acknowledgement: Wikimedia Risikofaktorer Høyere alder (OR 1.1), kvinner (OR 9.6) Alvorlig infeksjon ikke risikofaktor Ref.: Seet et al 2007 Giardia intestinalis Giardia utbrudd 2004 Lekkasje i kloakkrør og mye regn førte til forurensning av Bergens drikkevannskilde med tarmparasitten Giardia > 5000 smittet Største utbrudd av gastroenteritt i Norge, og første Giardia utbrudd Svartediket Ref.: Nygard et al., BMC Public Health, (5) Spørreskjema undersøkelse 2 år etter utbruddet Alle laboratoriebekreftede tilfeller (n=1262) fikk skjema i posten med spørsmål om: Tretthet (samme, mer eller mye mer enn vanlig) Mageplager (Har du mageplager nå som du ikke hadde før Giardia) 2

3 FATIGUE to år etter Giardia Mageplager to år etter Giardia 41% (419017) rapporterte mer eller mye mer tretthet enn vanlig Cases (% of total) Not more than usual (n=511) More than usual (n=306) Much more than usual (n=113) 38% (389017) rapporterte mageplager nå som de ikke hadde før infeksjonen Abdominal symptoms (% of total) No (n=360) Unsure (n=228) Yes (n=389) Signifikant assosiasjon mellom fatigue og mageplager Hvorfor ble noen langvarig plaget og andre ikke /OR /OR Alvorlig infeksjon er viktig risikofaktor for postinfeksiøs irritabel tarm (IBS) og fatigue etter andre infeksjoner. /4.98 / Gjelder dette også Giardia? Risk for fatigue Multiple ordinal and logistic abdominal regression symptoms two years after acute Giardia infection Risk factors Fatigue Abdominal symptoms Multiple ordinal logistic regression Odds ratio Pvalue Odds ratio Pvalue Age (Continuous variable) Male Female Sick leave No < 1 week weeks 0.72 >2 weeks 2.26 Not working 1.08 Dealyed education No delay < 1 semester semester > 1 semester Not a student Symptoms acute giardiasis Malaise 3.68 Bloating Treatment courses 0 or 1 2 or more Recovered but relapsed Not recovered Treatment refractory infection Previous abdominal problems 3

4 Skyldes CFS en kronisk infeksjon? Hvilke forskningsresultater finnes Retrovirus XMRV og MLVrelatert virus Retrovirus RNA virus som invaderer immunceller Omdannes til DNA ved hjelp av enzymet revers transkriptase Virus DNA integreres i immuncellens DNA ved hjelp av enzymet integrase og kalles da et provirus Når immuncellen stimuleres av f.eks en infeksjon, formerer retroviruset seg (replikerer) og invaderer nye immunceller Kjente retrovirus er HIV og HTLV XMRV og MLV bakgrunn Retroviruset ble for veldig lenge siden en del av genmaterialet til mus, akkurat som 8% av det menneskelige genom stammer fra retrovirus gjennom tidene Xenotropic = Virus kan ikke replikere i mus, men kan infisere andre species og replikere der XMRV Xenotropic Murine Leukemia Virus relatert virus MLVrelatert virus Murine leukemia virus related virus Funn som støtter assosiasjon mellom CFS og XMRV Funn som støtter assosiasjon mellom CFS og MLVrelatert virus Retroviruset påvist ved hjelp av PCR og sekvensering av gener i mononukleære blodceller : 67% (6801) i CFS gruppen 3.7% (8/218) i kontrollgruppen Begrensninger: Pasientpopulasjonen ikke veldefinert. Ingen opplysninger om komorbiditet. Retroviruset påvist i mononukleære blodceller ved hjelp av PCR og sekvensering hos: 86.5% (32/37) i CFS gruppen 6.8% (3/44) hos friske blodgivere CFS pasientpopulasjon fra 90 tallet, den gang undersøkt for mycoplasma. 7 av 8 pasienter hadde viruset også i kontrollprøve i 2010 etter 15 år Ref.: Lombardi et al, Science Ref.: ShyhChing Lo et al. PNAS

5 Funn som ikke bekrefter assosiasjon mellom CFS og XMRV/MLV Nederland (Kuppeveld 2010) 32 CFS og 43 kontroller: XMRV neg. HHV 6 HHV 6 replik. i lymfocytter (Buchwald 92): CFS: 70% Kontroller: 20% Roseola (exanthema subitum) UK (Erlwein 2010) 186 CFS: XMRV og MLV negative UK (Groom 2010) 170 CFS og 396 kontroller: XMRV neg. USA (Switzer 2010) 51 CFS og 56 kontroller: XMRV neg. Motstridende resultater i andre studier av assosiasjon mellom HHV 6 og CFS (Komaroff 2006) Behandling valganciclovir i 6 mnd: Klinisk bedring av CFS og fallende HHV 6 og EBV* IgG titer hos 75% (92) i en ukontrollert studie (Kogelnik 2006) *Valganciclovir har ikke in vitro effekt mot EBV Enterovirus Biopsi fra ventrikkel (Chia 2008) : IF for VP1: CFS: 82% (13565) Kontroller: 20% (7/34) RNA, RTPCR: CFS 37% (9/24) Kontroller: 1/21 Noen studier påviser kronisk enterovirusinfeksjon ved CFS, andre ikke (Komaroff 2006) Mycoplasma spp Mycoplasma species påvist med PCR hos ca 50% CFS sammenliknet med ca 10% hos kontroller i noen studier på 90 tallet Ikke bekreftet i serologistudier Ingen behandlingseffekt påvist i en randomiseret, dobbelblind, placebo kontrollert studie av doxycyklin i 12 mnd hos 491 mycoplasma positive Gulf krig veteraner med CFS Ref: Endresen 2004, Nicolson 96 og 98, Donta et al Multiple agens påvist ved PCR Tvillingstudie undersøkelse av virale markører 22 tvillinger med CFS og 22 uten CFS Antistoff: HHV8, CMV, HSV 1 og 2, HCV PCR: HHV6, HHV7, HHV8, CMV, EBV, HSV, VZV, JC virus, BK virus og parvovirus B 19 Resultat: Ingen signifikant forskjell mellom gruppene Ref.: Nicolson 2003 Ref.: Koelle. CID

6 Ulike infeksjonsteorier fortsatt uavklart Hvorfor ser det ut til at noen infeksjoner og ikke andre utløser fatigue? Hvis alvorlig eller langtrukket infeksjonen har betydning, hvorfor ikke andre alvorlige eller langvarige infeksjoner som sepsis, HIV, tuberkulose osv osv? Persisterende infeksjon? (retrovirus, enterovirus, herpesvirus) Kan CFS føre til reaktivering av infeksjoner? Kan reaktivering av virusinfeksjoner føre til CFS? Takk for oppmerksomheten Kronisk immunologisk turnon? Dysfunksjonell immunrespons? 6