American Society of Clinical Oncology. Orlando, Florida årsmøte 29. mai-2. juni 2009

Transkript

1 American Society of Clinical Oncology Orlando, Florida årsmøte 29. mai-2. juni 2009 ASCO kongressrapport

2 2

3 ASCO-kongressen

4 ASCO kongressrapport fra Novartis en god tradisjon Årets ASCO kongress, den 45. i rekken, fant sted på Orange County Convention Center i Orlando, Florida fra 29. mai til 2. juni. Personalizing Cancer Care var tema for årets kongress og Richard Schilsky, nåværende ASCO president, diskuterte dette temaet under sitt innledningsforedrag på fredag. Hver pasient er forskjellig, det være seg biologisk, klinisk, økonomisk og sosialt og one-size-fits-all framgangsmåten for å behandle kreft er langt fra optimal. Ettersom antallet kreftpasienter i verden er forventet å tredobles fram til år 2030, vil behovet for å kunne individualisere behandlingen være stort. Selv kreftsvulster innenfor samme diagnosegruppe kan ha svært forskjellige molekylære og genetiske uttrykk, og dette kan influere på pasientens prognose og respons på behandling. Det er også slik at ulike pasienter tåler samme type behandling svært forskjellig, dette forårsaket av genetiske ulikheter som påvirker metabolismen av medikamentene, annen sykdom hos pasienten, eller interaksjon med andre medikamenter. Translasjonsforskning, som gir oss et innblikk i kreftcellenes egenskaper, og den kliniske forskningen, i form av kliniske studier, er begge deler svært viktige i arbeidet med å forbedre behandlingen av kreftpasienter. På denne måten kan vi i framtiden være i bedre stand til å gi et mer individualisert behandlingsopplegg til den enkelte pasient. I tillegg til den behandlingsmessige effekten, vil Personalized Cancer Care forhåpentligvis også kunne hjelpe og redusere kostnadene til kreftbehandling, noe som i framtiden vil være helt nødvendig. Vi er stolte over, også i år, å kunne sende ut kongressrapporten fra ASCO og håper at den kan tilføre kunnskap og inspirasjon til den norske onkologiske hverdag og forskning. Forfatterne har selv valgt hva de ønsket å fokusere på innenfor sine egne fagområder. Innholdet er helt og holdent forfatternes egne ord. Rapporten vil bli sendt ut til alle landets onkologer, urologer, hematologer og kirurger, og andre som jobber med denne type pasienter. Dersom noen ønsker ytterligere eksemplarer kan de gjerne kontakte Kjersti Sæbjørnsen på telefon , eller kjersti.sabjornsen@novartis.com Jens Bjørheim, dr. med Nordisk medisinsk rådgiver Novartis, Onkologi jens.bjoerheim@novartis.com Tlf Else Krüger Hagen, dr. med Nordisk medisinsk rådgiver Novartis, Onkologi else_kruger.hagen@novartis.com Tlf

5 Innhold Leder... side 4 Olbjørn Klepp Overlege, professor Kreftavdelingen, Helse Sunnmøre HF Gastrointestinal kreft... side 10 Halfdan Sørbye Overlege, dr. med Onkologisk avdeling, Haukeland Universitetssjukehus HF Lungekreft... side 13 Stein Sundstrøm, Avd. overlege, dr. med Kreftavdelingen, St.Olavs Hospital HF Sarkomer... side 18 Jan Peter Poulsen, Overlege, dr. med Kreftklinikken, Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF Brystkreft... side 23 Per Eystein Lønning Professor, overlege Avd. for kreftbehandling og medisinsk fysikk, Haukeland Universitetssjukehus HF Urogenital kreft (- nyrekreft)... side 27 Daniel Heinrich Assistent lege Lungeavdelingen, Haukeland Universitetssjukehus HF Nyrekreft... side 30 Heidi Knobel Overlege, dr. med Kreftavdelingen, St.Olavs Hospital HF Gynekologisk kreft... side 35 Ole Erik Iversen Professor, overlege Kvinneklinikken, Institutt for klinisk medisin, Haukeland Universitetssjukehus HF Hematologisk kreft... side 39 Hans Wadenvik Professor, overlege Seksjon for hematologi, Sahlgrenska Universitetssjukehuset, Gøteborg Kliniske studier... side 47 Bengt Gustavsson Nordisk Medisinsk Direktør Novartis Onkologi 5

6 Olbjørn Klepp, overlege, professor Kreftavdelingen Helse Sunnmøre HF ASCO 2009 Et ASCO - årsmøte på det jevne (og gode..!) Noen historiske og logistikkmessige refleksjoner over ASCO-møtene Det er drøyt 30 år siden jeg første gang deltok på ASCO, - og har senere hatt gleden av >20-talls faglige oppdateringer via disse årsmøtene. Sett med nordiske øyne var ASCO mot slutten av 70 tallet preget av ungdommelig optimisme i en nyetablert spesialitet. I kjølvannet til terapeutiske kvantesprang innenfor kjemoterapi av maligne lymfomer, testiscancer, noen sarkomer samt adjuvant behandling av brystkreft, trodde man den gang at the war on cancer snart var vunnet. Med bakgrunn i stråleterapiens credo om at a partial remission is a complete failure kunne ASCOrapporter av responsrater basert på små fase II studier med kort observasjonstid virke naivistiske ukritiske for oss kombionkologer. Desto gledeligere å følge modningsprosessen i en organisasjon som vokste fra 51 medlemmer ved stiftelsen i 1964, til nå over , fra vel 100 nasjoner, - herav 40 norske ASCO-medlemmer. For noen år siden skiftet American Society of Clinical Oncology ut sin logo, fra et kart over USA til en stilisert globus innesluttet i O en, som markering av økende internasjonalt engasjement og ansvar. Man merker også hvordan lang nærkontakt med de vanlige, dødelige kreftformer har øket realismen og vektlegging av god palliasjon og fokus på kommunikasjon hos amerikanske onkologer. Forskning og informasjon relatert til langtidsbivirkninger av tøff kreftbehandling hos the survivors prioriteres mer enn tidligere. ASCO engasjerer seg positivt helsepolitisk nasjonalt og internasjonalt, for å bedre tilgang på moderne kreftbehandling uavhengig av private forsikringer, og for å øke offentlig og privat støtte til behandling, forskning og informasjon. Til stor glede for yngre norske leger er ASCO-årsmøtene flyttet fra medio mai (da småbarnsforeldre måtte velge bort 17.mai på hjemmebane) til overgangen mai-juni. Etter initiativ fra Daniel Heinrich var det i år for første gang et hyggelig felles kveldsarrangement for alle norske ASCO-deltagere, uansett sponsor. Et flott tiltak vi håper blir tradisjon! 6 Leder

7 Årsmøtene i ASCO er blitt så store at kun kongress-sentrene i Chicago, Atlanta og Orlando kan svelge unna arrangementene. De fleste kan styre sin begeistring over Orlando-alternativet (har noen funnet downtown i Orlando..?) I kjølvannet til finanskrisen ble årlig ekspansjon av deltagerlisten brutt, - med nedgang fra ca i 2008 til ca i år. Man blir like imponert over ASCO-logistikken hvert år, - tross utallige parallellsesjoner og faglige bidrag fra all verdens kanter glir arrangementet teknisk sett tilnærmet prikkfritt. Men gir utfordring til deltagernes orienteringsevne og krever rask forflytting mellom sesjonene! Orienteringen i kongressenteret avhjelpes av økende antall velvillige eldre omvisere, som tydeligvis må spe på slunken pensjon for å overleve. Av over innsendte Abstrakts ble ca godtatt til publisering i forbindelse med ASCO-årsmøtet Herav presentert som posters eller orale innlegg og ca kun publisert på internett. Også internett-abstraktene er tilgjengelig som siterbar faglig dokumentasjon. Nytt i år var at trykket abstrakt-bok ikke ble tilsendt eller utdelt deltagerne automatisk. Man fikk kun en CD, men kunne be om å få utlevert trykket versjon, dette for å spare miljøet..! Det er umulig å få med seg mer enn et lite utvalg av alle presentasjonene under ASCO- årsmøtet. Slik sett er de organfokuserte ASCOsymposier omkring GI-cancer, urogenital og mammacancer, som går over 2 3 dager gode fordypningsalternativer, - for de som har anledning til USA - reise til andre årstider. Under slike organfokuserte møter, med bare fellessesjoner gies mulighet til gode detaljdiskusjoner, men få late breaking news. En viktig faglig og pedagogisk opsjon til alle ASCO-møter er Virtual Meetings, hvor man mot rimelig gebyr får internett-tilgang til alle presentasjoner (Abstrakt, postere og orale) dagen etter de er vist. Det er derfor lurt å be om at evt. sponsor til ASCO-møter også ordner med Virtual Meetings tilgang. Etter seks måneder er Virtual Meetings forøvrig offentlig tilgjengelig via ASCO. org og powerpointpresentasjoner av postere og foredrag kan lastes ned, til god teknisk kvalitet og velegnet til undervisningsformål. Personalizing Cancer Care Årets ASCO-slogan var Personalizing Cancer Care; Right Care, Right Person, Right Time, og dette ble varmt fremhevet og begrunnet både under Richard Schilsky s Presidential Address, og var rød tråd ved mange av hovedinnleggene forøvrig. Vi vet nå at tilsynelatende like histologiske type kreft representerer en rekke forskjellige utviklingsmekanismer, prognosegrupper og med ulike achilleshæler som kan utnyttes terapeutisk. Behandlingen må tilpasses ikke bare slike molekylærbiologiske angrepsmål, men også kunnskap om og respekt for individuelle forskjeller i toleranse og respons på behandlingen. God monitorering av behandlingseffekt kan spare pasient og helseøkonomi for uvirksom behandling og unødige bivirkninger. Men målrettet kjemoterapi krever også kunnskap om nye responskriterier, som å gjenkjenne cystifisering av metastaser og ikke bare volumreduksjon. Vi kjenner god norske eksempler på individuelt tilpasset kreftbehandling fra NBCG sine behandlingsalgoritmer, som ligner stadig mer på plantegninger til elektroniske kretskort. I tillegg legges økende vekt på mykere parametere, som genetisk / etnisk bakgrunn, alder, psykologiske, kulturelle, geografiske og privatøkonomiske faktorer i behandlingstilbudene. Slike avveininger preger også utviklingen av norske handlingsplaner. Lite reelle store nyheter? Det var tynt med slående Late Breaking News under årets ASCO, - noe som gjenspeiles i færre medieoppslag fra møtet både i USA og i Norge sammenlignet med fjoråret. En av de mest tankevekkende presentasjonene (Rustin et al, Plenary Session søndag) viste at tidlig påvisning og behandling av residiv ved ovarialcancer basert på CA125-monitorering etter første komplette remisjon, - ikke ga overlevelsesgevinst i forhold til å behandle først ved klinisk residiv, - se utførlig referat ved prof. Ole Erik Iversen. Det er nærliggende å ønske seg tilsvarende randomisert studier omkring PSA-styrt residivbehandling ved prostatakreft versus rent klinisk / symptomstyrt behandlingspolicy. Et tiltagende dillemma ved flere kreftformer er at moderne monitorering med billeddiagnostikk og tumormarkører medfører plagsom og intensiv behandling uten at pasienten selv merker sykdommen annet enn som trist info om tilbakefall og Leder 7

8 bivirkninger av terapi. Og når han/hun sent langt ut i forløpet for første gang utvikler plagsomme symptomer fra selve sykdommen, er ofte de fleste eller alle effektive tumor- rettede behandlingsmodaliteter oppbrukt. ASCO skal ha honnør for at studier og refleksjoner omkring slike terapeutiske paradokser vinner større plass, år for år. En annen slående utvikling under ASCO-møtene er øket presentasjon av studier relatert til stråleterapi og kirurgiske behandlingsformer av kreft. Dette begrunnes med at amerikanske onkologer i økende grad får henvist pasienter til second opinion med spørsmål om kirurgi eller stråling, eksempelvis ved lokalisert prostatakreft eller cancer vesica. Et eksempel er poster # 5022 omtalt av Daniel Heinrich. Fra mitt ståsted var det interessant å se at Huddard et al (Abstrakt # 5022) rapporterte om 71 % lokal kontroll rate av invassiv blærecancer ved nokså moderate stråledoser og høyst akseptable bivirkninger i en nokså uselektert pasientpopulasjon. Malignt melanom Det var ikke planlagt separat omtale av malignt melanom i denne ASCO-rapporten, men jeg ble i ettertid bedt om å ta med noen refleksjoner i lederen. Selv om relative insidensøkning i Norge flater ut, øker fortsatt antall ny melanompasienter, det var 1200 nye tilfelle i Den kumulative risiko for å utvikle malignt melanom før 75 års alder er 1.7 % (altså nesten en av 60) for norske menn og kvinner. Det døde 249 pasienter av malignt melanom i Norge i 2006, mange i ung alder (Cancer in Norway 2007, Kreftregisteret). Det er stor forskningsaktivitet omkring denne kreftform, som rammer unge og sterkt behandlingsmotiverte individer, ofte med sørgelig synlige og målbare metastaser. Mange målretta medikamenter utprøves ved malignt melanom, også i kombinasjon. Dessuten er det stor aktivitet omkring vaksineutvikling / immunterapi. Tross > 100 presentasjoner / Abstrakts, (mest fase 1 og 2 studier) om malignt melanom under ASCO 2009, var det vel ingen som dokumenterte eller klart indikerte vesentlige terapeutiske gjennombrudd. Tvert i mot, - ca 35 år etter at både kjemoterapi med dacarbazin (DTIC), og bedret tilbud av palliativ stråleterapi ved malignt melanom ble introdusert i Norge, - fant jeg selv følgende bekreftelse av mangeårige trauste norske anbefalinger av interesse; Randomisert studie +/- stråleterapi (2.4 Gy x 20) adjuvant til regional metastaseglandelkirurgi hos pasienter med >25 % forventet risiko for regionalt residiv (LBA 9084) viste statistisk signifikant halvering av regional residivfrekvens, men ingen overlevelsesgevinst ved slik profylaktisk palliativ stråleterapi. Som en indirekte bekreftelse på at DTIC fortsatt er vårt minst dårlige behandlingsalternativ ved langtkommet malignt melanom; Kim et al (Abstrakt # 9054) presenterte en vettug retrospektiv (18 år) analyse av populasjonsbasert pasientmateriale fra Vancouver, hvor 397 pasienter med langtkommet malignt melanom hadde fått palliativ kjemoterapi med DTIC, og 48 med temozolomide (TMZ). Hensikten var å vurdere om noen oppnådde langvarige komplette remisjoner eller langtidsoverlevelse. Man fant at 12 % av DTIC-pasientene og 8 % av TMZ pasientene levde mer enn 18 måneder fra kjemoterapien. Elleve pasienter levde, og 6 var i fortsatt remisjon > 5 år fra kjemoterapi. Selvsagt ikke mye å juble for, og langtidsrespons kan tilskrives indolente sykdom og/ eller gunstig immunreaksjon fra pasienten. Men (etter min biaserte mening); I (foreløpig?) mangel av andre og bedre alternativer, i lys av minimale bivirkninger ved DTIC kjemoterapi kombinert med moderne antiemetika, - og det faktum at noen få pasienter kan oppnå langvarige remisjoner, bør palliativ kjemoterapi med DTIC fortsatt være førstelinje alternativ til norske pasienter med langtkommet malignt melanom Vel og merke hvis de ikke i stedet kan inngå i protokollerte studier av nye medikamenter. Med den store aktivitet det er på utprøving av nye medikamenter, - kan vi kanskje håpe og se mer substansielle terapeutiske nye tilbud til melanompasienter etter ASCO 2010? OBS; Litt optimisme også; I sluttfasen av lederskriving fikk jeg denne mailen med et oppløftende og relevant referat fra kollega Daniel Heinrich, Bergen; Abstrakt #9000: Dette er targeted therapy som den skal være: B-RAF er hyppig mutert i humane cancere og det finnes en mutasjon som står for løveandelen, en singel aminosyre bytte V600E. Nå vet vi jo fra EGFR inhibitorene at de bare virker på vilttype mens det kanskje er nettopp pasientene med mutasjoner som har mest behov for effektiv behandling. Derfor har man i b-raf tilfellet designet 8 LEDER

9 et medikament som passer nøyaktig på denne ene mutasjonen. Veldig fint fremlagt i presentasjonen at de først identifiserte krystallstrukturen av det muterte protein og deretter screenet ca småmolekylare inhibitorer for hvilken som kan passe best. V600E skal vist forekomme i 60 % av melanom pasientene slik at disse var en naturlig målgruppe for fase 1 studien. Resultatene for pasienter med påvist mutasjon (og det er jo denne gruppen som egentlig er interessant i denne settingen) var nesten utrolige: Av 16 evaluerbare pasienter med b-raf V600E hadde svulstene minsket hos 15 med flere PR (vi snakker altså om melanom pasienter). Dataene var enda bedre enn det som står i Abstraktene og jeg har sjeldent, om noensinne sett en så imponerende waterfallplot i en melanomstudie. Det mest fascinerende var for meg at dette er nøyaktig den veien vi må gå i fremtiden: Identifisere allerede lenge før man begynner med klinisk utprøving en pasientgruppe som sannsynligvis vil ha nytte av et nytt medikament eller enda mer presis: Identifisere en subgruppe av pasienter, karakterisere deres svulster mtp biologi og patofysiologi og designe medikamenter etter det. Egne faglige hoved-refleksjoner Jeg selv fulgte mest med på uroonkologiske sesjoner, - og jeg referer til utmerkete referater fra Daniel Heinrich og Heidi Knobel omkring disse tumorformer. Sett med en praktiserende landsens uro-onkologs øyne blir hovedbudskapene jeg tar med hjem samlet fra ASCO GU (februar-09) og ASCO årsmøtet; Prostata; Flere lavrisikopasienter bør i første omgang tilbys aktiv overvåking fremfor radikal kirurgi eller stråleterapi, for å redusere risikoen for overbehandling. Verdt å tilby også andre og tredjelinje hormonbehandling ved langtkommet prostatakreft, selv om første linje kjemisk eller kirurgisk kastrasjon svikter (tillegg og fratrekk av antiandrogen, tillegg av prednisolon eller lavdose dexamethason). Nye høypotente antiandrogener som abiterone vil få sin plass i vår verktøykasse om få år. Dette gjelder også pasienter som progredierer tross docetaxel. Brukt med onkologisk fornuft gir docetaxel ofte god palliasjon og forlengelses av levelig liv, ingen gode cytostatika-alternativer aktuelt hittil. Fase 3 utprøving av Alpharadin (hos de pasienter hvor docetaxel ikke lengre er aktuelt) bør fortsatt prioriteres i Norge. Nyrekreft; De anbefalinger omkring bruk av sunitinib eller sorafenib ved metastatisk nyrekreft, som ble ansett som liberale i første utgave av norske nasjonale retningslinjer primo 2008 må i ettertid ansees som fornuftige, men bør snart justeres hva gjelder valg av andre linje kjemoterapi. Det utprøves stadig nye og lovende målretta medikamenter ved denne tumorform, og med stort engasjement fra farmasøytisk industri. Det er nå vanskelig å vurdere survival-gevinst for de enkelte preparater, fordi stadig flere av pasientene som inngår i studier tilbyes crossover eller gies andre og tredje linje kjemoterapi med nye, og tildels effektive målretta preparater. Det ansees nå ikke etisk forsvarlig å ha placebokontroll i første linje utprøving av medikamenter ved metastatisk nyrekreft, jamfør opphetet diskusjon etter Cora Sternbergs presentasjon av randomisert dobbeltblind utprøving av pazopanib, Abstrakt# Testikkelkreft; Norske behandlingstilbud er heldigvis fortsatt i verdenstoppen, jfr Heinrich s referater. Standard BEP holder fortsatt plassen som første valg kjemoterapi etter > 25 år siden introduksjonen, men EP med tillegg av ifosfamid og stamcellestøtte kan overveies hos høyrisiko seminompasienter (# 5031) HMAS har en plass i behandlingen av de mest behandlingsresistente tilfeller. Optimal kjemoterapi ved testiscancer krever tilstrekkelig (> 5-10 pasienter pr år) pasientvolum til å opprettholde kompetansenivået. Fra provinsonkologiens side vil jeg hevde at vi i Norge holder en passe sentralisering av kjemoterapi ved germinalcellesvulster (til universistetsklinikkene), og vi fortsatt må være selektive også vedrørende desentralisering av den livsviktige aktive oppfølgning av disse unge menn med høyst kurerbar sykdom. Blærekreft; Bør vi å være mer sofistikerte hva gjelder stråleteknikk og doser, og kanskje litt oftere å tilby radikal stråleterapi ved invassiv, ikkemetastatisk uroteliale cancere, hos pasienter lite egnet for radikal cystectomi? Videre utforsking av medikamentell behandling for denne brukbart kjemosensitive tumorform bør prioriteres, både hva gjelder neoadjuvant/ adjuvant setting, og behov for mer effektive, mildere regimer for palliasjon. Ingen store konkrete nyheter omkring disse områder fra ASCO i år, - men mye nyttig oppdatering av detaljer, og refleksjonsgrunnlag å ta med seg hjem, fra et ASCO på det jevnt gode. Leder 9

10 behandling med Herceptin. Abstrakt 4540 var opprinnelig en randomisert fase III studie som sammenliknet irinotecan vs best supportive care som 2-linjes behandling ved avansert ventrikkelcancer. Studien rekrutterte dårlig og ble avbrutt etter kun 40 pasienter. Likevel viser dataene en bedret respons og signifikant økt overlevelse av irinotecan (123 vs 73 dager). Studien støtter opp under daglig praksis med bruk av andrelinjes kjemoterapi til selekterte pasienter med metastatisk ventrikkelcancer Halfdan Sørbye, overlege, dr. med Onkologisk avdeling, Haukeland Universitetssykehus HF Gastrointestinal kreft Årets GI sesjoner på ASCO ble dominert av studier som dokumenterte enten hva man ikke skal gjøre eller underbygget dagens praksis i Norge. Den største positive nyheten var nok effekten av trastuzumab ved HEr2 positive ventrikkelcancer. Ingen av de to store fase III studier med 1-linjes behandling med cetuximab ble klare til kongressen (Nordic VII og COIN). ØVrE GAStrO- INtEStINAL CANCEr Ventrikkel ToGA studien (abstrakt LBA4509.) undersøkte effekt av trastuzumab (Herceptin) ved avansert ventrikkel cancer. I en internasjonal populasjon med avansert ventrikkelcancer var 22 % av svulstene HER2 positive, definert som enten FISH + eller IHC3+. Fra tidligere vet man at mens intestinal type og GE overgangscancer er ca 30 % HER2 positive, er dette kun 5-10 % ved diffus type. 594 pasienter ble randomisert til 6 syklus med Herceptin + 5FU/ capecitabine + cisplatin eller 5FU/capecitabine + cisplatin alene. Herceptin ble gitt videre inntil sykdomsprogresjon, median gitt kurer var 8 (range 1-47). Median overlevelse økte signifikant fra 11.1 mnd til13.5 mnd, responsrate økte fra 34 % til 47 %. En subgruppe analyse på pasienter med FISH+ og IHC 0/1+ viste median overlevelse på 11.8 mnd sammenliknet med 16 mnd hos de med FISH+ og IHC2+/3+. Denne siste gruppen er nok den mest aktuelle for Pancreas ESPAC- 3 studien (abstrakt LBA4505) sammenliknet 6 mnd adjuvant gemcitabine (1000mg/m2) mot 6 mnd 5FU/ kalsiumfolinat (450mg/m 2 dag 1-5 hver 4 uke) ved radikaloperert pancreas cancer pasienter ble randomisert i denne fase III studien. Studien viste ingen forskjell i overlevelse. Begge regimer kan således være aktuelle ved rutinemessig adjuvant behandling av pancreas cancer. Gallegangscancer Abstrakt 4521 sammenliknet beste lindrende behandling vs 5FU/kalsiumfolinat vs cispatin/5fu/kalsiumfolinat hos 81 pasienter med inoperable/ metastatisk gallegangscancer. Cisplatin/5FU økte signifikant median overlevelse (9.3 mnd) sammenliknet med både best supportive care (4.5 mnd) og 5FU (5.3 mnd). Abstrakt 4503 sammenliknet i en fase III studie gemcitabine med eller uten cisplatin hos 324 pasienter med inoperable/ metastatisk gallgangscancer. Kombinasjonsbehandlingen økte signifikant median overlevelse fra 10 GastrointestinaL kreft

11 8.2 mnd til 11.7 mnd. Disse to abstrakt viser at kombinasjonskjemoterapi bør gis til pasienter med inoperable/ metastatisk gallegangscancer. Nedre Gastrointestinal cancer Kolorektal cancer (CRC) adjuvant Abstrakt LBA4 ble presentert på ASCO s plenumssesjon. C-08 studien sammenliknet postoperativ adjuvant 1 års behandling med bevacizumab (Avastin) og 6 mnd FOLFOX mot 6 mnd FOLFOX alene ved koloncancer stadium II og III pasienter ble randomisert. Studien viser ingen signifikant forskjell i sykdomsfri overlevelse (DFS) etter 3 år (77.4 % vs 75.5 %). Der var en initial forskjell i DFS som forsvant etter 3 år. En subgruppe analyse på stadium III viste heller ingen gevinst (74.2 % vs 72.4 %). Der er således ingen holdepunkter for bruk av adjuvant bevacizumab ved CRC utenfor studier. To randomiserte fase III studier (LBA ) undersøkte effekten av å legge til ukentlig oxaliplatin til preoperativ kjemoradioterapi (5FU/ capecitabine) ved lokalavansert rektumcancer. Ingen av studier fant nytteverdi av oxaliplatin mtp bedring av T-, N-status eller komplett patologisk respons, mens der var økte bivirkninger. Oxaliplatin ser således ikke ut til å ha noen form for strålesensitiviserende effekt i denne situasjonen. Abstrakt 4010 undersøkte om eldre har like mye nytte som yngre av adjuvant kjemoterapi ved stadium II og III koloncancer i en database på >12500 pasienter. Pasienter hadde fått enten 5-FU/ capecitabine, oxaliplatin/5fu eller irinotekan/5fu. Pasienter > 70 hadde ingen effekt av adjuvant kjemoterapi, heller en tendens til redusert overlevelse. Tolkningen av dataene er komplekse, men tilsier en tilbakeholdenhet og en nøye individuell vurdering av eldre før adjuvant behandling eventuelt iverksettes. Oxaliplatin gir som kjent utvikling av perifer nevropati. En infusjon av kalsium og magnesium ser ut til å forhindre dette. Der har imidlertid vært noe usikkerhet om denne infusjonen kan påvirke også effekten av oxaliplatin. Fase III studien 4025 med 104 pasienter viser at profylaktisk bruk av kalsium/ magnesium i adjuvant situasjon reduserer nevropati utvikling. Overlevelsesdata ble ikke presentert. Det er vel fortsatt en usikkerhet om nytteverdien av en slik strategi i forhold til å stanse oxaliplatin og om kalsium/ magnesium kan tenkes å kunne påvirke effekten av oxaliplatin. En eventuell bruk i adjuvant situasjon bør i alle fall avventes til ytterligere data foreligger. Metastatisk Kolorektal cancer Ved synkron kolorectal cancer (primærtumor og samtidig inoperable metastatisk sykdom) har det vært en diskusjon på om primærtumor bør fjernes. Daglig norsk praksis er at primærtumor fjernes om den gir symptomer, ellers prioriteres oppstart av palliativ kjemoterapi. Abstrakt 4029 viser bedret overlevelse om primærtumor fjernes. Studien var imidlertid retrospektiv, og man vil anta at der har vært en seleksjon av pasienter med bedre prognostiske faktorer som fikk kirurgi. Abstrakt 4030 viser at blant 233 pasienter hvor man valgte en strategi med initial kjemoterapi, fikk kun 7 % behov for ø.h. operasjon av primærtumor og 4 % nonoperativ behandling av primærtumor. Studien støtter opp under daglig norsk praksis. En omdiskutert klinisk situasjon er når palliative CRC pasienter som i en behandlingspause etter kjemoterapi får progress av sykdom allerede tre måneder etter siste gitte kur; kan de da gis pånytt samme behandling eller må de regnes resistente mot denne behandling. I en studie (4024) ble effekt av reintroduction av oxaliplatin etter en behandlingspause etter 1-linjes FOLFOX registrert. Studien viste mindre resistens og høyere progresjonsfri overlevelse (PFS) om behandlingspausen hadde vart 6-12 mnd (24 % resistent, PFS 4.8 mnd) og 12 mnd (11 % resistent, PFS 7.1 mnd) enn om pausen var < 6 mnd (52 % resistent, PFS 3 mnd). Der var ingen forskjell på om reintroduksjon skjedde ved < 3 mnd eller < 6mnd, og heller ikke antall kurer før behandlingspausen betydde noe. Resultatene for reintroduksjon ved progress < 6 mnd er nokså lik resultatene for vanlig andrelinjes behandling. Pasienter med progress ved < 6 mnd behandlingspause kan således ikke regnes som resistente for tidligere gitte behandling, og behandlingen kan forsøkes på nytt enten umiddelbart eller i en senere linje avhengig av klinisk situasjon. Gastrointestinal kreft 11

12 STEPP studien (4027) undersøkte profylaktisk bruk av perorale antibiotika og lokal behandling sammenliknet mot bruk av dette først ved behov, hos pasienter som fikk panitumumab (Vectibix en EGRF hemmer) som 2-linjes behandling etter behandling med FOLFOX og bevacizumab. Studien viste en > 50 % signifikant reduksjon av grad 2 hudbivirkninger, og overraskende også en reduksjon av diare og neutropeni. Epiregulin og amphiregulin er endogene ligander til Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), og binding av disse ligander til EGFR blokkeres av cetuximab. 3 abstrakt ( ) undersøkte betydningen av oppregulert epiregulin/ amphiregulin hos pasienter med metastatisk CRC som fikk cetuximab. Studiene viste hos pasienter med KRAS villtype en bedret respons og overlevelse når EGFR ligander er oppregulert. Dette kan få fremtidig klinisk betydning for å selektere pasienter med best effekt av EGFR-hemmere. En rekke abstrakt undersøkte prediktive markører for respons av cetuximab. KRAS mutasjon er etablert som en markør for cetuximab resistens og BRAF mutasjon nærmer seg å bli etablert i klinisk praksis for testing mtp cetuximab resistens (4020). Resultatene for PTEN inaktivering eller PIK3AC mutasjon som prediktive markør er mindre konsistente, og er beheftet med større metodologiske problemer. Uttrykk av insulin growth factor kan være en prediktiv markør (4017) Analcancer Mens behandling av analcancer i tidlig stadium har en god prognose, har avansert sykdom (stor primær tumor eller regionale lymfeknuter) hyppige residiver. Man har derfor forsøkt å intensivere behandlingen i håp om å bedre prognosen. Abstrakt 4009 randomiserte mellom kjemoradioterapi med vanlig mitomycin-c eller med cisplatin, og en ytterligere randomisering etter radiokjemoterapien der halvparten fikk postoperativ adjuvant kjemoterapi med cisplatin. 940 pasienter (43 % T3- T4, 30 % lymfeknutemetastaser) ble inkludert. Pasienter som fikk cisplatin fikk imidlertid ingen økning i komplett respons, og heller ingen økt overlevelse. Studie 4033 randomiserte 307 pasienter med avansert analcancer (T2> 4cm, T3-T4, N+) i en 2x2 design til hvor pasienter ble randomisert til 2 kurer ciplatin/5fu neoadjuvant, cisplatin/5fu under strålebehandlingen og doseeskalering av stråledosen til 60 Gy. Verken neoadjuvant cisplatin eller økning av stråledosen gav noen økt overlevelse. Disse to studier samt en nylig publisert studie viser ingen nytte av bruk av cisplatin ved analcancer, men betydelig økte bivirkninger. Den pågående NOAC protokollen i Norge hvor cisplatin brukes i avanserte stadium bør vurderes på nytt i lys av disse resultater. Nevroendokrin cancer Det har lenge vært omstritt om somatostatin analoger har i tillegg til effekt på hormonelle symptomer, også en antiproliferativ effekt på tumor. PROMID studien (4508) er den første randomiserte studien som viser at octreotid (Sandostatin LAR) har anti-proliferativ aktivitet ved nevroendokrin cancer. 85 pasienter med metastatisk midgut carcinoid ble randomisert til Sandostatin LAR 30 mg/mnd eller placebo i 18 mnd. Pasientene hadde lite metastatisk tumor volum. Tid til progresjon økte signifikant fra 6 mnd til 14.3 mnd. Studien støtter bruk av Sandostatin LAR ved metastatisk tynntarmscarcinoid selv i fravær av hormonelle symptomer. 12 Gastrointestinal kreft

13 tidlig-regional (st I-III) NSCLC Adjuvant kjemoterapi ved NSCLC er en etablert behandling etter data fra flere store randomiserte fase III studier. Retrospektive data fra gjennomførte Adjuvant studier gir pekepinn om viktige prediktive faktorer som vil måtte bli studert i prospektive studier. Hvorvidt neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi kan gi en gunstigere studieinndeling og bedret prognose har vært uavklart i mange år. Stein Sundstrøm, avdelingsoverlege, dr. med Kreftavdelingen, St.Olavs Hospital HF Lungekreft Individualisert behandling (personalized medicine) basert på molekylærbiologiske prediktive faktorer er på vei inn i behandlingen av den enkelte pasient, og lungekreft utgjør intet unntak. Flere prospektive og retrospektive studier viste dette tydelig på årets ASCO møte. Slik behandling forutsetter individuell karakterisering av tumors biologiske egenskaper, og er en utfordring for patologer og patologiske laboratorier. Patologen er like sentral som onkologen for at riktig behandling skal bli gitt. Den store utfordringen er at man i daglig klinikk ikke har rutinediagnostikk av ulike tumor biologiske egenskaper som gjør spesifikk behandling mulig. Dette vil tvinge seg fram i nær fremtid. Det meste som ble presentert var ved avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Småcellet lungekreft (SCLC) reduseres i innsidens og gjenspeiler færre studier. Mesotheliom er relativt sett sjelden og det er langt mellom fase III studier ved denne tilstand. Majoriteten av de større studier ved lungekreft som presenteres var amerikanske. Data viste at <2 % av lungekreft pasienter i USA blir inkludert i studier, til forskjell fra Norsk Lungecancer Gruppe (NLCG) studier der 40-50% av inkluderbare pasienter blir inkludert. Dette må man ta med i vurderingen og tolkningen av amerikanske data sammenlignet opp mot vår norske hverdag. # 7500 (Felip), NATCH-trial. Denne spanske studien ble initiert før data på gevinst av adjuvant behandling ble erkjent. Gjennomført 04/2000 til 05/ armet studie (n=624), kirurgi alene (n=212), preoperativ kjemoterapi tre kurer (paclitaxel og carboplatin) (n=201), og adjuvant kjemoterapi (samme regime) (n=211). Inkludert st I-III (T3N1) (80 % St Ib og st II), median alder 64 år, 50 % squamous, 38 % adenocarcinom. Resultater: 5-års sykdomsfri overlevelse var hhv 39.0, 40.5 og 39.3 %. # 7501 (Vincent). JBR.10 studien (Winton, NEJM 2005), som viste en sikker gevinst av adjuvant kjemoterapi med cisplatin og vinorelbine versus placebo, er fulgt opp med nå median oppfølging på 9.3 år. Inkludert st IB (T2N0) og st II (T1-2N1). Oppdatert overlevelse viser fortsatt effekt i favør av adjuvant kjemoterapi (p=0.04), men subgruppe analyser viser at denne effekten er begrenset til st II alene, mos (median overall survival) 6.8 vs 3.6 år (p=0.01, HR 0,68). LunGekreft 13

14 #CRA7502 (Fouret). Retrospektiv undersøkelse av tumorvev fra pasienter i IALT studien (Arrigiada, NEJM 2004) har vist at manglende ekspresjon av ERCC1 markør (DNA reparasjonsenzym) (Olaussen, NEJM 2006) tilsier bedret effekt av cisplatin. En annen markør, MSH2 (human MutS homolog 2) er også nødvendig for DNA reparasjon. Blant 673 pasienter tilgjengelig for analyse var 257 MSH2 positive, mens 416 var MSH2 negative. MSH2 negative pasienter hadde en signifikant bedret effekt av cisplatin (p=0.003). Kombinert med ERCC1 uttrykk, viste at negativ ekspresjon av begge markører (MSH2negativ/ERCC1negativ) ga en ytterligere sterkere prediktiv verdi for effekt av cisplatin (p=0.001). Fortolkning: Adjuvant behandling er etablert, men det er fortsatt grunn til å utelukke st I. Våre norske retningslinjer som anbefaler adjuvant behandling til st II og st III (T3N1) synes fortsatt godt begrunnet. Påvisning av MSH2 markør som en ny prediktiv for markør for bedret effekt av cisplatin er spennende og er et eksempel på fremtidens individualiserte medisin. For øvrig skal spanjolene ha honnør for at de klarte å fullføre neoadjuvant studien (oppnådd planlagt studie størrelse). Preoperativ kjemoterapi før kirurgi er per i dag ikke indisert. Lokalavansert stadium III NSCLC, kurativ ikke-kirurgisk behandling Kurativ stråling kombinert med kjemoterapi ved stadium III kan gis på ulike måter. Kjemoterapi før stråling (induksjon eller sekvensielt), samtidig med stråling (konkomitant), eller etter stråling (konsoliderende). Det er ingen klar internasjonal konsensus om hva som er best. En mye referert japansk studie (Furuse 1999, JCO) viser at konkomitant MVP-kjemoterapi er bedre enn sekvensiell. 60 Gy stråledose er fortsatt internasjonal standard, selv om moderne og mer skreddersydd stråling tillater høyere dose #7503 (Schiller). Randomisert amerikansk studie mellom standard US opplegg; 2 induksjonskurer paclitaxel/ carboplatin etterfulgt av ukentlig carboplatin/paclitaxel gitt konkomitant sammen med 60 Gy (PC), versus det samme regimet + peroralt Thalidomid (angiogenese hemmer) (PC+T). Thalidomide ble gitt fra start induksjon og inntil 2 år/til PD. Inklusjon: PS (Performance status) 0-1, st IIIA og IIIB (ikke pleuravæske). Primært endepunkt OS, beregnet ut fra start av induksjon. Resultater: Totalt n=549 inkludert, 46 % PS 0, 35 % squamous, PC (n=277), PC+T (n=272). Overlevelse: mos 16.0 vs 15.3 mnd (p=0.86). Økt trombose tendens i thalidomidarmen. #7504 (Satouchi). Japansk 3-armet non-inferiority studie. Tre ulike konkomitant regimer testet MVP (mitomycin, vindesine, cisplatin, 2 kurer hver 3. uke) vs IC (irinotecan, carboplatin ukentlig) vs PC (paclitaxel/carboplatin ukentlig) sammen med 60 Gy. Alle armer gitt tilsvarende konsoliderende kjemoterapi, 2 kurer hver 3. uke. Resultater: N=456 inkludert, gruppene godt balansert, PS 0-1 alene. Overlevelse: mos 20.5 vs 19.8 vs 22.0 mnd; mpfs 8.2 vs 8.5 vs 9.5 mnd. Toksisitet i favør av PC-arm. Fortolkning: Inferior overlevelse i #7503 sammenlignet mot tidligere fase II studier. #7504 viser en god overlevelse, men populasjonen er ganske høyt selektert. Thalidomid som en antiangiogenese hemmer fungerer ikke. Thalidomid har tidligere vært studert i flere større fase III studier ved avansert st III/IV metastatisk setting og ved SCLC. Ingen studier har vist effekt av Thalidomid. Fortsatt uavklart hva som er det optimale behandlingsforløp ved st III kurativ stråling, induksjon vs konsolidering sammen med konkomitant, eller konkomitant alene. En tidligere Cochrane review (2004) angir at konkomitant alene synes å ha best dokumentasjon. Avansert NSCLC (st IIIB, IV), kjemonaive Tre større fase III studier som ser på prinsippet med vedlikeholdsbehandling ble presentert. Tidligere studier ved NSCLC har ikke vist at forlenget behandling ut over 3-4 kurer gir noen sikker gevinst, (bl.a. den norske BLANKstudien, 3 vs 6 kurer carbo/ navelbine). Nye mindre toksiske cytostatika og bruk av TKI s som vedlikeholdsbehandling ble presentert. # CRA8000 (Belani), JMEN. Multisenter studie som ser på vedlikeholdsbehandling av monoterapi pemetrexed (Pem) 500 mg/m 2, versus Placebo (Pl) gitt inntil PD. Standard 4 kurer 14 Lungekreft

15 platindublett (valgfritt, brukt både cis og carbo, men ikke kombinert med Pem) gitt som induksjonsbehandling. Ved RR/ SD randomisering til Pem versus Pl. Resultater: n=663 randomisert 2:1 (n=441 pemetrexed, n=222 placebo), PS 0-1 (40/60), median alder 60 år, male/female 73/28. Overlevelse kalkulert fra randomiseringstidspunkt, endelige resultater med OS data ble vist. Median antall kurer 5 (1-34) (PEM) vs 3.5 (1-30) (Pl). 23% gjennomførte 10 kurer. For hele gruppen ser man en effekt i favør av PEMarmen, mos 10.6 vs 13.4 mnd (p=0.012). I non-squamous gruppen (n=482) er effekten overbevisende, mos 10.3 vs 15.5 mnd (p=0.002). Verdt å merke er at forskjellen vedvarer i lang tid, ikke bare en bananeffekt. Post study treatment ble gitt til 67% i Pl gruppen, 52% i Pem gruppen. Kun 19% i Pl gruppen fikk pemetrexed i relapse situasjonen. Toksisiteten er større i Pem armen, men angis som tolerabel, flest grad 1-2. #8001 (Capuzzo), SATURN. Multisenter fase III studie der erlotinib (E) ble testet som vedlikeholdsbehandling etter 4 kurer induksjonsbehandling (valgfri platindublett) mot placebo (Pl). Primært endepunkt var PFS, sideordnet primært endepunkt var PFS hos IHC+ (EGFR reseptor) pasienter. Styrkeberegning basert på en økning i 25% i PFS. N=1949 startet induksjonsbehandling, n= 889 randomisert (oppnådd RR/SD), n=438 til E, n=451 til Pl. Median alder 60 år, kun PS 0-1, 45% adenocarcinom, 75% st IV. Post study treatment likt fordelt, 55% i E-gruppen, 64% i Pl-gruppen. Resultater: PFS signifikant forlenget i E-armen (p<0.0001, HR 0.71), hos IHC+ pasienter (p<0.0001, HR 0.69). Sykdomskontroll (RR/SD > 12 uker) var 40.8% hos E, 27.4% hos Pl (p<0.0001). Interessant å merke er at ved subgruppe analyser kom alle undergrupper ut med bedre effekt i E-armen, også i squamous- og røykegruppen. Toleranse: Rasch 60 % gr 1-2, 9 % gr 3-4 i E-gruppen, 9 % gr 1-2, 0 % gr 3-4 i Pl gruppen. Diaré 20 % versus 5 %, gr 1-2. Overlevelse data ikke tilgjengelige. #CRA8002 (Miller), ATLAS. Standard kjemoterapi platin dublett + bevacizumab (15 mg/kg) 4 kurer, deretter randomisering hos pasienter med RR/SD til enten bevacizumab + placebo (B+Pl) eller bevacizumab + erlotinib (B+E) som vedlikeholdsbehandling. Primært endepunkt PFS, styrkeberegning basert på en økning i 25 % i PFS. N=1160 startet induksjonsbehandling, n=768 randomisert (oppnådd RR/ SD), n=373 til B+E, n=370 til B+Pl. Median alder 64 år, kun PS 0-1, 82 % adenocarcinom, squamous 2 %, 85 % st IV. Post study treatment likt fordelt, 50 % i B+E-gruppen, 55 % i B+Plgruppen. Resultater: PFS (ITT) signifikant forlenget i B+Earmen mpfs 4.76 versus 3.75 mnd (p=0.0012, HR 0,72). Fri for sykdomsprogresjon ved tre mnd: 53 vs 67 %, ved 6 mnd: 28 vs 40 %, i favør av B+E-armen. Toksisitet grad 3-4: rasch og diaré 10 % og 8 % i B+E-armen. Total overlevelse ikke rapportert. Fortolkning: Alle disse tre abstracts er interessante og viser at vedlikeholdsbehandling kan gi effekt. Belani-studien viser en betydelig gevinst i mos. De to andre studier rapporterer kun PFS som endepunkt. Et fellesstrekk med studiene er høy seleksjon; kun PS 0-1 og median alder Dette er langt fra hverdagspopulasjonen i Norge (median 68 år, PS %) og resultatene vil derfor ikke kunne appliseres ut i klinikken. Man må avvente OS data på # 8001/2 før effekten av erlotinib kan settes i en klinisk sammenhengsom vedlikeholdsbehandling. I Miller studien er bevacizumab brukt som standard, hvilket ikke er ansett som standard i Europa og Norge. Dog er abstract 8001/2 like i det de viser en mulig gevinst av erlotinib, i en uselektert populasjon. Belani studien er meget interessant, men bør testes i en mer representativ populasjon. Et ankepunkt er at kun 19 % fikk pemetrexed i Pl armen ved PD. Man vet altså ikke om forskjellen hadde vært utvisket dersom flere i Pl armen hadde blitt behandlet med pemetrexed ved PD (eller slik som mange betegner dette: om immediate second-line er bedre enn delayed second-line). Dette bør derfor testes innenfor en ny studie. NSCLC, relapse - second-line behandling Second-line behandling ved NSCLC brukes i Norge hos ca 30-40% av pasientene. Sannsynligvis vil dette øke. Per i dag er docetaxel, erlotinib og pemetrexed, alle gitt som mono, registrert for slik indikasjon. Gefitinib vil bli registrert, men sannsynligvis kun hos EGFR positive pasienter. Dette setter krav om at vi i Norge bør vurdere rutine testing av alle NSCLC Lungekreft 15

16 pasienter mhp EGFR status. Dog er det ingen konsensus om hvilken metode (IHC, mutasjon (PCR) eller økt genuttrykk (FISH)) som er den beste. #CRA8003 (Herbst). Stor fase III (n=1391) som testet ut docetaxel mono + placebo (D+Pl) versus docetaxel + vandetanib (D+V) i second-line. Vandetanib (Zactima ) er en kombinert EGFR og VEGFR hemmer. Maks 6 kurer docetaxel, deretter vandetanib/placebo inntil PD. Tidligere minst 1 platin dublett, st III/IV sykdom, PS 0-1. Primært endepunkt PFS, styrkeberegning på 25 % bedret PFS. Resultater: n=694 (D+V), n=697 (D+Pl), mean alder 58 år, 30 % female, 25 % squamous, 10 % CNSM+. PFS bedret 3.2 vs 4.0 mnd (p<0.001, HR 0,79) i favør av D+V-armen. Tilsvarende med objektiv RR (17 vs 10 %). OS viste ingen sikker forskjell, men en positiv trend for vandetanib (p=0.196). QoL (FACT-L Lung Cancer scale) signifikant bedret i vandetanib armen. Mer toksisitet i D+V armen, 42/42 % rash/diaré mot 24/33 %, men angitt som tolerabelt. #8009 (Natale) Stor fase III (n=1240) som testet ut vandetanib (V) versus erlotinib (E) mono i second-line. Tidligere minst 1 platin dublett, st III/IV sykdom, PS 0-2. Primært endepunkt PFS, styrkeberegning på 25 % bedret PFS. Resultater: n=623 (V), n=617 (E), mean alder 61 år, 38 % female, 22 % squamous. PFS og OS lik i begge armer (p=0.721) (p=0.830). Objektiv RR 12 % i begge armer. Gjennomgående høyere toksisitet i V-armen. #8010 (De Boer). Fase III (n=534) som testet pemetrexed + vandetanib (P+V) versus pemetrexed + placebo (P+Pl) i second-line. Maks 6 kurer pemetrexed, deretter vandetanib/ placebo inntil PD. Tidligere minst 1 platin dublett, st III/IV sykdom, PS 0-2. Primært endepunkt PFS, styrkeberegning på 25 % bedret PFS. Resultater: n=256 (P+V), n=278 (P+Pl), mean alder 59 år, 38 % female, 21 % squamous, 8 % CNSM+. Objektiv RR (19 vs 8 %), men verken PFS (p=0.108) eller OS (p=0.219) viste noen forskjell. Fortolkning: Ingen av studiene viser at vandetanib (Zactima ) vil være noen vinner. Dog er #CRA8003 den første studien som viser effekt av en EGFR-hemmer gitt samtidig med kjemoterapi, men effekten i PFS transformeres ikke over i noen gevinst i OS. Generelt får man inntrykk av at vandetanib har en ganske høy toksisitet. Herbst-studien er et godt eksempel på at PFS som primært endepunkt må tolkes med varsomhet. Småcellet Lungekreft Lite antall abstract presentert, ikke mye nytt. En randomisert tysk studie ved ED-SCLC ble presentert. #8029 (Shmittel). Randomisert fase III studie som testet carboplatin og irinotecan (IC) mot standard regime carboplatin og etoposide (EP) ved ED-SCLC. Maks 6 kurer gitt. Primært endepunkt PFS, OS sekundært. Resultater: n=216 randomisert, ingen forskjell i PFS, mos 10 vs 9 mnd, 1 års overlevelse 37 vs 28 % i favør av IC. Mer hematologisk toksisitet i EP armen, og mer diaré i IC armen (som forventet). #8105 (Sasse). Meta-analyse av de 4 randomiserte studier som foreligger som har sett på platin/ irinotecan versus platin/etoposide ved ED-SCLC. En japansk (Noda NEJM 2002) og den norske IRIS studien (Hermez JCO, 2008) viste en signifikant effekt i favør av irinotecan-armen, mens 2 større US studier, (Hanna JCO 2006, Natale JCO 2009) ikke påviste dette. I alt n=1365 pasienter inkludert i analysen. Resultater: Signifikant effekt i mos i favør av irinotecan-kombinasjonen (p=0.01, HR=0.86), hyppigere hematologisk toksisitet i etoposide-kombinasjoner, hyppigere diaré i irinotecakombinasjoner. Fortolkning: Begge de to store amerikanske studiene hadde en trend mot bedre effekt av irinotecan, selv om forskjellen ikke var signifikant. Denne meta-analysen bekrefter at irinotecan kombinasjoner synes å ha en litt bedre effekt (støttes også av #8029). Våre norske retningslinjer som sidestiller begge regimene er i godt samsvar med dette funn. Malignt pleuralt mesotheliom (MPM) Pemetrexed kombinert med cis- eller carboplatin er standard kjemoterapi ved MPM (Vogelzang, JCO 2003). Ekspresjon av thymidylat syntetase (TS) er vist å være en mulig prediktiv faktor for effekt av pemetrexed kjemoterapi ved avansert NSCLC. # 7508 (Selvaggi). Retrospektiv analyse av 50 pasienter med epitelial MPM ble studert mhp TS nivå. Alle hadde fått behandling 16 Lungekreft

17 med pemetrexed, enten som mono eller kombinert med et platin. Resultater: Høy TS-nivå versus lavt TS-nivå: mos 13.3 vs 21.1 mnd (p<0.01). best effekt av pemetrexed-basert kjemoterapi ved MPM. Det er nærlysende at dette prinsipp bør testes prospektivt også ved NSCLC. Fortolkning: Hypotesegenererende for prospektive studier for bedret seleksjon av hvem som kan ha Lungekreft 17

18 Jan Peter Poulsen, overlege, dr. med Onkologisk avdeling, Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF Sarcomer Educational session: Et internasjonalt panel bestående av onkolog, kirurg og stråleonkolog (D.M. Thomas, A. Gronchi og B. O Sullivan) presenterte A Multidisciplinary Approach to Retroperitoneal Sarcomas - Current State-ofthe-Art. Sarkomer er sjeldne tumorer som utgjør omtrent 1 % av alle krefttilfeller. Oppmerksomheten rundt sarkomer er imidlertid uforholdsmessig stor, fordi ca 20 % av barnekrefttilfeller og 10 % av krefttilfeller hos ungdom er nettopp sarkomer. Femårs totaloverlevelse for alle sarkomer sett under ett, er omtrent 60 %. Sarkomer er ikke en enkelt sykdom, men en heterogen gruppe tumorer med over 70 forskjellige og distinkte tumortyper, meget grovt oppdelt i ben og bløtvevsarkomer. Tidligere har diagnosen stort sett vært basert på histologisk undersøkelse, men i dag brukes stadig mer molekylær patologi og cytogenetikk for å identifisere hvilken sykdom vi har med å gjøre. Molekylære klassifikasjoner vil få større og større betydning i fremtiden for behandlingen av disse sykdommer med målrettede medikamenter. I stedet for å ha ett eller to cytostatika som brukes, men er lite virksomme ved alle sarkomsykdommer, har vi nå de siste årene stadig fått flere medikamenter med effekt bare på enkelte undergrupper av sarkomer, og behandlingen kan dermed tilpasses bedre. Sarkomonkologien er blitt et spennende felt å arbeide med. Bløtvevsarkomer er den største gruppen, og til tross for alle sub-grupper, er fortsatt kirurgi +/- strålebehandling den viktigste behandlingsmodalitet. Lokal kontroll er meget viktig for å oppnå helbredelse, men siden et sarkom kan oppstå alle steder, er det ingen standard lokalbehandling, og prognosene vil derfor være avhengige av lokalisasjon. Selv hvis man tar hensyn til malignitetsgrad, undergruppe og stadium, har retroperitoneale sarkomer klart dårligere prognose enn tilsvarende tumorer som er ekstremitetslokaliserte. De vanligste retroperitoneale sarkomer er: liposarkomer (41 %), leiomyosarkomer (28 %), malignt fibrøst histiocytom (MFH), fibrosarkom og nervekjedetumorer. Over halvparten er høygradige maligne, noe som selvfølgelig har en negativ effekt på prognosen. Liposarkomer deles i dag i fire distinkte undergrupper, høytdifferensierte liposarkomer, dediferensierte liposarkomer, myxoide liposarkomer, og pleomorfe liposarkomer, hvorav de to første grupper er vanligst retroperitonealt. De høyt differensierte vokser svært sakte over mange år, kan bli enorme, og de metastaserer nærmest aldri. De dedifferensierte kan oppstå fra eller i de høyt differensierte. De vokser mye hurtigere, og nå har tumor fått evnen til å metastasere. Noe av disse gjennomgår transdifferensiering, og deler av tumor kan utrykke immunhistokjemiske og morfologiske karakteristika som et leiomyosarkom. Myxoide liposarkomer er høygradig maligne, metastaserer hurtig, er mer kjemoterapifølsomme enn andre liposarkomer, og metastasene ses ofte på sarkom uvanlige steder slik som i skjellettet, hud 18 sarcomer

19 eller annet bløtvev. Denne tumortypen er karakterisert med en translokalisasjon som involverer kromosom 12 og 16, det dannes en fusjon mellom genene FUS og CHOP. Denne translokalisasjonen er patogenetisk, men dessverre er det foreløpig ingen målrettet terapi som er rettet mot dette fusjons-proteinet. Bortsett fra de ovennevnte sarkomer er det to andre spesielle sarkomer som man alltid må tenke på når det gjelder retroperitoneale sarkomer: Gastro Intestinale Stromale Tumores (GIST) og Desmoplastisk Small Round Cell tumorer (DSRCT). GIST ble tidligere (før 2000) ofte feildiagnostisert som leiomyosarkom, men nå som vi har fått imatinib (Glivec) må vi alltid ha denne differensial diagnosen når vi vurderer retroperitoneale tumorer og legene har blitt mer oppmerksomme på denne sykdommen?. Selv om GIST vanligst oppstår i tarmtraktus i stedet for retroperitonealt, kan det være vanskelig å skille ut denne svulsttypen, særlig hos de med avansert sykdom. GIST i motsetning til andre retroperitoneale tumorer, har som kjent en meget høy responsrate ved riktig medikamentell behandling med imatinib. DSRCT må nevnes fordi disse tumorene har en unik klinisk og patologisk karakteristikk som skiller dem fra alle andre retroperitoneale tumorer. DSRCT er vanligvis ikke bare lokalisert retroperitonealt, men oppstår i bukhulen vanligst hos yngre menn under 30 år. Dette er en sjelden tumor, høygradig malign, og tumoren er en variant av primitive neuroektodermal tumor, ikke ulik Ewing sarkom med en karakteristisk translokasjon som involverer EWS genet, fusjonen skjer på WT1 på kromosom 11. Tumoren skal derfor behandles som et Ewing sarkom med intens kjemoterapi, kirurgi er ofte vanskelig da sykdommen ofte er svært utbredt på diagnose tidspunktet. Responsene er ofte meget gode, og langvarige remisjoner forekommer, selv om få blir helbredet. De andre retroperitoneale sarkomer: leiomyosarkom, synovialt sarkom (karakterisert med en translokalisasjon mellom SYT genet på kromosom 18 og SSX familien av kromosomer på kromosom X, foreløpig ingen terapeutisk betydning) og MFH har ingen spesielle egenskaper som skiller disse fra de samme tumorene andre steder i kroppen. Molekylær patogenesen de andre retroperitoneale sarkomer er foreløpig ukjent, de fleste er forbundet en betydelig gnomisk ustabilitet, akkurat som man finner i epitheliale kreftformer. Generelt kan man si at retroperitoneale sarkomer gir lite symptomer, de kan bli meget store før de blir diagnostisert da det er stor plass i bukhulen. Det er et spørsmål om hvordan man best skal diagnostisere disse forskjellige tumorer. Tumorene blir ofte påvist ved billeddiagnostikk. Skal man ta biopsi, må denne selvfølgelig være så representativ som mulig, og man må da prøve å treffe det området av tumoren hvor man tror at man finner den høygradige komponenten. Biopsi før kirurgi er nødvendig hvis man tror at man har å gjøre med en tumor som er følsom for kjemoterapi, men ofte skal disse pasientene bare bli operert (av sarkomkvalifisert gastrokirurg) uten forutgående biopsi. Det er derfor viktig at man tenker på sarkom og henviser pasienten til sarkom senter før man gjør noe annet enn billedvurdering. Kirurgi er den viktigste behandlingsmodalitet ved lokalisert sykdom. Lokal kontroll er essensielt, og dette er avhengig av kvaliteten på kirurgien. De mikroskopiske marginer etter reseksjon betyr mye for lokal kontroll og sannsynlig for overlevelsen. Ved retroperitoneale sarkomer er det svært vanskelig av naturlige årsaker å oppnå vide marginer, kirurgien blir derfor nesten alltid marginal. Lokale residiv er derfor langt vanligere enn hva man ser etter operasjoner for bløtvevsarkomer andre steder. Dette forklarer hvorfor disse tumorene har dårligere prognose, selv om mange av dem har i utgangspunktet en lav gradig malignitetsgrad. 10 års overlevelse er derfor ofte ikke bedre enn 30 %. Om ekstra radikal reseksjon forbedrer dette er vanskelig å si noe om. Naboorganer må reserseres hvis tumor vokser direkte inn i dem, noen ganger kan dette gjøres uten mye ekstra morbiditet, men ofte er det vanskelig, og inngrepene kan bli meget store for å oppnå tilfresstillende marginer. Man har innført begrepet begrenset marginalitet, en reseksjon med planlagt på forhånd positive marginer mot en vital struktur, men negative mot resten. Denne tilnærmingsmåten er klart bedre enn en simpel marginal reseksjon. I et slikt tilfelle vil strålebehandling mot et begrenset målvolum kunne gi en betydelig gevinst. Kirurgi er også viktig ved lokoregionalt residiv, særlig hvis man ikke påviser fjernmetastaser, for eksempel ved lavgradig maligne Sarcomer 19

20 liposarkomer. Hvis tumoren gir symptomer, gastrointestinal obstruksjon eller smerter, har pasienten ofte nytte av palliativ kirurgi, selv om man ikke oppnår radikalitet. Hvis tumors veksthastighet er større enn 0,9 cm per måned er det vist at det er liten gevinst ved rereseksjon, en slik operasjon hadde ingen effekt på overlevelsen, men hos de hvor tumor vokste saktere, var det en overlevelsesgevinst. Siden det er så vanskelig å oppnå komplett reseksjon av retroperitoneale tumorer, og strålebehandling er ofte begrenset av at det blir store felt og dermed vanskelig å gi høye nok doser, har man vurdert mulighetene for adjuvant kjemoterapi. Dessverre har man frem til i dag ikke funnet noen akseptert rolle for neo- eller adjuvant kjemoterapi hos disse pasienter. Ved avansert sykdom er det meningsfulle responsrater med kjemoterapi, særlig ved undergrupper slik som synovialt sarkomer, myxoide liposarkomer og leiomyosarkomer. Både de tradisjonelle cytostatika som Doxorubicin og Ifosfamid har en plass, og nå i de senere år har behandling med Docetaxel, Gemcitabin og Yondelis blitt mer og mer brukt. Kombinasjonskjemoterapi har mange bivirkninger, og ingen data har enda vist noen overlevelsesgevinst av betydning. Når det gjelder betydningen av stråleterapi på retroperitoneale sarkomer er det bare en randomisert studie presentert i 1993, denne hadde få pasienter (35), den viste at Intra Operativ Strålebehandling kombinert med ekstern behandling ga færre lokale residiv enn hva man oppnådde med ekstern behandling alene. Bivirkningene var betydelige, og det var fortsatt mange lokale residiv i begge grupper. I dag gir man ved flere sentere: M.D. Anderson og Princess Margaret Hospital preoperativ strålebehandling (42 50 Gy). De mener at bivirkningene er tolerable, resultatene bedre enn ved kirurgi alene, men det finns ingen randomiserte studier, og de kan ikke si at den gevinsten de ser skyldes behandlingen eller seleksjons bias eller andre faktorer. Siden alle sentere har så få pasienter er det vanskelig å gjennomføre en studie som holder vitenskapelig, og vi kan ikke fatte konsensus om hva som er den beste adjuvant behandling ved retroperitoneale sarkomer. Clinical Science Symposium: 3 presentasjoner hvorav ett vil bli referert. M. Heinrich en al (abstrakt #10500) hadde testet in vitro aktiviteten av Sorafenib (SOR) mot Imatinib-(IM) og Sunitinib- (SU)resistente kinase mutasjoner forbundet med medikament resistente GastroIntestinale StromaleTumorer (GIST). De fleste GIST har muterte KIT eller platelet-derived growth factor reseptor alfa (PDGFRA) kinaser som er målet for Imatinib (1. linje behandling) eller Sunitinib (2. linje behandling). Progresjon under behandling med Imatinib eller Sunitinib er vanligst forbundet med utvikling av andre kinase mutasjoner som da ikke blir hemmet av de nevnte medikamenter. I fase II studier har SOR som ikke bare hemmer KIT og PDGRA, men også flere andre kinaser, hatt effekt hos pasienter som har progrediert både på IM og SU. Forfatterne påviste at SOR in vitro, var langt mer potent sammenlignet med IM og SU mot et panel av GIST relevante muterte kinaser. De fant det interessant at SOR, og ikke SU, viste effekt på de fleste IM resistente mutasjoner som involverte KIT. De konkluderte med at SOR kan ha bedre klinisk effekt enn SU hos IM resistente GIST pasienter, og at dette medikamentet nå absolutt burde testes som 2ndre linje behandling. En randomisert studie mellom SU og SOR kunne kanskje være spennende. Foredrag: S. Patel et al (abstrakt #10503) presenterte en fase II studie med R1507, et rekombinant humant monoklonalt antistoff mot Insulinlike growth factor-1 reseptor (IGF1R), gitt til pasienter med metastatisk eller medikament refraktære sarkomer. 203 pasienter fra 29 sykehus i USA, Europa og Australia hadde fått behandlingen. Inklusjonstiden var fra desember 07 til desember 08, alder på pasientene var år. De fleste pasienter hadde Ewing sarkom (71), osteosarkom (43), rhabdomyosarkom (28) eller synovialt sarkom (25). Bivirkningene var moderate og lette å behandle. Klinisk signifikant aktivitet ble funnet hos pasienter med Ewing-, rhabdomyo- og osteosarkom, og noen pasienter med Ewingog rhabdomyosarkom hadde dramatiske gode effekter. De endelige resultater foreligger ikke ennå. Forfatterne er imponert over hvor fort man fikk inkludert pasienter i studien, og at så mange sarkomsentere i mange land klarer å samarbeide så godt, det lover bra for fremtidige studier. Nye antistoff studier er allerede på gang, og vi i Oslo har i disse dager startet behandling av vår første pasient. Dette er veldig 20 Sarcomer