Diabetes mellitus i Norge 2012

Transkript

1 Diabetesdiagnostikk og glukosegrenser Sverre Christiansen (Kristian J. Fougner) Avdeling for endokrinologi St. Olavs Hospital November Diabetes mellitus i Norge 2012 Trolig ca personer med diabetes Bare ca. halvparten har fått diabetesdiagnose Mange har lett forhøyet blodsukker i årevis, uten eller med bare milde og ukarakteristiske symptomer Diabetiske senkomplikasjoner, både makro- og mikrovaskulære, kan utvikle seg fritt i årene før diabetes blir påvist og behandling kan startes Det er behov for enklere og mer effektiv diagnostikk Data for diabetesforekomst, diabetestyper, behandling, assosierte sykdommer, sykelighet etc. er lite kjent Norsk diabetesregister for voksne er etablert, men foreløpig ikke i utstrakt bruk 2

2 Hvorfor påvise diabetes eller nedsatt glukosetoleranse? Behandle for å fjerne plager og akutt sykdom knyttet til alvorlig høyt blodsukker og metabolske forstyrrelser (blodsukkeret er da oftest langt over alle slags diagnostiske grenser) Behandle for å redusere risiko for fremtidig sykdom (blodsukker ofte bare lett økt, og det er behov for diagnostiske grenser) Hjerte-/karsykdom Spesifikke diabeteskomplikasjoner Behandle for å sikre normal vekst og utvikling, livskvalitet, trivsel, arbeidsevne, reproduksjon osv. 3 Det er så mange slags grenser, f. eks. Referansegrenser Definerer noe som normalt eller vanlig, uten å si at de som faller utenfor nødvendigvis er syke Ofte brukes 2,5- og 97,5-persentilen i en mer eller mindre frisk populasjon i tilsvarende alder som den aktuelle prøve eller test skal brukes på (kjønn, alder) Ofte har prøvene blitt tatt under bestemte betingelser (faste, tid på døgnet etc.) Diagnostiske grenser Skille syke personer fra friske Skiller mellom ulike tilstander eller grader av sykdom 4

3 Det er så mange slags grenser, f. eks. Intervensjonsgrenser Sier noe om hvilke personer som skal behandles på visse måter eller med visse midler Behandlingsmål Forteller om vi har oppnådd forhåndsbestemte eller anerkjente mål for behandlingen eller intervensjonen Disse grensene faller som regel ikke sammen! 5 Diagnostiske grenser for diabetes mellitus: Kriteriene er basert på hvem som på lang sikt er utsatt for å få spesifikke diabetiske senkomplikasjoner Akutt, svær hyperglykemi (p-glukose >15-20 mmol/l) byr sjelden på diagnostiske problemer Akselerert makrovaskulær sykdom kan også utvikles hos personer uten diabetes, men som har lett forhøyet blodsukker, uten å ha økt risiko for spesifikke mikrovaskulære diabetes-komplikasjoner hittil kalt nedsatt glukosetoleranse = impaired glucose tolerance = IGT) IGT er blodsukkermessig en mellomgruppe mellom normal glukosetoleranse og diabetes. (WHO ) 6

4 Diagnostiske grenser (mmol/l) Fastende Fastende 2-t. prøve 2-t. prøve (mmol/l) Kapillært fullblod Venøst plasma eller serum Kapillært fullblod Venøst plasma eller serum Normalt < 5,5 < 6,1 < 7,8 < 7,8 IFG 5,5-6,0 6,1-6,9 < 7,8 < 7,8 IGT < 6,1 < 7,0 7,8-11,0 7,8-11,0 Diabetes 6,1 7,0 11,1 11,1 WHO

5 Hvordan stille diagnosen diabetes mellitus? Symptomer på diabetes (f.eks. økt tørste, økt vannlating eller uforklarlig vekttap) + tilfeldig p-glukose 11,1 mmol/l Fastende p-glukose 7,0 mmol/l (Faste = intet kaloriinntak i minst 8 t.) Ved mangel på symptomer kreves 2 slike målinger 2-timers p-glukose 11,1 mmol/l ved peroral glukosebelastning etter WHOoppskrift: Fastende pasient Vanlig mat og vanlig fysisk aktivitet siste 3 dager Drikke 300 ml vann tilsatt 75 g glukose (+ gjerne litt sitronsaft e.l.) Være i ro under undersøkelsen, ikke røyke Blodprøve rutinemessig 0 og 120 minutter Serum skilles fra blodlegemene innen 60 minutter Nytt f.o.m. 2010/-11: HbA 1c 6,5 % (IDF, ADA, EASD) i stedet for eller som alternativ til plasmaglukose I Norge har Helsedirektoratet fra september 2012 anbefalt HbA 1c 6,5 % som primært diagnostisk kriterium for DM 9 10

6 11 12

7 13 Analysemetode HbA1c, glykosylert hemoglobin Immunologisk metode. Antistoffet gjenkjenner alle hemoglobinvarianter med betakjede som er glykert i den N-terminale enden, og som ikke har noen punktmutasjoner svarende til de første fire N-terminale aminosyrene. Etter hemolyse av erytrocyttene reagerer HbA1c med anti-hba1c-antistoffet og danner løselige antigen-antistoffkomplekser. Større, uløselige komplekser dannes ikke fordi HbA1c har bare ett bindingssted for antistoffet. Deretter tilsettes et syntetisk polyhapten (består av mange kopier av den immunoreaktive delen av HbA1c) som reagerer med overskytende antistoff, og danner store, uløselige antigenantistoffkomplekser. Reaksjonen måles turbidimetrisk. Signalstyrken er omvendt proporsjonal med konsentrasjonen av HbA1c i prøven. Total hemoglobinkonsentrasjon måles i samme prøve, ved hjelp av en kolorimetrisk cyanidfri alkalisk hematinmetode. Prosent HbA1c blir kalkulert ut fra HbA1c- og Hb-konsentrasjonene. Metoden er primært kalibrert til IFCCnivå, men omregnes til DCCT-verdier. Analyseinstrument: Roche Cobas Integra 400. Analysemetoden er akkreditert. 14

8 HbA1c, mål for gjennomsnittlig blodsukker de siste 4-6 ukene før prøven er tatt Nathan et al, Diabetes Care 31: , Diabetesdiagnostikk vha. glukosemålinger Variabilitet i glukosemålinger Avhengig av målemetoden Avhengig av prøvetakingen Plasma/serum versus fullblod Kapillær versus venøs Avhengig av håndteringen av prøvematerialet (obs. glykolyse) Tid fra prøvetaking til separasjon Tid fra separasjon til måling Intra-individuell dag-til-dag-variasjon Fastende p-glukose variasjon 10 % 2 h p-glukose (OGTT) variasjon % Glukosemålinger trolig dårligere egnet enn HbA 1c til å separere personer med risiko for mikrovaskulære senkomplikasjoner 16

9 Prevalence of diabetes-specific retinopathy (moderate or more severe retinopathy) with 95% confidence intervals, number of retinopathy cases, and participants within each interval by 0.5 unit intervals for FPG and 2-h PG, and A1C. Colagiuri S et al. Diabetes Care 2011;34: Fordeler ved HbA 1c -testing sammenlignet med fastende eller 2-timers p-glukosemålinger ved diagnostikk av diabetes Standardisert og knyttet til DCCT/UKPDS; målinger av glukose er mindre godt standardisert Bedre mål for samlet glukoseeksponering og risiko for diabetiske senkomplikasjoner Vesentlig mindre biologisk variabilitet Vesentlig mindre preanalytisk instabilitet Ikke behov for faste eller prøvetaking på bestemte tidspunkter Relativt upåvirket av akutte forstyrrelser i glukosenivået (for eksempel stress- eller sykdomsrelatert) Thakker et al. Diabetes Metab Res Rev 2012 May 14 Allerede i utstrakt bruk til veiledning av diabetesbehandling og dosejusteringer 18

10 Når kan HbA 1c ikke brukes? Hemoglobinvarianter (HbS, HbC, HbF, and HbE) som interfererer med HbA 1c -analysen (noen målemetoder) Tilstander som påvirker turn-over av erytrocytter, slik som hemolytisk anemi, kronisk malaria, større blodtap og blodtransfusjoner, som fører til falsk lave HbA 1c -resultater (og omvendt ved økt erytrocytt-levetid) Uklart om (høy) alder i seg selv virker inn på analysen, dvs. endrer forholdet mellom p-glukose og HbA 1c, eller mellom HbA 1c og senkomplikasjoner Rasemessige forskjeller på HbA 1c dvs. på forholdet mellom p-glukose og HbA 1c, forekommer trolig Hvis blodsukkeret endrer seg (stiger) svært raskt vil HbA 1c ikke endre seg (stige) så fort at man kan stole på en lav HbA 1c for eksempel ved diabetes type 1 hos barn Men høy HbA 1c kan nok brukes diagnostisk Ved påvisning av svangerskapsdiabetes brukes egne kriterier basert på måling av p-glukose + ev. OGTT 19 Kvaliteten på HbA 1c -målingene Det er foreslått egne kvalitetskriterier for diagnostisk bruk av HbA 1c Metoden: strenge krav til presisjon og nøyaktighet Prøvetaking Prøvetakingsmetode trolig uten betydning Ingen spesiell forberedelser m.h.t. tidspunkt, faste eller belastninger Prøvemateriale fullblod Oppbevaring: stabil under transport opp til 7 dager Intra-individuell variasjon Svært liten variasjon fra dag til dag hos samme person 20

11 Situations in which glycated haemoglobin (HbA 1c ) cannot be used for diagnosis All children and young people. Women who are currently pregnant or have been pregnant in the past two months People with suspected type 1 diabetes, regardless of age People whose diabetic symptoms are of short duration Patients at high risk of diabetes who are acutely ill (HbA 1c 48 mmol/mol confirms pre-existing diabetes, but a value <48 mmol/mol does not exclude it, and such patients must be retested once the acute episode has resolved) Patients taking drugs that may cause a rapid rise in glucose, such as corticosteroids or antipsychotic drugs ( 2 months). HbA 1c can be used in patients taking these drugs longer term (>2 months) who are not clinically unwell Patients with acute pancreatic damage or who have undergone pancreatic surgery Patients with renal failure Patients with HIV infection Farmer A. (editorial) BMJ 2012;345:e Hvorfor har vi forlatt glukosebelastningstesten? testen er tungvint å gjennomføre Testen er ufysiologisk Interassay-variasjonen er større for totimers glukosenivåer enn for fasteverdier Glukosebelastningstesten hadde potensiale for å finne flere diabetikere. Hva er gjort for å kunne tilnærme dette? Grensen for fastende plasmaglukose ble senket fra 7,8 mmol/l til 7,0 mmol/l (1997) Testen skulle gjentas Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120:

12 23 Diabetes mellitus Fordeling på ulike diabetestyper, personer > 20 år (n=1318) Uklassifisert 2,7% Svangerskapsdiabetes 0,7 % Type 1 7,9 % MODY 0,6% LADA 9,2% Type 2 78,7 % Data fra HUNT 1999 v/kristian Midthjell 24

13 b-cell MASS Schematic depiction of the evolution of Type 1 DM through stages Putativ environmental trigger STAGE 3 STAGE 4 STAGE 1 STAGE 2 Genetic Predisposition Susceptibility Genes Autoimmunity Humoral autoantibodies Metabolic Defect Loss 1st phase insulin (IVGTT) Glucose Impairment Glucose intolerance (OGTT) STAGE 5 STAGE 6 Clinical Diabetes Total Diabetes Time 25 Insulin C-peptid (connecting peptide) Proinsulin spaltes til C-peptid og insulin C-peptid har lang halvtid i blodet og er lettere å måle enn insulin C-peptid er et uttrykk for egen (endogen) insulinproduksjon: DM1: lav konsentrasjon (ved debut oftest <0,5 nmol/l) DM2: relativt høy kons. (ved debut oftest >1,0 nmol/l) 26

14 Progresjon fra normal glukosetoleranse til nedsatt glukosetoleranse og videre til diabetes mellitus type 2 Abrahamson, M. J. JAMA 2007;297: Diabetestyper: kliniske stadier 28

15 Forskjell i presentasjon mellom type 1 og type 2 Type 1 diabetes Type 2 diabetes Utvikling Dager til uker? Polyuri Ofte Mindre fremtredende Tørste Ofte Mindre fremtredende Vekttap Ofte Nei Overvekt Nei Ja Økt matlyst Ofte Mindre fremtredende Ketoacidose Ofte Bare i ekstremsituasjoner Residiverende infeksjoner Ja Ja Nedsatt visus* Ofte Ofte * enten tidelig ved hyperglykemi (oftere type 1 DM), eller ved oppstått retinaskade 29 Hjelp til å skille type 1 og type 2 diabetes Klinisk presentasjon Alder ved sykdom Patogenese Arvelighet Type 1 diabetes Tørste, polyuri, vekttap, ketoacidose Barnealder, spesielt år Borteværende insulinsekresjon, b-celler <10 % av normalt 90 % er bærer av HLA-DR3 og/eller HLA-DR4, 50 % konkordans eneggede tvillinger Antistoffer mot Langerhansceller, lymfocyttinfiltrasjon, ofte andre autoimmunsjukdommer Type 2 diabetes 85 % er overvektige, mindre ofte tørste polyuri Som oftest >40 år, spesielt >60 år Kombinasjon av insulinresistens og nedatt insulinsekresjon. b-celler % av normalt Ingen assosiasjon med haplotyper. 90 % konkordans enegga tvillinger Ingen antistoffer 30

16 Relativ funksjon Glukose Utvikling av insulinresistens og insulinmangel ved type 2-diabetes Blodsukker etter mat Fastende blodsukker Insulinresistens Insulinnivå i blodet Betacellesvikt År med diabetes 31 32

17 Glukose fra 3 ressurser: absorbsjon i tarm glykogenolyse glukoneogenese glukose-ressurser lever og nyrer: lever største ressurs for glukoneogenese og glykolyse ved ekstrem faste kan leveren få energi fra forbrenning av frie fettsyrer 34

18 nyrer: glukoneogenese forbrenning muskel : reservoar for glykogen, og direkte glykolyse til pyruvat ved glukose overskudd: transport til lever glukose som glykogen oksidasjon for frigjøring av energi eller konvertering til: (1) fett (2) evt perifert til VLDL 36 36

19 37 Hypoglykemi, Forskjellige definisjoner Whipples triade: (1) Symptom eller tegn på hypoglykemi (2) Lav plasma-glukose (3) Bedring når glukose stiger Lettgradig hypoglykemi: føling, ordner opp selv Alvorlig hypoglykemi: behov for assistanse, nedsatt bevissthet og/eller kramper 38

20 Symptomer ved hypoglykemi nevrogene (autonome): Fysiologiske forandringer sekundært til sympaticus-binyre utløste mekanismer, både adrenerge og cholinerge eller nevroglykopene (cerebral glukosemangel) Koliner g Adrene rg α og ß-blokkade Eu og hypoglykemi i normale α, ß og kolinerg blokkade Indusert hypoglykemi i friske personer Towler et al, Diabetes 1993;42:

21 Hypoglykemi: Mest forekommende komplikasjon av DM Begynnende hypoglykemi: Sultfølelse Hodepine Nedsatt konsentrasjon Ved dypere hypoglykemi: Hjertebank, transpirasjon, angst tremorer Enda dypere hypoglykemi: Dysartri Dobbeltsyn Kognitiv svikt, forvirret pasient, aggresjon Motorisk urolig, Nedsatt bevissthet Glukose < 1 mmol/l: Kramper Dyp koma (fare for hjerneskade, stor mortalitet avhengig av varigheten) 41 glucose counterregulation Normal fysiologisk respons på dalende plasma-glukose, for å øke glukoseproduksjonen i lever og nyrer Respons Glukose mmol/l Rolle under hypoglykemi Insulin e forsvarsmekanisme Glucagon e forsvarsmekanisme adrenalin e forsvarsmekanisme, men 1e hos langvarig DM med insulin og glukagonmangel 42 42

22 Cortisol får glukose til å stige etter 2-3 timer glucose counterregulation Normal fysiologisk respons på dalende plasma-glukose Respons Glukose mmol/l Physiologic Effects Rolle under hypoglykemi Kortisol og Veksthormon Påvirker (bremser) glukoseomsetningen insulin-sensitive vev som skjelettmuskulatur Sene mekanismer, ikke av kritisk betydning ved hypoglykemi Symptoms inntak glukose sultfølelse kognitiv svekkelse <2.8 Umuliggjør tiltak for å få opp glukose GH senker initalt glukose før det etter timer får glukose til å stige Behandling Våken men uklar pasient: Honning, Sirup, syltetøy på tungen, fulgt av et måltid Komatøs pasient: DM1: IM glukagon 1 mg (OBS virker først etter 5-15 min, kortvarig effekt: min) (ikke DM2 som fortsatt har endogen insulinproduksjon, da glukagon kan øke egeninsulinutskillelse) IV konsentrert glukose %: g fulgt av permanent glukoseinfusjon OBS glukagon kan ha lite virkning i tilfelle av en alkoholindusert hypoglykemi 44

23 45 46

24 Diabetes gir økt forekomst av mikrovaskulære (retino/nevro/nefropati) og makrovaskulære komplikasjoner (hjerteinfarkt,slag,aterosklerose beinkar) Godt dokumentert at god behandling forhindrer eller forsinker komplikasjoner IS-1674 Diabetes, forebygging, diagnostikk og behandling, nasjonale kliniske retningslinjer, Helsedirektoratet 47 Glukagons funksjon b -celler : Insulin -celler: glukagon blodsukker blodsukker - Glukagon a) glykogenolyse, i leveren b) glukoneogenese, dvs nydannelse av sukker. - Incretiner som GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) sender signaler til -celler glukagon. 48

25 49 Antall brukere Helseregion Midt-Norge, begge kjønn, alle aldre i Biguanid Metformin Sulfonamid Glibenclamid Glipizid Glimepirid α-glukosidasehemmer Acarbose DPP4-hemmer Sitagliptin Vildagliptin Saksagliptin Linagliptin GLP-1 agonist Exenatid kort og lang Liraglutid < Tiazolidindioner Pioglitazon Rosiglitazon Glinider Nateglinid Repaglinid

26 ketoacidose - ved insulindefisiens går glykogenolysen og glukoneogenesen. - glukosebehov, parallelt med blodglukose blodet. - glukose > 10 mmol/l glukosuri og osmotisk diurese (polyuri og tørste) -ingen bremse på lipolysen lenger, og frie fettsyrer -det oppstår syntese av ketonsyrer (b-hydroxysmørsyre, acetyleddiksyre) i leveren. -Når nyreterskelen for utskillelse av ketonsyrer overskrides oppstår ein metabolsk acidose 51