Medisinsk behandling av Inflammatorisk tarmsykdom

Medisinsk behandling av Inflammatorisk tarmsykdom Høstmøtet 2011 27. oktober Tom Christian Martinsen Overlege dr. med. Medisinsk klinikk, Avd. for fordøyelses- og leversykdommer St. Olavs Hospital HF / DMF, IKM, NTNU 1

Inflammatorisk tarmsykdom IBD Inflammatory Bowel Diseases (Inflammatorisk tarmsykdom) Ulcerøs colitt (Ulcerative Colitis, UC) Mb Crohn (Crohn`s Disease, CD) Uklassifiserbar colitt (indeterminate colitis) Opptil 10% 2

Disposisjon Forekomst Etiologi/patogenese Medisinsk behandling UC CD Aktuelle medikamenter Behandling - utbredelse/aktivitet Aktuelle medikamenter Behandling - utbredelse/aktivitet Anti TNF behandling ved IBD 3

Inflammatorisk tarmsykdom - forekomst i Norge Ulcerøs colitt Insidens: 14/100.000/år dvs. ca. 600 nye tilfeller pr. år Prevalens: 200-250/100.000 (?) dvs. ca. 10.000 pasienter i Norge (tall fra Dybdahl JH) 4

Inflammatorisk tarmsykdom - forekomst i Norge Mb. Crohn Insidens: 7/100.000/år dvs. ca. 300 nye tilfeller pr. år Prevalens: 150/100.000 (?) dvs. ca. 6.000 pasienter i Norge (tall fra Dybdahl JH) 5

Etiologi / patogenese IBD Mye uavklart! 2 hovedteorier: 1) Adekvat immunreaksjon mot ikke erkjent patogen 2) Inadekvat immunrespons mot harmløst stimulus - dysregulert enterisk immunrespons mot ukjent(e) patogen(er) hos genetisk predisponerte individer 6

Patogenese ved Mb Crohn Fra Sleisenger and Fordtrans 7

Cytokin uballanse adapted from Papachristou G Pract Gastroenterol. 2004 8

Inflammatorisk tarmsykdom - behandling Mortalitet beskjeden økning for Mb Crohn usikkert om økning ved ulcerøs colitt (Jess T Gut 2006) 9

UC 5-ASA Steroider (Immunmodulerende) - azathioprin Anti TNF Aktiv IBD Remisjon CD Steroider -inkl. budesonid Immunmodulerende - azathioprin - metotrexat) Anti-TNF (Antibiotika) 5-ASA Immunmodulerende - azathioprin Anti TNF Immunmodulerende - azathioprin - metotrexat) Anti-TNF Egan LJ Gastroenterology 2004 10

UC 5-ASA Steroider (Immunmodulerende) - azathioprin Anti TNF Aktiv IBD Remisjon CD Steroider -inkl. budesonid Immunmodulerende - azathioprin - metotrexat) Anti-TNF (Antibiotika) 5-ASA Immunmodulerende - azathioprin Anti TNF Immunmodulerende - azathioprin - metotrexat) Anti-TNF Egan LJ Gastroenterology 2004 11

Inflammatorisk tarmsykdom - medisinsk behandling Valg av behandling aktivitet (mild, moderat, alvorlig) utbredelse objektivisering og monitorering Inflammasjon? sykdomsforløp Gjøre seg ferdig med et medikament Kirurgi som alternativ! 12

Ulcerøs colitt 13

Behandling UC - 5-ASA Nanna Svartz: Salazopyrin, a new sulfanilamide preparation 1942 RA, n=11; UC, n=9 Salazopyrin a flash of feminine intuition, S. C. Truelove residiv av UC redusert fra 72% til 21% (J.J. Misiewicz et al 1965) 14

Behandling UC - 5-ASA 5-ASA: salicyl sulphapyridin (5-aminosalicylic acid) 5-ASA er den aktive komponent i sulphasalazine (=Salazopyrin), azo-reduktase bakterier i colon nødvendig for effekten 15

Behandling UC - 5-ASA 5-ASA: Topisk effekt salicyl (5-aminosalicylic acid) sulphapyridin 5-ASA er den aktive komponent i sulphasalazine (=Salazopyrin), azo-reduktase bakterier i colon nødvendig for effekten 16

Behandling UC - 5-ASA Dia-azo binding Balazalacid Colazid Olsalazin Dipentium ph avhengig Mesalazin Mesasal, Asacol Kontrollert utslipp (microgranula) Pentasa (mesalazin) Sammensatte Multi Matrix System (microgranula + ph avhengig) Mezavant (mesalazin) once daily dosing Suppositorier / rektalvæske / klyster Tollereres godt 10-15% intoleranse 17

Behandling UC - 5-ASA Induction of remission Peroral: mild til moderat sykdom (usikker effekt ved alvorlig / fulminant colitt) effekt >70%, NNT 4, remisjon 45%, NNT 6-10 (Bebb JR Aliment Pharacol Ther 2004, Ford AC Am J Gastroenterol 2011) høy dose bedre effekt enn lav dose (Hanauer SB Am J Gastroenterol 2005, Sandborn WJ Gastroenterology 2009) en dose daglig like effektivt som dosering to ganger daglig (Lichtenstein GR Clin Gastroenterol Hepatol 2007, Kamm MA Gastroenterology 2007) 18

Behandling UC - 5-ASA Induction of remission Lokal: aktiv distal colitt meget effektivt 67-93% remisjon, OR 7.4 (Up to Date 2009, Marshall JK Aliment Pharmacol Ther 1995) bedre enn steroider lokalt (Marshall JK GUT 1997) mer effektiv enn oral 5-ASA ved proktitt (Gionchetti P Dis Colon Rectum 1998) Kombinasjon peroral og lokal: økt effekt ved totalcolitt og venstresidig colitt (Marteau P Gut 2005, Safdi M Am J Gastroenterol 1997) 19

Behandling UC - 5-ASA Maintainance of remission Peroral 40-80% forblir i remisjon, NNT 4-6 ( Up to date, Sutherland L Cochrane Database Syst Rev 2006, Ford AC Am J Gastroenterol 2011) en dose daglig like effektivt som to ganger daglig (Dignass AU Clin Gastroenterol hepatol 2009, Ford AC Am J Gastroenterol 2011) optimal dosering ukjent compliance: dårlig god (definert som å ta > 80% av medisinen) hos 40%, median mengde medikament tatt 71% (Kane S Am J Gastroenterol 2001) 50% redusert cancer risiko? metaanalyse (Velayos FS Am J Gastroenterol 2005). Lokal God effekt (75%, Marshall JK Aliment Pharm Ther 1995), men compliance?? 20

Behandling UC immunmodulerende Azathioprin (AZA) / 6-mercaptopurine (6-MP) få gode studier svakere dokumentasjon enn for Mb Crohn Induction of remission lite egnet pga effekt etter 3-6 mnd. steroidrefraktær sykdom / steroidintolerant pasient rel. svak dokumentasjon, 5 RCT, få pasienter, ulike design 72 steroidavhengige pas. med aktiv colitt AZA (2 mg/kg/dag) vs mesalasine 3.2 gr/dag etter 6 mnd. steroidfri endoskopisk og klinisk remisjon: 54% vs 21 % (Ardizzone S Gut 2006) 21

Behandling UC - immunmodulerende Azathioprin (AZA) / 6-mercaptopurine (6-MP) Maintenance of remission steroidsparende effekt 60-70% (Adler DJ Am J Gastroenterol 1990) behov for to eller flere kurer med steroider på et år Øker fra 40 til 70%, NNT 3-5 ( Up to Date 2011, Khan KJ Am J Gastroenterol 2011, Gisbert JP Aliment Pharm Ther 2009, Timmer A Cochranne Database Syst Rev 2007) Varighet av behandling av pasient i remisjon?? 22

Behandling UC utbredelse/aktivitet Aktiv proktitt 1. Lokal 5-ASA - stikkpille (1.gr) - evt. klyster/skum 2. Kombinasjon - oral 5-ASA - lokale steroider - systemiske steroider 3. Anti TNF / (AZA) / kirurgi Økende aktivitet / refraktær sykdom 23

Behandling UC utbredelse/aktivitet Aktiv venstresidig colitt / totalcolitt - mild til moderat grad 1. Lokale + orale 5-ASA 2. Kombinasjon - legge til lokale steroider - legge til systemiske steroider 3. Anti TNF / (AZA) / kirurgi Økende aktivitet / refraktær sykdom 24

Behandling UC utbredelse/aktivitet Alvorlig (fulminant) colitt Truelove and Witts - kriteriene (Truelove SC BMJ 1955) skille alvorlig fra mild / moderat sykdom enkel å bruke > 6 blodige defekasjoner / dag + minst en av: anemi (Hb<10.5) tachycardi (>90 bpm) febrilia (>37.8) SR>30mm el. Leuko>12 el. CRP>30 (Travis SPL Gut 1996) 25

Behandling UC utbredelse/aktivitet Alvorlig (fulminant) colitt 1. A) Systemiske steroider (Truelove SC Lancet 1974) 1991 pasienter (1974-2006) (Turner D Clin Gastroenterol Hepatol 2007) - respons 67% - colectomy 29% - mortalitet 1% - ingen endring i perioden - ikke vent på mikrobiologisvar B) Cyclosporin monoterapi - steroid-intolerante - effekt som steroider (D Haens G Gastroenterol 2001, Van Assche G Gastroenterol 2003) - bivirkninger 26

Behandling UC The timing for colectomy: one of the most difficult decisions that a gastroenterologist has to make Ecco guidelines 27

28

Behandling UC utbredelse/aktivitet 2. Medikamenter vs kirurgi - steroidresistent sykdom - forutgående vanskelig kontrollerbar sykdom taler sterkt for colectomi A) Cyclosporin - få studier, mulig effekt, men tvilsomt på endelig colectomirate (Shibolet O Cochrane Database Syst Rev 2005) - 23% cyclosporin vs 43% ifx colectomi ved 12 mnd. (p 0.034) (Sjöberg M Inflamm Bowel. Dis 2011) B) Anti-TNF - svært usikre tall (20-75% colectomi) - RCTs omhandler helt andre pasientgrupper - svensk-dansk studie (Järnerot G Gastroenterology 2005) - 7/24 ifx vs 14/21 placebo colectomi ved 3 mnd., p=0.017, ingen døde - etter tre år: 50% vs 75 % colectomy (Gustavsson A Aliment Pharacol Ther 2010) 29

Behandling UC utbredelse/aktivitet Delayed descission pasient og lege økende medisinske alternativer økt fokus på vurdere evt. behandle superinfeksjoner prognostika >8 defekasjoner på dag på 3, colectomy i 85%, Oxford index (Travis 1996) Langtidsresultater alvorlig colitt Colectomirate 15 år etter alvorlig colitt (Bojic D Gut 2005 suppl.:a115) komplett initial respons innen dag 7: 36% (- median tid: 33 mnd.) inkomplette respondere ved dag 7: 80% (- median tid: 6 mnd.) 30

Mb. Crohn 31

Behandling av Mb Crohn prognostika (Ecco Guidelines 2009) < 40 år initialt behov for steroider perianal sykdom vekttap > 5 kg før diagnose strikturernede sykdom tidlig tilbakefall affeksjon av øvre GI-tract 32

Behandling av Mb Crohn prognostika (Ecco Guidelines 2009) < 40 år initialt behov for steroider perianal sykdom vekttap > 5 kg før diagnose strikturernede sykdom tidlig tilbakefall affeksjon av øvre GI-tract Step-up 33

Behandling av Mb Crohn prognostika (Ecco Guidelines 2009) < 40 år initialt behov for steroider perianal sykdom vekttap > 5 kg før diagnose strikturernede sykdom tidlig tilbakefall affeksjon av øvre GI-tract Top-down 34

Behandling av Mb Crohn 5-ASA Pågående kontrovers! Ecco: nei American College of Gastroenterology: ja British Society of Gastroenterology: ja Noen: bare sulfasalazine Andre: noe effekt på colon crohn, men kan ikke forsvare bivirkninger. 35

Behandling luminal Mb Crohn immunmodulerende - Azathioprine (AZA) / 6-mercaptopurine (6-MP) Induction of remission (2.5 mg/kg) metaanalyse 8 x RCTs, totalt 425 pasienter (Prefontaine E Cochrane Database Syst Rev 2009) respons 54% vs 33% placebo, NNT 5 peak response to treatment > 17 weeks Maintenance of remission korte studier (6-24 mnd.) 71% vs 55%, NNT 6 (Prefontaine E Cochrane Database Syst Rev 2009) steroidsparende effekt Adverse effects: 6-9% vs 2-3 % placebo. pankreatitt, leukopeni, kvalme, allergi, infeksjon NNH 14-20 36

Behandling luminal Mb Crohn immunmodulerende - metotrexat Induction of remission remisjon 39% vs 19% (placebo) (Feagan 1995) 25 mg/uke, i.m. 10-18% intolerante Maintenance of remission to RCTs (Feagan 2000, Arora 1999) 15 mg/uke remisjon etter 40 uker: 65% vs 39% (placebo) etter 1 år: 57% vs 20% (placebo) - best effekt hos de som har kommet i remisjon med metotrexat 37

Behandling luminal Mb Crohn - utbredelse/aktivitet Aktiv ileo-cøkal crohn 1. Budesonide (evt. ingen behandling) 5-ASA omstridt 2. Systemiske steroider perorale / i.v. 3. Anti-TNF / Immunmodulerende / kirurgi ved hyppige tilbakefall dårlige prognostika / multifokal sykdom Økende aktivitet / refraktær sykdom 38

Behandling Mb Crohn - utbredelse/aktivitet Aktiv colon crohn 1. Systemiske steroider Sulfasalazine? 5- ASA? lokale steroider / lokale 5-ASA? 2. Anti-TNF / Immunmodulerende / kirurgi ved hyppige tilbakefall Økende aktivitet / refraktær sykdom 39

Behandling Mb Crohn - utbredelse/aktivitet Aktiv utbredt tynntarms crohn bør behandles tidlig / raskt alvorlige konsekvenser 1. Systemiske steroider 2. Anti-TNF / Immunmodulerende / kirurgi prognostika i forhold til timing isolerte stenoser kirurgi / blokking 40

Behandling Mb Crohn - utbredelse/aktivitet Aktiv crohn i øvre GI-tact bør behandles tidlig / raskt alvorlige konsekvenser, få studier 1. Systemiske steroider (+ proton pumpe hemmer) 2. Anti-TNF / Immunmodulerende / kirurgi 41

Behandling Mb Crohn - fistler Generelt nokså dårlig dokumentasjon konsensusbasert Redusere inflammasjon i tilgrensende slimhinne Antibiotika metronidazole / ciprofloxacin Azathioprine/6-mercaptopurine svake data (lavt antall, dårlig design) lukking 31 vs 6 % (Present 1980) Kirurgi metaanalyser: response 54-55% vs 21-29% placebo (Pearson DC Ann Intern Med 1995, Cochrane Rev 42

Biologisk behandling av IBD 43

Antistoffer blokkerer TNF-αs interaksjon med cellulære receptorer TNF-α Antistoff TNF-α receptor Ingen signal/inflammasjon Choy EHS NEJM. 2001 44

Framtidens behandling (?) 45

Virkningsmekanisme for TNFα - proinflammatorisk cytokin - hemmer apoptose av aktiverte T- celler 46

TNFα et tveegget sverd 47

Monoklonale antistoffer mot TNFα Infliximab Remicade initialt on demand, nå regelmessige infusjoner switch Adalimumab Humira 48

Behandling med anti-tnf α ved IBD - Indikasjoner - Moderat til alvorlig sykdomsaktivitet til tross for optimal medisinsk behandling med / ikke tolererer glucocorticoider, 5-ASA og immunhemmende medikamenter. - Steroidavhengig sykdom. Kirurgisk behandling må vurderes som alternativ. 49

Behandlingseffekt anti TNFα Få, smale og kortvarige prospektive randomiserte placebokontrollerte studier (RCTs)! - seleksjon av pasienter! Evidens based medicine kommer til kort studier ofte for små for å stratifisere pasienter (Kornbluth A Am J Gastroenterol 2004) 50

Endoscopisk bedring med REMICADE TM (infliximab) Før behandling 4 uker etter behandling van Dullemen HM Gastroenterology 1995 51

Behandlingseffekt - Mb Crohn Luminal sykdom: Initial respons: 58-65% (mot 17-37% placebo) (Targan NEJM 1997, Accent I, Classic I, Charm) Initial remisjon: 33-36% (mot 4-12% placebo) (Targan NEJM 1997, Classic I) Vedvarende respons (52 uker): 38-74% (mot placebo 16-30%) (Accent I, Charm) Vedvarende remisjon (52 uker): 28-36% (mot placebo 12-15%) (Accent I, Charm) effekt på steroidbehov, hospitalisering og operative inngrep initiale non-respondere inkluderes ikke i videre statistikk ( week-2 responders ca. 60%) 52

Tidsskrift for Den norske legeforening 75% Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130: 273 7 Accent I Martinsen TC Tidsskr Nor Laegeforen. 2010 53

Behandlingseffekt - Mb Crohn Fistelsykdom Initial respons: 64-68% (mot placebo 26%) (Present DH NEJM 1999, Accent II) Initial remisjon: 55% (mot placebo 13%) (Present DH NEJM 1999) Vedvarende respons (54 uker): 46% (mot placebo 23%) (Accent II) Vedvarende remisjon (54 uker): 33-36% (mot placebo 13-19%) (Accent II, Charm) ca. 50% respondere av de med initial respons (mot 23% placebo) 54

Fistler ACCENT II Ved uke 54: ca. 70% uten effekt 55

Duo-behandling anti TNF + AZA Sonic-studien (Colombel JF NEJM 2010) Kombinasjon i 6 mnd.? (Van Assche G Gastroenterology 2008) 56

Behandlingseffekt ved ulcerøs colitt Initial respons: 65-69% (mot placebo 29-37%) (ACT I, ACT II) Initial remisjon: 34-39% (mot placebo 6-15%) (ACT I, ACT II) Vedvarende respons (54 uker): 39-41% (mot placebo 14-23%) (ACT I, ACT II) Vedvarende remisjon (54 uker): 15-20% (mot placebo 2-7%) (ACT I, ACT II) Tarmbevarende effekt?: Cochrane og Up to date : usikkert om anti-tnf reduserer antall colectomier på sikt ACT: 10% vs 17 % etter 1 år 57

Anti TNF-α effekt IBD oppsummering Luminal/fistulerende Mb Crohn og ulcerøs colitt Initialt 1/3 remisjon 2/3 effekt Etter 1 år avtagende ca. halvparten av initiale respondere har effekt etter 1 år dvs 70-75% har tapt / har aldri hatt effekt etter 1 år. 58

Behandlingsstrategier Kontrovers Hvor lenge skal man behandle med anti-tnf? STORI studien : 90 % effekt ved re-oppstart infliximab (Louis E Gastroenterology 2011) 59

Bivirkninger- anti TNF Infeksjoner Malignitet Ofte kombinasjonsbehandling generelt immunsupprimerte Økt risk ved malnutrisjon, høy alder, komorbiditet, høye steroiddoser RCTs: lik forekomst som i placebogruppen Få, selekterte pasienter over kort tidsperiode Observasjonsstudier Hepatosplenic T-celle lymfom (n=36) Azathioprin Ungre menn 1:3500 60

Bivirkninger - anti TNF Erfaringer i klinisk praksis Mayo-klinikken, deskriptiv klinisk erfaring med 500 pas. i median 17 mnd.(colombel JF Gastroenterology 2004) Serious adverse events pga infliximab 6% 1 pas. utviklet demyeliniserende sykdom 5 dødsfall relatert til infliximab 3 pas med malignitet relatert til infliximab Stockholm cohort, 217 pas. (1999-2001), mean age 37 år (Ljung T Gut 2004) 42 Serious adverse events 3 pas med lymfom (2 døde) 2 pas døde med sepsis døde: mean age 67 år, alder! 61

+ Ecco-guidelines 62

This is the end! 63