Medikamentell behandling ved inflammatoriske tarmsykdommer. Forelesning Kim Nylund Overlege og 1. amanuensis Våren 2018

Transkript

1 Medikamentell behandling ved inflammatoriske tarmsykdommer Forelesning Kim Nylund Overlege og 1. amanuensis Våren 2018

2 Kort repetisjon UC CD Prognose ved IBD Om medikamentene Behandling IBD Behandling Crohns sykdom Behandling ulcerøs kolitt Rescueterapi Spesialtilfeller Oversikt

3 Klassifikasjon: IBD Inflammatoriske tarmsykdommer: Ulcerøs kolitt Crohns sykdom Ikke-klassifisert IBD Klinisk diagnose Indeterminate colitis Patologisk diagnose basert på operasjonspreparat Mikroskopisk kolitt

4 Definisjon: Ulcerøs kolitt Ulcerøs kolitt er en kronisk betennelsestilstand begrenset til mukosa i tykktarmen Veksler mellom remisjon og tilbakefall Utbredelsen er kontinuerlig fra rektum til proksimale del av tykktarmen Unntak: Rektal sparing, appendixroten, caecal patch, backwash ileitis Klassifiseres etter grad av utbredelse i tykktarmen Lånt fra Hausken/Hatlebakk

5

6

7 Definisjon: Crohns sykdom Crohns sykdom er en kronisk betennelsestilstand i GI traktus Involverer hele tarmveggen Flekkvis utbredelse Betennelsen kan gi fibrose i tarmveggen Komplikasjoner er strikturer/stenoser, sinustrakter, fistler, mikroperforasjoner og abscesser. Utbredelse: Terminale ileum 30% Colon 30% Colon og terminal ileum 30% Resten 10% Lånt fra Hausken/Hatlebakk

8

9

10 Prognose ved IBD

11 Livskvalitet ved IBD økt risiko for langtidssykmeldinger uførhet arbeidsløshet CD-pasienter skårer dårligere enn pasienter med UC Stjernman et al, European Journal of Gastroenterology & Hepatology

12 Prognose ved ulcerøs colitt 10 års oppfølging, 519 pasienter mortalitet ikke økt kumulativ kolektomirate 9.8% økt risiko hvis det på diagnosetidspunktet var utbredt kolitt SR > 30 mm/t ca 20% utviklet mer utbredt sykdom 50% symptomfrie siste 5 år 83% hadde flere tilbakefall C. Solberg et al Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2009; 44:

13 Prognose UC 50 % tilbakfall ila første år 90 % får minst 1 tilbakfall ila 25 år 1/3 må hospitaliseres og kolektomeres selv ved optimal med behandling

14 Gamle dager<1965 Mortalitet ved UC første attakk : 6-22 % alvorlig: 38% Relaps: 6-12 % alvorlig 26 % 1952: introduksjon av steroider Mindre alvorlige atakker 1961: elektiv mortalitetsrate ved kolectomi: 3-4 % Akutt mortalitetsrate 40% Hos «yngre, <60 år årlig mortalitet var <1%, >60 år: 5%

15 Nyere tider -Kolektomi Mortalitet Ingen økt dødsrisiko ved UC, generelt Bernstein C Inflamm Bowel Disease 2013

16 C.Solberg, Scand. J G 2015 Risiko for kolektomi ved UC

17 Prognose ved CD Cosnes et al 2002, Inflammatory Bowel Diseases

18 Prognose ved CD 60% av pasienter utvikler fistler eller stenoser 40% vil ikke utvikle slike komplikasjoner hvem skal ha tidlig aggressiv behandling? kan nye medisiner endre sykdomsforløpet? Munkholm P, Scand J Gastroenterol 1995

19 Prognose Crohns sykdom innen 10 år 50 % operert 87% av pasientene med ileocolisk Crohn blir operert før eller senere risiko for ny operasjon er 16% etter 5 år og 26% etter 10 år Stoma-utlagt tarm- har betydelig mindre risiko for tilbakefall enn en anastomose noe økt risiko for kreft i tykktarmen etter langvarig sykdom

20 Om medikamentene

21 Medikamenter Kortikosteroider Prednisolon/Hydrokortison (Solu-Cortef) rask symptombedring helst ikke vedlikeholds-behandling pga bivirkninger: hud, humør/søvnprobl. beinskjørhet, grå stær, infeksjonsfare farlig å slutte brått Prednisolon 4-5 ggr mer potent enn hydrokortison Budesonid (Entocort) virker lokalt i tarmen god effekt ved mild/moderat aktiv sykdom færre bivirkninger Høy 1. passasje metabolisme i leveren

22 Medikamenter 5-ASA Virkningsmekanisme ukjent, men antas virke lokalt i tarmmukosa Mesalazin (Pentasa, Mesasal, Mezavant, Asacol, Salofalk) Olsalazin (Dipentum) Balsalazin (Colazid) Induserer remisjon + vedlikeholdsbeh. ved ulcerøs colitt Dårlig dokumentert ved Crohn men brukes ved colitt Lite bivirkninger Sulfasalazin(Salazopyrin) brukes ved sykdom i colon og samtidige leddplager mye bivirkninger (kvalme, magesmerter) nedsatt sædkvalitet

23 Medikamenter Thiopuriner (Imurel/Puri-Nethol) Azathioprin (Imurel) er prodrug av merkaptopurin (Puri-Nethol) Tas opp i celler og omdannes til tioguanin (TGN) for effekt TGN inkorporeres i nukleinsyrer og virker cytotoksisk vedlikeholdsbehandling som skal være steroidsparende lever-reaksjoner, infeksjonsfare <60 år Methotrexate (+ Folsyre) Hemmer enzymet dihydrofolatreduktase som omdanner folsyre til tetrahydrofolat som er nødvendig for DNA-syntese og celledeling Steroidsparende behandling Alltid med prevensjon Må aldri brukes i svangerskap

24 Medikamenter «Biologiske legemidler»: Skiller seg fra andre legemidler fordi de er framstilt av eller er renset fra levende celler eller vev bakterier/virus/sopp, organer eller vev fra planter eller dyr. Måten de produseres på skiller seg fra et tradisjonelt kjemisk legemiddel. Produksjonen skjer i ulike levende organismer/bakteriestammer små strukturulikheter i molekylene som legemidlet er bygget opp av. Kilde: Statens legemiddelverk

25 Medikamenter «Biologiske legemidler ved IBD»: Infliximab- iv (Inflectra, Remciade, Remsima) Adalimumab sc (Humira) Golimumab- sc (Simponi) Bare UC Ustekinomab- iv (Stellara) Vedolizumab- iv (Entyvio) Alle medikamentene er fungerende antistoffer mot ulike molekyler viktig for inflammasjonsprosessen

26 Ved IBD er det ubalanse i cytokiner

27 Virkningsmekanismer og angrepspunkt Reduserer infiltrasjon av inflammatoriske celler Reduserer mengden inflammasjonsmarkører

28 TNF α er et proinflammatorisk cytokin Medikamentene Infliximab, Adalimumab, Golilumab hemmer TNFα

29 Virkningsmekanismer og angrepspunkt Vedolizumab binder seg spesifikt til α 4 β 7 -integrin uttrykt i tarmsøkende T-hjelpelymfocytter. Hemmer adhesjon av disse cellene til mukosalt addressincelleadhesjonmolekyl-1 (MAdCAM-1) i slimhinner

30 Integrinhemmere Vedolizumab er tarmspesifikk

31 Virkningsmekanismer og angrepspunkt

32 Hemming av interleukiner Ustekinumab (stelara) blokkerer IL 12 og IL 23 Hemmer aktivering av T-hjelpecelle 1 og 17

33 Effekt av anti TNFα på IBD Initialt: 1/3 i remisjon 2/3 har effekt Etter 1 år Halvparten av de med effekt i starten har fortsatt effekt

34 Biologiske legemidler er immunogene Kombinasjon av anti-tnf og immunmodulerende medikament (azathioprin, methotrexate) gir bedre effekt Færre utvikler antistoffer mot medikamentene

35 Kontraindikasjoner sepsis/abscess tbc-omslagere behandles først MS hjertesvikt kreftsykdom (Graviditet) før behandling virusserologi (VZV, HBV, HCV, HIV) tuberkulose (rtg thorax, quantiferon, Mantoux)

36 IKKE Levende vaksiner MMR Typhoid Vaccinia Gulfeber Levende influensa Varicella Oral polio BCG Kan gis etter 3 mnd pause (ved steroider 1 mnd). Vente i 3 uker etter vaksinen

37 Behandling IBD

38 Hvordan velger vi behandling? ECCO GUIDELINES rådgivende for diagnostikk, behandling og oppfølging av ulcerøs colitt og Crohns sykdom IBD-gruppe og IBD poliklinikk diskusjon i kollegiet og med pasienten Nasjonale faglige retningslinjer for bruk av TNF-hemmere og andre biologiske betennelsesdempende legemidler innen revmatologi, gastroenterologi og dermatologi

39 Konvensjonell behandling av IBD UC steroider 5-ASA/sulfasalazin forebygger kreftutvikling Imurel (azathioprin) Puri-Nethol ( 6-MP) Methotrexate CD steroider Prednisolon Entocort (budesonid) 5-ASA? Imurel (azathioprin) Puri-Nethol ( 6-MP) Methotrexate

40 Biologiske legemidler TNF alfa hemmere Remsima/Inflektra (infliximab) intravenøst på sykehus Humira (adalimumab) subkutant Simponi (golimumab) subkutant godkjent for ulcerøs colitt andre Entyvio (vedolizumab) anti-α4β7 integrin antistoff intravenøst på sykehus Stelara (ustekinumab) Il12/il23 hemmer Mfl-.

41 Behandling av ulcerøs colitt

42 Behandling etter utbredelse: UC Mild til moderat Proktitt: Stikkpiller 5-ASA >lokale steroider Ve. sidig: Kombinasjon av klyster 5-ASA og po- 5 ASA>lokale steroider og po-5 ASA Totalkolitt: Kombinasjon av klyster 5-ASA og po 5-ASA. Steroider po ved manglende effekt

43 Behandling etter utbredelse: UC Alvorlig: Proktitt/Ve. Sidig: Systemiske steroider Totalkolitt: Sykehusinnleggelse 5 ASA og Systemiske steroider iv Max 7-10 dager (Fragmin, iv væske, næring, blod ved Hb <8,antibiotika ve ko-infeksjon )

44 Behandling etter effekt: UC Alvorlig totalkolitt Ved manglende effekt av steroider (steroidrefraktær) uavhengig av utbredelse ( ca 7 dager) Rescue Infliximab/cycklosporin A Kirurgi

45

46 Vedlikeholdsbehandling UC 5 ASA: Alle lokalisasjoner Thiopuriner: Svikt 5 ASA (Methotrexate ikke dokumentert) Biologiske legemidler: Svikt i thiopuriner eller etter rescueterapi.

47 Kirurgi ved Ulcerøs colitt ved dårlig effekt av medisiner ved livstruende komplikasjoner ikke kan holde på avføringen kreft eller forstadier til kreft eneste som kan helbrede pasienten ved ulcerøs colitt 90% av opererte er fornøyd etter 8 år...men ikke uten plager pouchitt (betennelse i reservoar) betennelse i siste del av endetarm

48

49 Behandling av Crohns sykdom

50 Behandling av Crohns sykdom Avhenger av Lokalisasjon Sykdomsaktivititet Striktur/stenose Fistel Aktiv sykdom Forebygge tilbakefall

51 Behandling etter utbredelse: CD Mild ileocøkal sykdom: Budesonid Moderat ileocøkal sykdom: Budesonid eller systemiske steroider Alvorlig ileocøkal sykdom Systemiske steroider eller infliximab manglende effekt vedolizumab ev. kriurgi

52 Behandling etter utbredelse: CD Tykktarmssykdom: Systemiske steroider Ved tilbakefall Anti-TNF Ved manglende anti-tnf effekt Vedolizumab

53 Behandling etter utbredelse: CD Utbredt tynntarmsykdom: Systemiske steroider Vurder overgang anti-tnf Ved tilbakefall anti-tnf Ved manglende anti-tnf effekt Vedolizumab

54 Behandling etter utbredelse: CD Mild sykdom spiserør/magesekk/duodenum: Protonpumpehemmer Moderat til alvorlig Anti-TNF Blokking/kirurgi kan bli nødvendig

55 Sykdom i endetarmsområdet endetarmsbetennelse klyster/stikkpiller og/eller tabletter fistler uten symptomer ingen behandling? fistler med symptomer antibiotika (Flagyl og Ciproxin) Immunmodulerende Biologisk kirurgi

56 Vedlikeholdsbehandling Ingen? Mild ileocøkal sykdom 5-ASA Mild tykktarmssykdom Thiopuriner/methotrexate Alle lokalisasjoner Biologiske legemidler Alvorlig prognose Svikt på thiopuriner/methotrexate

57 Annen behandling Adacolumn (leukocyttafarese) Questran (kolestyramin) (4g inntil 3-4 ganger daglig) mot gallesyreindusert diare etter ileocøcalreseksjon Imodium mot diare Antibiotika ved infeksjoner perianal sykdom bakteriell overvekst Ernæring nok riktig vitaminer (kalk, D-vitamin,B12, jern, sink, m.fl.) Probiotika? Diett? SLUTTE Å RØYKE!!!!

58 Adacolumn To behandlinger per uke, usikker effekt

59 Elementaldiett Er første-linjebehandling mot CD hos barn Klinisk remmisjon opp til 90 % Mucosal tilhelning ( %) Bedre enn steroider ( ikke hos voksne) Bakteriediversiteten går ned (paradoksalt) Mindre bakterier Men, ingen sikker mikrobiotaprofil kan forklare effekten Tjellstrøm B et al, 2012 Grover Z et al., J Gastroent Shiga et al., 2012 Yamamoto T et al., Inflamm Bowel Dis 2005 Gatti S et al., Nutrients 2017

60 FODMAP (Fermenterbare Oligo-di-monosakkarider og polyoler) Tungtfordøyelige karbohydrater Lav Fodmap-diett er effektiv mot Irritabel tarm (IBS) mot IBD med IBS-symptomer Kan risikere ugunstig skift i mikrobiota Forsiktighet mhp ernæringsdefisitter Pedersen N., WJG, 2018 Schumann D, Review Nutrition,2018 Limetkai B, Review, Gastroenterol Clin North Am 2018

61 Når skal man slutte? Pentasa Aldri, beskytter mot koloncancer Thiopuriner Pasient med ukomplisert sykdom og i remisjon over tid Pasienten med effekt men noe sykdomsaktivitet Aldri(?), MEN azathioprin gir økt risiko for kreft, spesielt hos eldre (Bytte til methotrexate >60 år). Biologiske medikamenter Vi vet ikke. Trolig greit å slutte hvis pasienten er i remisjon over tid OG sykdommen var ukomplisert

62 Viktig å huske Ved ulcerøs kolitt kan man hjelpe mange pasienter med pentasa Kolektomi er en kur Ved Crohns sykdom endres holdning fra «vente og se» til aktiv behandling for å unngå senkomplikasjoner ved mild sykdom Ved alvorlig sykdom er biologisk behandling et godt alternativ Infliximab godt etablert Stadig flere introduseres Generelt blir går 1/3 i remisjon og 2/3 blir bedre ved de fleste biologisk medikamenter Dyrt for medisiner mange ikke blir friske av, men kanskje dette oppveies med bedre livskvalitet, mindre kirurgi og færre sykehusinnleggelser.

63 Kilder: Uptodate 3rd Ecco concensus for Crohns sykdom og for Ulcerøs kolitt Takk til IBD-gruppen på Haukeland Universitetssjukehus Spesiell takk til overlege Hilde Løland von Volkmann