Medisinsk behandling av Inflammatorisk tarmsykdom

Transkript

1 Medisinsk behandling av Inflammatorisk tarmsykdom Høstmøtet oktober Tom Christian Martinsen Overlege dr. med. Medisinsk klinikk, Avd. for fordøyelses- og leversykdommer St. Olavs Hospital HF / DMF, IKM, NTNU 1

2 Inflammatorisk tarmsykdom IBD Inflammatory Bowel Diseases (Inflammatorisk tarmsykdom) Ulcerøs colitt (Ulcerative Colitis, UC) Mb Crohn (Crohn`s Disease, CD) Uklassifiserbar colitt (indeterminate colitis) Opptil 10% 2

3 Disposisjon Forekomst Etiologi/patogenese Medisinsk behandling UC CD Aktuelle medikamenter Behandling - utbredelse/aktivitet Aktuelle medikamenter Behandling - utbredelse/aktivitet Anti TNF behandling ved IBD 3

4 Inflammatorisk tarmsykdom - forekomst i Norge Ulcerøs colitt Insidens: 14/ /år dvs. ca. 600 nye tilfeller pr. år Prevalens: / (?) dvs. ca pasienter i Norge (tall fra Dybdahl JH) 4

5 Inflammatorisk tarmsykdom - forekomst i Norge Mb. Crohn Insidens: 7/ /år dvs. ca. 300 nye tilfeller pr. år Prevalens: 150/ (?) dvs. ca pasienter i Norge (tall fra Dybdahl JH) 5

6 Etiologi / patogenese IBD Mye uavklart! 2 hovedteorier: 1) Adekvat immunreaksjon mot ikke erkjent patogen 2) Inadekvat immunrespons mot harmløst stimulus - dysregulert enterisk immunrespons mot ukjent(e) patogen(er) hos genetisk predisponerte individer 6

7 Patogenese ved Mb Crohn Fra Sleisenger and Fordtrans 7

8 Cytokin uballanse adapted from Papachristou G Pract Gastroenterol

9 Inflammatorisk tarmsykdom - behandling Mortalitet beskjeden økning for Mb Crohn usikkert om økning ved ulcerøs colitt (Jess T Gut 2006) 9

10 UC 5-ASA Steroider (Immunmodulerende) - azathioprin Anti TNF Aktiv IBD Remisjon CD Steroider -inkl. budesonid Immunmodulerende - azathioprin - metotrexat) Anti-TNF (Antibiotika) 5-ASA Immunmodulerende - azathioprin Anti TNF Immunmodulerende - azathioprin - metotrexat) Anti-TNF Egan LJ Gastroenterology

11 UC 5-ASA Steroider (Immunmodulerende) - azathioprin Anti TNF Aktiv IBD Remisjon CD Steroider -inkl. budesonid Immunmodulerende - azathioprin - metotrexat) Anti-TNF (Antibiotika) 5-ASA Immunmodulerende - azathioprin Anti TNF Immunmodulerende - azathioprin - metotrexat) Anti-TNF Egan LJ Gastroenterology

12 Inflammatorisk tarmsykdom - medisinsk behandling Valg av behandling aktivitet (mild, moderat, alvorlig) utbredelse objektivisering og monitorering Inflammasjon? sykdomsforløp Gjøre seg ferdig med et medikament Kirurgi som alternativ! 12

13 Ulcerøs colitt 13

14 Behandling UC - 5-ASA Nanna Svartz: Salazopyrin, a new sulfanilamide preparation 1942 RA, n=11; UC, n=9 Salazopyrin a flash of feminine intuition, S. C. Truelove residiv av UC redusert fra 72% til 21% (J.J. Misiewicz et al 1965) 14

15 Behandling UC - 5-ASA 5-ASA: salicyl sulphapyridin (5-aminosalicylic acid) 5-ASA er den aktive komponent i sulphasalazine (=Salazopyrin), azo-reduktase bakterier i colon nødvendig for effekten 15

16 Behandling UC - 5-ASA 5-ASA: Topisk effekt salicyl (5-aminosalicylic acid) sulphapyridin 5-ASA er den aktive komponent i sulphasalazine (=Salazopyrin), azo-reduktase bakterier i colon nødvendig for effekten 16

17 Behandling UC - 5-ASA Dia-azo binding Balazalacid Colazid Olsalazin Dipentium ph avhengig Mesalazin Mesasal, Asacol Kontrollert utslipp (microgranula) Pentasa (mesalazin) Sammensatte Multi Matrix System (microgranula + ph avhengig) Mezavant (mesalazin) once daily dosing Suppositorier / rektalvæske / klyster Tollereres godt 10-15% intoleranse 17

18 Behandling UC - 5-ASA Induction of remission Peroral: mild til moderat sykdom (usikker effekt ved alvorlig / fulminant colitt) effekt >70%, NNT 4, remisjon 45%, NNT 6-10 (Bebb JR Aliment Pharacol Ther 2004, Ford AC Am J Gastroenterol 2011) høy dose bedre effekt enn lav dose (Hanauer SB Am J Gastroenterol 2005, Sandborn WJ Gastroenterology 2009) en dose daglig like effektivt som dosering to ganger daglig (Lichtenstein GR Clin Gastroenterol Hepatol 2007, Kamm MA Gastroenterology 2007) 18

19 Behandling UC - 5-ASA Induction of remission Lokal: aktiv distal colitt meget effektivt 67-93% remisjon, OR 7.4 (Up to Date 2009, Marshall JK Aliment Pharmacol Ther 1995) bedre enn steroider lokalt (Marshall JK GUT 1997) mer effektiv enn oral 5-ASA ved proktitt (Gionchetti P Dis Colon Rectum 1998) Kombinasjon peroral og lokal: økt effekt ved totalcolitt og venstresidig colitt (Marteau P Gut 2005, Safdi M Am J Gastroenterol 1997) 19

20 Behandling UC - 5-ASA Maintainance of remission Peroral 40-80% forblir i remisjon, NNT 4-6 ( Up to date, Sutherland L Cochrane Database Syst Rev 2006, Ford AC Am J Gastroenterol 2011) en dose daglig like effektivt som to ganger daglig (Dignass AU Clin Gastroenterol hepatol 2009, Ford AC Am J Gastroenterol 2011) optimal dosering ukjent compliance: dårlig god (definert som å ta > 80% av medisinen) hos 40%, median mengde medikament tatt 71% (Kane S Am J Gastroenterol 2001) 50% redusert cancer risiko? metaanalyse (Velayos FS Am J Gastroenterol 2005). Lokal God effekt (75%, Marshall JK Aliment Pharm Ther 1995), men compliance?? 20

21 Behandling UC immunmodulerende Azathioprin (AZA) / 6-mercaptopurine (6-MP) få gode studier svakere dokumentasjon enn for Mb Crohn Induction of remission lite egnet pga effekt etter 3-6 mnd. steroidrefraktær sykdom / steroidintolerant pasient rel. svak dokumentasjon, 5 RCT, få pasienter, ulike design 72 steroidavhengige pas. med aktiv colitt AZA (2 mg/kg/dag) vs mesalasine 3.2 gr/dag etter 6 mnd. steroidfri endoskopisk og klinisk remisjon: 54% vs 21 % (Ardizzone S Gut 2006) 21

22 Behandling UC - immunmodulerende Azathioprin (AZA) / 6-mercaptopurine (6-MP) Maintenance of remission steroidsparende effekt 60-70% (Adler DJ Am J Gastroenterol 1990) behov for to eller flere kurer med steroider på et år Øker fra 40 til 70%, NNT 3-5 ( Up to Date 2011, Khan KJ Am J Gastroenterol 2011, Gisbert JP Aliment Pharm Ther 2009, Timmer A Cochranne Database Syst Rev 2007) Varighet av behandling av pasient i remisjon?? 22

23 Behandling UC utbredelse/aktivitet Aktiv proktitt 1. Lokal 5-ASA - stikkpille (1.gr) - evt. klyster/skum 2. Kombinasjon - oral 5-ASA - lokale steroider - systemiske steroider 3. Anti TNF / (AZA) / kirurgi Økende aktivitet / refraktær sykdom 23

24 Behandling UC utbredelse/aktivitet Aktiv venstresidig colitt / totalcolitt - mild til moderat grad 1. Lokale + orale 5-ASA 2. Kombinasjon - legge til lokale steroider - legge til systemiske steroider 3. Anti TNF / (AZA) / kirurgi Økende aktivitet / refraktær sykdom 24

25 Behandling UC utbredelse/aktivitet Alvorlig (fulminant) colitt Truelove and Witts - kriteriene (Truelove SC BMJ 1955) skille alvorlig fra mild / moderat sykdom enkel å bruke > 6 blodige defekasjoner / dag + minst en av: anemi (Hb<10.5) tachycardi (>90 bpm) febrilia (>37.8) SR>30mm el. Leuko>12 el. CRP>30 (Travis SPL Gut 1996) 25

26 Behandling UC utbredelse/aktivitet Alvorlig (fulminant) colitt 1. A) Systemiske steroider (Truelove SC Lancet 1974) 1991 pasienter ( ) (Turner D Clin Gastroenterol Hepatol 2007) - respons 67% - colectomy 29% - mortalitet 1% - ingen endring i perioden - ikke vent på mikrobiologisvar B) Cyclosporin monoterapi - steroid-intolerante - effekt som steroider (D Haens G Gastroenterol 2001, Van Assche G Gastroenterol 2003) - bivirkninger 26

27 Behandling UC The timing for colectomy: one of the most difficult decisions that a gastroenterologist has to make Ecco guidelines 27

28 28

29 Behandling UC utbredelse/aktivitet 2. Medikamenter vs kirurgi - steroidresistent sykdom - forutgående vanskelig kontrollerbar sykdom taler sterkt for colectomi A) Cyclosporin - få studier, mulig effekt, men tvilsomt på endelig colectomirate (Shibolet O Cochrane Database Syst Rev 2005) - 23% cyclosporin vs 43% ifx colectomi ved 12 mnd. (p 0.034) (Sjöberg M Inflamm Bowel. Dis 2011) B) Anti-TNF - svært usikre tall (20-75% colectomi) - RCTs omhandler helt andre pasientgrupper - svensk-dansk studie (Järnerot G Gastroenterology 2005) - 7/24 ifx vs 14/21 placebo colectomi ved 3 mnd., p=0.017, ingen døde - etter tre år: 50% vs 75 % colectomy (Gustavsson A Aliment Pharacol Ther 2010) 29

30 Behandling UC utbredelse/aktivitet Delayed descission pasient og lege økende medisinske alternativer økt fokus på vurdere evt. behandle superinfeksjoner prognostika >8 defekasjoner på dag på 3, colectomy i 85%, Oxford index (Travis 1996) Langtidsresultater alvorlig colitt Colectomirate 15 år etter alvorlig colitt (Bojic D Gut 2005 suppl.:a115) komplett initial respons innen dag 7: 36% (- median tid: 33 mnd.) inkomplette respondere ved dag 7: 80% (- median tid: 6 mnd.) 30

31 Mb. Crohn 31

32 Behandling av Mb Crohn prognostika (Ecco Guidelines 2009) < 40 år initialt behov for steroider perianal sykdom vekttap > 5 kg før diagnose strikturernede sykdom tidlig tilbakefall affeksjon av øvre GI-tract 32

33 Behandling av Mb Crohn prognostika (Ecco Guidelines 2009) < 40 år initialt behov for steroider perianal sykdom vekttap > 5 kg før diagnose strikturernede sykdom tidlig tilbakefall affeksjon av øvre GI-tract Step-up 33

34 Behandling av Mb Crohn prognostika (Ecco Guidelines 2009) < 40 år initialt behov for steroider perianal sykdom vekttap > 5 kg før diagnose strikturernede sykdom tidlig tilbakefall affeksjon av øvre GI-tract Top-down 34

35 Behandling av Mb Crohn 5-ASA Pågående kontrovers! Ecco: nei American College of Gastroenterology: ja British Society of Gastroenterology: ja Noen: bare sulfasalazine Andre: noe effekt på colon crohn, men kan ikke forsvare bivirkninger. 35

36 Behandling luminal Mb Crohn immunmodulerende - Azathioprine (AZA) / 6-mercaptopurine (6-MP) Induction of remission (2.5 mg/kg) metaanalyse 8 x RCTs, totalt 425 pasienter (Prefontaine E Cochrane Database Syst Rev 2009) respons 54% vs 33% placebo, NNT 5 peak response to treatment > 17 weeks Maintenance of remission korte studier (6-24 mnd.) 71% vs 55%, NNT 6 (Prefontaine E Cochrane Database Syst Rev 2009) steroidsparende effekt Adverse effects: 6-9% vs 2-3 % placebo. pankreatitt, leukopeni, kvalme, allergi, infeksjon NNH

37 Behandling luminal Mb Crohn immunmodulerende - metotrexat Induction of remission remisjon 39% vs 19% (placebo) (Feagan 1995) 25 mg/uke, i.m % intolerante Maintenance of remission to RCTs (Feagan 2000, Arora 1999) 15 mg/uke remisjon etter 40 uker: 65% vs 39% (placebo) etter 1 år: 57% vs 20% (placebo) - best effekt hos de som har kommet i remisjon med metotrexat 37

38 Behandling luminal Mb Crohn - utbredelse/aktivitet Aktiv ileo-cøkal crohn 1. Budesonide (evt. ingen behandling) 5-ASA omstridt 2. Systemiske steroider perorale / i.v. 3. Anti-TNF / Immunmodulerende / kirurgi ved hyppige tilbakefall dårlige prognostika / multifokal sykdom Økende aktivitet / refraktær sykdom 38

39 Behandling Mb Crohn - utbredelse/aktivitet Aktiv colon crohn 1. Systemiske steroider Sulfasalazine? 5- ASA? lokale steroider / lokale 5-ASA? 2. Anti-TNF / Immunmodulerende / kirurgi ved hyppige tilbakefall Økende aktivitet / refraktær sykdom 39

40 Behandling Mb Crohn - utbredelse/aktivitet Aktiv utbredt tynntarms crohn bør behandles tidlig / raskt alvorlige konsekvenser 1. Systemiske steroider 2. Anti-TNF / Immunmodulerende / kirurgi prognostika i forhold til timing isolerte stenoser kirurgi / blokking 40

41 Behandling Mb Crohn - utbredelse/aktivitet Aktiv crohn i øvre GI-tact bør behandles tidlig / raskt alvorlige konsekvenser, få studier 1. Systemiske steroider (+ proton pumpe hemmer) 2. Anti-TNF / Immunmodulerende / kirurgi 41

42 Behandling Mb Crohn - fistler Generelt nokså dårlig dokumentasjon konsensusbasert Redusere inflammasjon i tilgrensende slimhinne Antibiotika metronidazole / ciprofloxacin Azathioprine/6-mercaptopurine svake data (lavt antall, dårlig design) lukking 31 vs 6 % (Present 1980) Kirurgi metaanalyser: response 54-55% vs 21-29% placebo (Pearson DC Ann Intern Med 1995, Cochrane Rev 42

43 Biologisk behandling av IBD 43

44 Antistoffer blokkerer TNF-αs interaksjon med cellulære receptorer TNF-α Antistoff TNF-α receptor Ingen signal/inflammasjon Choy EHS NEJM

45 Framtidens behandling (?) 45

46 Virkningsmekanisme for TNFα - proinflammatorisk cytokin - hemmer apoptose av aktiverte T- celler 46

47 TNFα et tveegget sverd 47

48 Monoklonale antistoffer mot TNFα Infliximab Remicade initialt on demand, nå regelmessige infusjoner switch Adalimumab Humira 48

49 Behandling med anti-tnf α ved IBD - Indikasjoner - Moderat til alvorlig sykdomsaktivitet til tross for optimal medisinsk behandling med / ikke tolererer glucocorticoider, 5-ASA og immunhemmende medikamenter. - Steroidavhengig sykdom. Kirurgisk behandling må vurderes som alternativ. 49

50 Behandlingseffekt anti TNFα Få, smale og kortvarige prospektive randomiserte placebokontrollerte studier (RCTs)! - seleksjon av pasienter! Evidens based medicine kommer til kort studier ofte for små for å stratifisere pasienter (Kornbluth A Am J Gastroenterol 2004) 50

51 Endoscopisk bedring med REMICADE TM (infliximab) Før behandling 4 uker etter behandling van Dullemen HM Gastroenterology

52 Behandlingseffekt - Mb Crohn Luminal sykdom: Initial respons: 58-65% (mot 17-37% placebo) (Targan NEJM 1997, Accent I, Classic I, Charm) Initial remisjon: 33-36% (mot 4-12% placebo) (Targan NEJM 1997, Classic I) Vedvarende respons (52 uker): 38-74% (mot placebo 16-30%) (Accent I, Charm) Vedvarende remisjon (52 uker): 28-36% (mot placebo 12-15%) (Accent I, Charm) effekt på steroidbehov, hospitalisering og operative inngrep initiale non-respondere inkluderes ikke i videre statistikk ( week-2 responders ca. 60%) 52

53 Tidsskrift for Den norske legeforening 75% Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130: Accent I Martinsen TC Tidsskr Nor Laegeforen

54 Behandlingseffekt - Mb Crohn Fistelsykdom Initial respons: 64-68% (mot placebo 26%) (Present DH NEJM 1999, Accent II) Initial remisjon: 55% (mot placebo 13%) (Present DH NEJM 1999) Vedvarende respons (54 uker): 46% (mot placebo 23%) (Accent II) Vedvarende remisjon (54 uker): 33-36% (mot placebo 13-19%) (Accent II, Charm) ca. 50% respondere av de med initial respons (mot 23% placebo) 54

55 Fistler ACCENT II Ved uke 54: ca. 70% uten effekt 55

56 Duo-behandling anti TNF + AZA Sonic-studien (Colombel JF NEJM 2010) Kombinasjon i 6 mnd.? (Van Assche G Gastroenterology 2008) 56

57 Behandlingseffekt ved ulcerøs colitt Initial respons: 65-69% (mot placebo 29-37%) (ACT I, ACT II) Initial remisjon: 34-39% (mot placebo 6-15%) (ACT I, ACT II) Vedvarende respons (54 uker): 39-41% (mot placebo 14-23%) (ACT I, ACT II) Vedvarende remisjon (54 uker): 15-20% (mot placebo 2-7%) (ACT I, ACT II) Tarmbevarende effekt?: Cochrane og Up to date : usikkert om anti-tnf reduserer antall colectomier på sikt ACT: 10% vs 17 % etter 1 år 57

58 Anti TNF-α effekt IBD oppsummering Luminal/fistulerende Mb Crohn og ulcerøs colitt Initialt 1/3 remisjon 2/3 effekt Etter 1 år avtagende ca. halvparten av initiale respondere har effekt etter 1 år dvs 70-75% har tapt / har aldri hatt effekt etter 1 år. 58

59 Behandlingsstrategier Kontrovers Hvor lenge skal man behandle med anti-tnf? STORI studien : 90 % effekt ved re-oppstart infliximab (Louis E Gastroenterology 2011) 59

60 Bivirkninger- anti TNF Infeksjoner Malignitet Ofte kombinasjonsbehandling generelt immunsupprimerte Økt risk ved malnutrisjon, høy alder, komorbiditet, høye steroiddoser RCTs: lik forekomst som i placebogruppen Få, selekterte pasienter over kort tidsperiode Observasjonsstudier Hepatosplenic T-celle lymfom (n=36) Azathioprin Ungre menn 1:

61 Bivirkninger - anti TNF Erfaringer i klinisk praksis Mayo-klinikken, deskriptiv klinisk erfaring med 500 pas. i median 17 mnd.(colombel JF Gastroenterology 2004) Serious adverse events pga infliximab 6% 1 pas. utviklet demyeliniserende sykdom 5 dødsfall relatert til infliximab 3 pas med malignitet relatert til infliximab Stockholm cohort, 217 pas. ( ), mean age 37 år (Ljung T Gut 2004) 42 Serious adverse events 3 pas med lymfom (2 døde) 2 pas døde med sepsis døde: mean age 67 år, alder! 61

62 + Ecco-guidelines 62

63 This is the end! 63