Alkoholisk hepatitt. Og akutt på kronisk leversvikt

Transkript

1 Alkoholisk hepatitt Og akutt på kronisk leversvikt

2 Introduksjon Tilstand som ikke alltid lar seg avgrense 28-dagers mortalitet på 15% i Danmark Andre studier opp til 34% ved allvorlig alkoholisk hepatitt Usikre diagnosekriterier Liangpunsakul S. J Clin Gastroneterology 2011 Sandahl et al. J Hepatol 2011

3 Definisjon Leverinflammasjon Hepatocyttskade Fibrose Vidt spekter fra lett utfall i transaminaser til livstruende tilstand

4 Presentasjon Ikterus Smerte øvre høgre kvadrant Hepatomegali Etter høyt inntak av alkohol, som regel hos stordrankere.

5 Presentasjon Ofte foreligger allerede leverskade fra før Ascites Varicerblødning Encefalopati Akutt nyresvikt SIRS

6 Alvorlighetsgrad Ved mild AH kan det være nok å slutte å drikke Ved alvorlig AH bør pasienten på overvåkingsavdeling. I alle tilfeller abstinensprofylakse og ernæring inkl tiamin Vurder infeksjon, blødning, nyresvikt

7 Alvorlighetsgrad Iblant vanskelig å vurdere SIRS-kriterier Ved portal hypertensjon (PHT) er det splanchnicusdilatasjon, nedsatt SVR, økt CO. Ved AH leukocytose Screene derfor for infeksjon og vær liberal med antibiotika. Både SIRS og PHT øker risiko for hepatorenalt syndrom (HRS).

8 HRS Seponer diuretika Seponer NSAID Unngå rtg-kontrast og aminoglykosider Gi albumin og evt blod Evt. Glypressin Hvis reverserer på kun væske er det ikke HRS

9 Øvrige behandlingsalternativer avhengige av alvorlighetsgrad Steroider Pentoxyfyllin Ernæring TNF-alfahemmer Acetylcystein Lever TX

10 Allvorlighetsgrad Scoringsystem for å predikere overlevelse Scoringsystem for å avgjøre oppstart av steroider Scoringsystem for å finne nonrespondere på steroider

11 Maddrey Score Maddrey s Disciminant Funktion for alcoholic hepatitis (DF) 4,6(Pasientens PT-Kontroll PT)+bilirubin / 17,1 DF < 32 90% 28-dagers overlevelse uten intervensjon DF >=32 og/eller encefalopati 50-65% 28 dagers overlevelse Carithers RL et al. Ann Intern Med 1989 Mathurin P et al. J Hepatol 2002 Phillips et al. J Hepatol 2006

12 Problem DF Metodeproblem med Protrombintid Vanskelig å vurdere encefalopati i mildere former Høy sensitivitet men relativt lav spesifisitet En stor del med DF > 32 vil klare seg uten farmakologisk intervensjon Mathurin et al. J Hepatol 2012

13 GAHS Alder <50 >50 Hvite (10 9 /l) <15 > 15 Urea(mmol/l) <5 > 5 INR < >2 Bilirubin (umol/l) < >250

14 GAHS vs DF Overlevende dag 28 Dag 1 score GAHS < GAHS > DF > Dag 6-9 score GAHS < GAHS > Overlevende dag 84 Forest EH et al. Gut 2005

15 MELD Bilirubin, INR og Kreatinin Fordel at den også tar hensyn til nyrefunksjon Ulempe at det ikke finnes noen riktige beslutningsgrenser for oppstart av steroider

16 Anbefalinger Mangler studier for å avgjøre hvilken score som er best DF for studier på primære endepunkter 1-2 måneders overlevelse DF for å avgjøre når man skal avstå fra steroider Evt supplere med andre scoringsystemer

17 Steroider Ikke validert som generell behandling Sprikende resultater pga ulike metoder Cohraneanalyse viste risikoreduksjon for død e 28 dager hos de med DF>32 (RR 0.37, 95% CI )

18 Systematic review: glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials Alimentary Pharmacology & Therapeutics Volume 27, Issue 12, pages , 20 MAR 2008 DOI: /j x

19 Respons på steroider Fall i bilirubin dag 7 sterk indikator på overlevelse Kontinuer steroider i 28 dager Ikke respons dårlig prognose, ingen sikre behandlingsalternativer.

20 Lille score-inr Tar med alder, INR, Kreatinin, albumin og Δ bilirubin dag 0 dag 7 Lille score > 0.45 predikerer 75% av dødsfall e 6 måneder

21 Respons på steroider avhengig av Lille-INR < 0.16 HR for død e 28 dager HR for død e 28 dager 0.38 > 0.56 Ingen overlevelse fordel av steroider. Økt risiko for infeksjon Anbefalt beslutningsgrense EASL 0.45 Louvet et al. Hepatology 2007 Mathurin et ak. J Hepat 2012

22 Infeksjon og steroider Nedsatt leverfunksjon er en uavhengig prediktor for utvikling av infeksjon Infeksjon er ikke en uavhengig prediktor for død ved AH Ikke høyere dødelighet hos de med infeksjon for oppstart av steroider Mindre risiko å utvikle infeksjon blant de pasienter responderte på steroider. (11% vs. 43%) Evt. infeksjon skal dog først være under kontroll Louvet et al. Gastroent. 2009

23 Pentoksyfyllin (Trental ) Minsker agreggasjon av plater og erytrocytter og blodviskositet Minsker leukocyttadhesjon Hemmer inflammatoriske cytokiner Forebygger HRS. Effekt på korttidsoverlevelse. Ikke så sikkert på langtidsoverlevelse Akrividis E et al. Gastroenterology 2000 Lebrec D et al. Gastroenterology 2010

24 Pentoxifylline Kun en studie som viser bedre overlevelse e 3 mån på pentoxifyllin enn steroider. Ingen effekt som rescue terapi på pas som ikke responderer på steroider Kanskje komplement for en subgruppe med høy risiko for HRS Krishna de B et al. World J Gastroenterol 2009

25 Ernæring Enteral ernæring Bl.a fordi det minsker lekkasje av LPS fra tarm Også fordi pasienter er i katabol tilstand Forbedrer langtidsoverlevelse Erstatter ikke steroider Bør tilbys alle med allvorlig AH

26 Anti-TNF-alfa Teoretisk effekt da TNF-alfa er en viktig mediator for leverinflammasjon Bedring i DF-score og inflammatoriske cytokiner a) Økt antall dødsfall Dårligere langtidsoverlevelse b) a) Steroider vs. Infliximab + Steroider b) Entarecept vs placebo

27 Acetylcystein Vs. Placebo: ingen effekt på kort eller lang tid på overlevelse, infeksjonsforekomst eller nyrefunksjon VS. Corticosteroider: odds for død e 30 dager 2.4 ved acetylcystein I kombinasjon med steroider (n=85) vs kun steroider (n=89) bedre overlevelse etter 1 måned men ikke signifikant etter 6 måneder. Nguyen-Khac et al. N Engl J Med. 2011

28 Levertransplantasjon et etisk dilemma 28-dagersmortalitet på ca 70% ved allvorlig AH og ikke respons på steroider Ingen andre behandlingstilbud dersom ikke respons på steroider Krav på 6 måneders avhold før TX

29 Legeetiske prinsipper Autonomi Ikke skade Gjøre godt Rettviseprinsippet

30 Rettviseprinsippet Begrenset tilgang til organ Den som har størst nytte skal få Ikke den som skriker høyest Ikke den vi har mest sympati for Er 6-månedersregel i tråd med legeetiske prinsipper?

31 Tidlig transplantasjon forbedrer overlevelse Overlevelsesfordel av tidlig TX e seks måneder Andel tilbakefall ved tidlig TX Belastning på transplantasjonsprogram ved tidlig TX

32 Tidlig TX 7 Senter Allvorlig AH Ikke respons på steroider Strikte urvalskriterier

33 Medisinske Urvalskriterier Maddrey > 32 Lille > 0.45 Predisolon 40 mg/dag i minst 7 dager Ikke allvorlig psykiatrisk eller somatisk komorbiditet

34 Pasientrelaterte urvalskriterier Første dekompensering Aksept fra pasient å bli avholdende Fungerende nettverk av familje, venner arbeid. Konsensus av helsepersonell, familie og pasient

35 Oppfølgning Median en gang hver 1.8 måned i 24 måneder Overlevelse etter 6 og 24 måneder Intervju med pas og familie om drikkevaner Kontroll av lever og nyrefunksjon Infeksjoner og behov av innleggelser innen 24 måneder

36 Case - kontroll For hver pasient som ble selektert ble det valgt en kontroll ur en database som best matchet for alder, kjønn, Maddrey DF og Lille Ur en database på 651 pas m alvorlig AH ble det også trukket 92 respondere på steroider og 69 non-respondere som matchet på alder, kjønn og Maddrey DF

37 Results of Case Control Comparisons of the 26 Study Patients and 26 Matched Controls. Mathurin P et al. N Engl J Med 2011;365:

38 Kaplan Meier Estimates of Survival in the 26 Study Patients and the 26 Best-Fit Matched Controls. Mathurin P et al. N Engl J Med 2011;365:

39 Kaplan Meier Estimates of Survival among the 26 Study Patients and Randomly Selected Matched Controls. Mathurin P et al. N Engl J Med 2011;365:

40 Forekomst av tilbakefall Ingen de første 6 månedene 3 tilbakefall hhv 720, 740 og 1140 dager 2 av dem ca 30 gram/dag 1 ca 10 gram uke Ingen graftdysfunksjon

41 Belastning på TX-programmer 891 TX på 7 sentra 315 på indikasjon ALD Totalt 2.9% (26/891) av alle TX Totalt 8.3% (26/315) av TX på indikasjon ALD Kun 10% av ikke respondere ble kvalifisert for TX på grunn av stringente kriterier

42 Men Er det etisk å kun plukke ut dem som ikke dekompensert før? Bør man gi sopp-profylakse ved steroidbehandling? Kontrollene var ikke matchet for motivasjon

43 Oppsummering I milde fall er det nok med alkoholstopp Vad allvorlig AH med bilirubinstigning er det høy mortalitet innen 28 dager Maddrey DF > 32 kan ses som kriterium for allvorlig AH og skal ha steroider Lille Score > 0.45 seponer steroider Seksmånedersoverlevelse rundt 30%

44 Oppsummering Pentoksifyllin kan evt. forebygge HRS. Usikre data på langtidsoverlevelse Pentoksifyllin er ikke rescue terapi ved svikt på steroider Data taler for at tidlig TX bør vurderes etter strenge kriterier og at 6 månedersregel er upresis