Cytomegalovirusi 2013 fortsatt av klinisk betydning? Arne Broch Brantsæter Nettundervisning 19.09.2013
Disposisjon Historikk Epidemiologi Virologi Klinisk betydning Direkteeffekter (infeksjon og sykdom) Indirekteeffekter Utsikter for vaksine Sammendrag og konklusjon 2
Historikk CMV 1904: cytomegal inklusjonssykdom hos dødfødt 1956: virus dyrket på fibroblaster cytomegalovirus 1964: CMV-sykdom hos transplanterte pasienter 1981: CMV-sykdom hos HIVinfiserte 1980s: terapimot CMV 1990s: antiretroviral behandling Utfordring fortsetter CMV i lungevev. Hill RB. New England Journal of Medicine 1964 3
Epidemiologi: Smittemåter Blod Transplantasjon Genital-sekret CMV Transplacentær Urin Spytt Morsmelk 4
Epidemiologi: prevalens og smittsomhet Prevalens 30-40% infiserti løpetavførsteleveår Småbarn viktig smittereservoar 60% of førstegangsgravide smittet Høyere forekomst hos voksne kvinner enn menn Vanligerehospersonermed lavsosioøkonomisk status og i utviklingsland Smittsomhet Moderat smittsom R 0 1.7 2% of mottakelige individer smittes/år Vanligvis asymptomatisk 5
CMV et Herpesvirus CMV Humant Herpesvirus 5 Genom235 kb/165 gener Double stranded DNA Felles for alle Herpesvirus Primærinfeksjon Latens Reaktivering 200-300 nm 6
Latens og reaktivering Latens Persistensav virusgenomi fravær av produksjon av infeksiøst virus, men med evne til å reaktivere ved spesifikk stimulering I myeloide celler og monocyter Reaktivering Replikasjon av virus fra latent infeksjon I makrofager etter differensiering fra monocytter Indusert av stress, infeksjon, inflammasjon Vanligvis god balanse mellom CMV og vertens immunsystem Umodent immunsystem Svekket immunresponse 7
Herpes simplex (forkjølelsessår) Reaktivering Varicella zoster(helvetesild) CMV reaktivering ikke like lettå diagnostisere! 8
Mikrobiologisketester Primærinfeksjon og latens IgG(evt. aviditet), IgM Reaktivering Deteksjon av replikerendevirus i kroppsvæsker og vev Dyrkning Antigen (pp65) Nukleinssyretester(PCR) Viral load Terskeleffekt ved levertransplantasjon Cope AV. J Infect. Dis. 1997;176:1484 90 9
Definisjon av infeksjon og sykdom Infeksjon Isolering av CMV, deteksjon av protein ellernukleinsyreri kroppsvæskerellervev Sykdom Symptomer eller tegn på vevsskade og Deteksjon av virus i definerte prøvematerialer ved definerte mikrobiologiskemetoder eller typiske histopatologiske forandringer eller Typiske makroskopiske forandringer(retina) Ljungman P. Clinical Infectious Diseases 2002 Kishore J. J Med Microbiol. 2004:1155-60. 10
Immunrespons og unnvikelse (evasion) Sterkimmunresponse Cellulær > 10% of sirkulerende T- celler er CMV-spesifikke Humoral CMV unnviker vertens immunforsvar De flestevirusproteinene dedikert til dette Bivirkninger Immunsuppresjon Inflammasjon Soderberg-NauclerC. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 219 246 11
Infeksjon Latens-Sykdom Primærinfeksjon Reaktivering Reinfeksjon Latens Sykdom Asymptomatisk Symptomatisk Tid Stress Infeksjon Inflammasjon Immunsvikt Immunsuppresjon Immunimmaturitet 12
Klinisk betydning av CMV Direkte effekter(sykdom) Kausalitet etablert Primærinfeksjon Medfødt infeksjon Sykdom ved immunsvikt Mulige indirekte effekter Kausalitet usikker HIV-progresjon Avstøtning av transplantat og sekundærinfeksjoner Aterosklerose Intensiv-dødelighet Totalmotalitet Immunosenescence etc 13
CMV-sykdom: direkteeffekter 14
Primærinfeksjon hos immunkompetente Oftest asymptomatisk Mononukleoselignende sykdomsbilde Ingen behandling nødvendig Kompliksjoner sjelden Graviditet! Aktiverte lymfocytter ved CMVmononucleose 15
Medfødt infeksjon Vanligste medfødte, virale infeksjon 0,3-2,4/100 fødsler Norge: 0,4/100 fødsler? Risiko for smitte fra mor Primærinfeksjon( 33%) Tidligi svangerskapet lavest risiko for smitte, men størst skade Reaktivering( 1%) Årsak til medfødt infeksjon 75% etter reaktivering, vanligvis mild eller ingen skade 25% etterprimærinfeksjon, høyere risiko for alvorlig sykdom 16
Primærinfeksjon i svangerskap og medfødt infeksjon Mor seronegativ Barn 2: medfødt CMV infeksjon Mor primærinfeksjoni neste svangerskap Første barn seronegativ Barnet smittesi barnehage 17
Sykdomsformer ved medfødtcmv Vekstredardasjon Ikterus Hepatosplenomegali Thrombocytopenisk purpura Microcefali, mental retardasjon Synstap Sensorineuralt hørselstap 18
Sekvele ved medfødt CMV-infeksjon Dollard SC. Rev. Med. Virol. 2007; 17: 355 363 Norge: 61 000 fødsler/år 244 medfødt infeksjon(0,4/100 fødsler) 1 dør 30 symptomatiske ved fødsel 41-49 permanent sekvele 19
Medfødt CMV-infeksjon: behov for screening? Norge: Screening for 23 sykdommer (Dried blood spots) Sykdomhos1 av1000 nyfødte MedfødtCMV hos4 av1000 Nesten1 av1000utvikler varig sekvele CMV screening kontroversielt Screene mor eller nyfødt? Uklart hvem som har nytte av behandling Ingen etablert behandling Immunglobulin til mor kan redusere risiko for medfødt infeksjon(nigro G. J Pediatr. 2003;143(1):16) Antiviral terapi tilnyfødtekan beskytte hørsel(kimberlindw. JPediatr. 2003;143(1):16) Dried blood spot 20
Lav kunnskap om CMV og hygieniske tiltak for åforebygge medfødt infeksjon Jeon J. Infect Dis Obstet Gynecol. 2006;2006:80383 Hygieniske tiltak kan forebygge medfødt infeksjon 21
CMV-sykdom: ved HIV-infeksjon Før antiretroviral behandling Vanligsteviraleinfeksjon CMV-sykdom hos opp til 50% Høyrisiko CD4+ T celler< 50 (-100) De fleste organer kan rammes Retinitt vanligst Diagnose ofte stillet ved obduksjon 22
CMV-sykdom: ved HIV-infeksjon Antiretroviral behandling (ART) Dramatisk fall i insidens Finneshospasienter som presenter sent med langtkommen HIVinfeksjon, ved HIVresistens, eller dårlig compliance En neglisjert sykdom I utviklingsland 23
CMV-sykdom: organtransplantasjon Alvorlig sykdom Symptomatiskhos50-90% utenforebyggende behandling Profylakse Pre-emptivterapi Risiko avhenger av en kombinasjon av donor og organmottakers serostatus Organtransplantasjon(SOT): D+R- høyrisiko (primærinfeksjon) Benmargstransplantasjon: D-R+ høyrisiko(reaktivering) 24
Indirekte effekterofcmv 25
Indirekte effekter av CMV: Redusert overlevelse ved HIV også etter ART Immunaktivering assosiert med redusert overlevelse Asymptomatisk CMV-infeksjon bidrar til immunaktivatering Høyere enn normal andel sirkulerende CMVspesifikke T-celler CMV-behandling(valganciclovir) reduserercd8+ T celle-ekspansjon ØktdødelighetvedCMV-viremi 26
Indirekteeffekter avcmv: HIV-infiserte med CMV-viremi Included patients had at least one CD4+ T cell counts < 100 cells/mm 3 4 x higher risk of death in CMV PCR positive individuals Deayton ER. Lancet 2004;363(9427):2116-21 27
Survivalby CMVviral loadin DBS Brantsaeter AB et al.international Journal of Infectious Diseases 16 (2012) e879 e885 28
Indirekte effekter av CMV: Transplantasjon Økt risiko for avstøtning Grattan MT. JAMA 1989;261:3561-6 Redusert ved CMV-behandling LowanceD. N Eng J Med 1999; 340:1462-70 Øktrisikofor sekundærinfeksjon TollemarJ. Bone Marrow Transplant 1989;4:635-41. Akselleret aterosklerose CMV assosiertmed aterosklerotiske komplikasjoner etter hjertetransplantasjon Grattan MT. JAMA 1989;261:3561-6 Kan reduseres med CMV-forebyggende behandling Lemstrom K. Circulation 1997;95:2614-6. Soderberg-Naucler C. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 219 246 29
Indirekte effekter av CMV: aterosklerose hos ikke-transplanterte CMV seropositivitetog reaktiveringkorrelertmed aterosklerose og coronar angioplastikk restenose Zhou YF. N EnglJ Med 1996;335: 624 30. CMV T-cellespesifikke responser assosiertmed intima-media-tykkelse hos HIV-infiserte Hsue PY. AIDS 2006;20(18):2275-83 Herpesvirus induserer aterosklerose hos dyr Fabricant CG. Fed Proc 1983; 42: 2476 9. 30
Indirekte effekter av CMV: Infeksjon, inflammasjon og total dødelighet NHANES III Subjects 25 years SimanekAM. PlosOne 2011 17;6(2):e16103 31
Indirekte effekter av CMV: Overlevelse på intensivavdelinger Doblet risiko for død hos immunkompetente pasienter med CMV viremi Årsak-virkning-sammenheng ikke etablert Kalil AC. Crit Care Med 2009; 37:2350 2358 32
Indirekte effekter av CMV: Immunosenescence Immune risk phenotype (IRP) CD4+/CD8+ T-cell ratio <1 IRP assosiertmed økt dødelighet hos eldre svensker Assosiert med CMV seropositivitet CMV seronegative lengst overlevelse IRP oppståri yngrealder hos personer med HIV Solana et al. Immunity & Ageing 2012 33
Prospects for vaccine 34
Utsikterfor vaksine 1999 Institute of Medicine rapport Vaccines for the 21st Century: Progress in preventing congenital cytomegalovirus (CMV) infection has been remarkably slow. Development of a CMV vaccine should be given highest priority. 35
Utsikter for vaksine En rekke vaksinekandidater To nyligpublisertefaseii studier med gbantigen and MF59 3 doser ved0, 1, and 6 måneder Gravide 50% reduksjon av primærinfeksjon(pass RF. N Engl J Med. 2009) Transplanterte Reduksjon i andelen dager med viremi og antiviral behandling (Griffiths PD. Lancet 2011) 36
CMV i 2013 Sammendrag og konklusjon CMV er fortsatt av klinisk betydning! Asymptomatisk latent infeksjon er svært vanlig Årsaktilalvorligsykdomhosnyfødteogpersonermed alvorlig immunsvikt Assosiert med Økt dødelighet hos pasienter med HIV, på intensivavdelinger og hos eldre Organrejeksjon, atherosclerose og immunosenescence Behov for effektive forebyggende tiltak Behovfor mer kunnskap om CMVs betydning for andre sykdommer og komplikasjoner 37