Den hormonelle situasjonen ved Prader Willis syndrom Hovedsymptomer ved Prader Willi syndrom (PWS) er: pre- og postnatal hypotoni, hypogonadisme, overvekt fra 1 6 års alder, kortvoksthet, lærevansker, karakteristiske atferdsvansker som raserianfall og tvangshandlinger og et karakteristisk utseende. (1) PWS er et syndrom som følge av manglende ekspresjon av nedarvede gener fra far i kromosom 15q11-13. Tre hovedmekanismer er ansvarlige for dette: - 70 % har delesjon av kromosom 15q11-13 fra paternelt nedarvet kromosom - 25 % maternell uniparental disomi, det vil si to kromosom 15 fra mor, ingen fra far - De siste 5 % har en imprinting defekt der et paternelt nedarvet kromosom 15 er til stede, men ikke uttrykt. En liten andel av disse har en mutasjon i imprintingssenteret, som kontrollerer den genetiske ekspresjon. Man har også sett mosaikker hos enkelte med delesjon eller imprintingsdefekt. (2) Gjentakelsesrisikoen er i utgangspunktet lav, < 1 %, men kan være opptil 50 % (16). Prevalensen er relativt høy; 1:10000 og 1:25000. Flere genetiske tester er tilgjengelige for klinikere; de to mest brukte er DNA methyleringstest og FISH (fluorescent in situ hybridisering) (3). Hypothalamiske dysfunksjoner danner basis for de fleste symptomer (30). De hormonelle følger ved tilstanden som er viet størst oppmerksomhet er veksthormon (VH), kjønnshormoner (østradiol, testosteron, binyre androgener)(17), ghrelin og peptid YY (18). Leptin ser ikke ut til å spille noen sentral rolle (19). Dyreforsøk har vist at de parvocellulære oxytocinnevroner i den hypotalamiske paraventrikulære kjerne inhiberer matinntak. Disse nevroner kan være gode kandidater til å spille en fysiologisk rolle i atferden ved matinntak som metthetsnevroner i den menneskelige hypotalamus. Immunreaktiviteten av oxytocin og vasopressin er undersøkt i hjerner til PWS pasienter og funnet lave, men med stor grad av spredning i gruppen. Flere undersøkelser må gjøres (20). Dysregulering i VH sekresjonen assosiert med svekket VH respons er en viktig faktor til kortvoksthet hos barn og ungdom med PWS. I tillegg er dette en vesentlig faktor til økt fettmasse og redusert muskelmasse ved syndromet. VH behandling av barn med PWS normaliserer lineær vekst, fremmer utvikling av muskelmasse og reduserer fettmassen. (6, 7, 22, 23, 29). I 1973 observerte Parra og medarbeidere (5) at en sviktende VH respons på farmakologiske stimuli så ut til å ha sammenheng med det avvikende vekstmønsteret hos pasienter med PWS. I 1987 rapporterte Lee og kolleger (6) for første gang at VH behandling ga signifikant økning i den lineære veksten hos pasienter med PWS. Alle pasientene i den sistnevnte studie hadde lave serumnivåer av VH og insulin-lik vekstfaktor 1 (IGF-1); under VH behandling ble IGF-1 nivåene normalisert. I en kontrollert studie i 1999, rapporterte Carrel og medarbeidere (7) effekten av VH på vekst, kroppssammensetning, styrke og kvikkhet, respiratorisk muskel funksjon, basalmetabolisme og fettutnyttelse hos 54 barn med PWS som alle hadde et lavt VH nivå ved baseline. Man fant økt høydevekst, reduksjon av fettmasse, økning av muskelmasse, bedret fysisk styrke, kvikkhet og pustemuskelfunksjon uten signifikant økning av basalmetabolismen. Man anbefalte å starte tidlig for å oppnå ønsket effekt på fettmassen, noe man ikke klarte ved å starte midt eller sent i barndommen. 1
Tilsvarende fant Eiholzer og medarbeidere (8) at dersom VH ble introdusert tidlig nok, vil veksten normaliseres og høydeberegningen blir tilsvarende target height. Ved Karolinska Institutet i Stockholm har Martin Ritzén og Ann Christin Lindgren (9, 22) undersøkt langtidseffekten på kroppssammensetning og høyde og funnet at de fleste barn med PWS har behov for tilskudd av VH. Behandling med VH gir redusert fettmasse, økt muskelmasse og bedret lungefunksjon i tillegg til at de normaliserer slutthøyden. Kroppssammensetningen endres særlig det første behandlingsåret. VH behandlingen har ingen innflytelse på appetitten, men aktivitetsnivået økes. Man har videre sett en påvirkning på glukosemetabolismen ved at fastende insulinnivå er lavere enn hos overvektige kontroller, men øker under VH behandling; HbA 1c øker, men innenfor den normale spredningen. Intravenøs glukosetoleransetest viser at glukosens reduksjonshastighet avtar. VH reduserer insulinsensitiviteten og gir ekstra stress på insulinproduksjonen, særlig hos obese personer. Skoliose kan forverres ved rask vekst og må følges. Seponering av VH må skje gradvis grunnet endring i kroppssammensetning og psykologiske problemer. (24) Dødsfall er rapportert under pågående veksthormonbehandling, hos de fleste av disse har man påvist kraftig overvekt, søvnapné og luftveisinfeksjon. Man har påvist økning i lymfoid vev (milt, tonsiller og adenoide vegetasjoner) som kan forårsake obstruksjon i de øvre luftveier og kan forverres med tillegg av overvekt og hypotoni. (10, 11, 12, 15, 27). Derfor anbefales nå at før oppstart med veksthormon gjør man en ØNH- konsultasjon mht tonsiller og adenoide vegetasjoner og eventuelt fjerner disse. I tillegg bør det gjøres en søvnstudie for å oppdage eventuell søvnapné. Etter 3-4 måneder gjentas ovennevnte undersøkelser. Under pågående behandling gjentar man undersøkelsene igjen ved snorking og mistanke om søvnapné (24). Det gjenstår å definere hvilke individer som har størst fordel av VH behandling, definere dosene nødvendig for å nå og vedlikeholde normal kroppssammensetning over tid og definere optimal dose hos voksne. VH produseres hele livet (31), de første drøyt tyve årene med hovedeffekt på skjelettvekst og dannelse av muskelmasse, metabole effekter hele livet. Studier på effekten av VH på voksne personer med PWS er foreløpig mangelfulle, men nye og større studier kommer. På Karolinska Institutet har Charlotte Höybye og medarbeidere undersøkt 17 voksne pasienter med PWS. Etter VH behandling fant de 2,5 % reduksjon av kroppsfettmasse, 2,2 kg økning av muskelmasse, ingen fikk diabetes, ingen effekt på spiseatferd, rapporter om fysisk og psykososial forbedring. Ingen signifikante bivirkninger ble funnet (32). De primære fenotypiske effekter av østradiol er høydevekst ved lave verdier, videreutvikling av ytre genitalia i pubertet, brystutvikling, uterin vekst, økt fettdeponering, økt benmasse, lipidprofil særlig økning av HDL-C, endotelial funkjon. Tilsvarende effekter av testosteron er maskularisering av ytre genitalia, akselerert høydeveksthastighet, vekst av genitalia i pubertet, økning i muskelmasse og relativ reduksjon i fettmasse, økning av benmasse, via E2 (aromatose svikt), påvirker lipidprofilen med reduksjon av HDL Cholesterol, negative effekter på endotelial funksjon ved høye og lave nivåer. De fenotypiske effekter av binyreandrogen er behåring av pubis og aksiller, androgene hudeffekter og høydevekst i midten av barnealderen (17). Testosteronproduksjonen har topper rundt 16. svangerskapsuke, 10. postnatale uke og i puberteten. De to første toppene er nær halvparten av nivået midt i puberteten. Testosteron regulerer amplituden til VH sekresjonen, østrogen nivåer korrelerer 2
positivt med veksthastighet før maks veksthastighet, testosteronøkning er assosiert med en økning i IGF-1. Puberteten er forsinket ved VH svikt (17). Ervervet VH-svikt under pubertet kan forårsake pubertal arrest. Tilsvarende økning i VH sekresjon ved kvinnelig som mannlig pubertet, men større både høyeste og laveste nivå. VH aksen aktiveres ved liten økning i sirkulerende østradiol. VH reseptorer er til stede i ovariene, både IGF-1 og somatostatin. VH påvirker steroidogenesen både østrogen og progesteron. VH har en rolle i follikelseleksjonen og fremmer både follikulær modning og ovulasjon. Hypogonadisme ved PWS er ett av åtte hovedkriteriene til syndromet (1). Den er primært sentral i opprinnelse, ingen konsistent strukturell skade, normale GHRHceller (33). Av symptomer på hypogonadisme ved PWS ser man (34); 100 % av menn hadde retensio testis, (86 % bilateral), 76 % små testikler (< 10. persentil eller < 4 ml ved 14 års alder), 69 % skrotal hypoplasi, 36 % mikropenis, 76 % hypoplasi eller fravær av labia minora, 44% hadde spontan menarche etter fylte 15 år. Hypogonadisme er en risikofaktor for lav benmineraltetthet hos både kvinner og menn, maks benmasse oppnås ikke og det foreligger økt benresorpsjon. Manglende bentetthet gir flere benbrudd ved PWS (Butler 2002). Årsakene til dette er flere: VH mangel, gonadal svikt, hypotoni og liten muskelmasse, lav fysisk aktivitet og vitamin D-mangel. Gonadesterioder spiller en viktig rolle i den fenotypiske utformingen. For å undersøke eventuelle avvik i appetittregulerende veier ved PWS, har Merlin G. Butler og medarbeidere (18) undersøkt de gastrointestinale peptidene Ghrelin og Peptid YY (PYY). Reseptorer for begge finnes i hjernen. Ghrelin stimulerer spising, mens PYY hemmer det. Man fant høyere ekspresjon til ghrelin-reseptor a1 (GHS- Ra1) i hypotalamus og pons hos personer med PWS sammenlignet med kontroller. En lavere ekspresjon av PYY reseptor ble funnet i alle hjerneregioner, unntatt frontal cortex, hos PWS i forhold til kontroller. Man tror at disse avvik kan komme av en RNA- prosessfeil grunnet svikt i paternelt uttrykte gener ved PWS og dermed leder til den unormale spiseatferden. Av Kai Fr. Rabben Overlege, Frambu senter for sjeldne funksjonshemninger Desember 2005 3
Referanser: 1 Holm VA, Cassidy SB, Butler MG et al. Prader-Willy syndrome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics 1993; 91: 398-402. 2 Cassidy SB. Prader-Willy syndrome. J. Med. Genet. 1997; 34: 917-23. 3 Dittrich B, Robinson WP, Knoblauch H et al. Molecular diagnosis of the Prader-Willy and Angelman syndromes by detection of parent-of-origin specific DNA methylation in 15q11-13. Hum. Genet. 1992; 90: 313-5. 4 Nicholls RD, Saitoh S, Horsthemke B. Imprinting in Prader-Willy and Angelman syndromes. TIG 1998; 14: 194-200. 5 Parra A, Cervantes C, Schultz RB. Immunoreactive insulin and growth hormone respons in patients with Prader-Willy syndrome. J. Pediatr. 1973; 83: 587-593. 6 Lee PDK, Wilson DM, Rountree L, Hintz RL, Rosenfeld RG. Linear growth respons to exogenous growth hormone in Prader-Willy syndrome. Am. J. Med. Genet. 1987; 28: 865-871 7 Carrel AL, Myers SE, Whitman BY, Allen DB. Prader-Willy syndrome: the effects of growth hormone on childhood body composition. Endocrinologist. 2000; 10 (suppl 1); 43S-49S 8 Eiholzer U, Bachmann S, l Allemand D. Growth hormone defiency in Prader-Willy syndrome. Endocrinologist. 2000; 10 (suppl 1); 50S-56S. 9 Lindgren AC, Hellström, Ritzén M, Milerad. Growth hormone increase CO2 respons, ventilation and central inspiratory drive in children with Prader-Willy syndrome. Eur. J. Pediatrics. 1999.;158(11); 936-940. 10 Van Vliet G. et al. Sudden death in growth hormone treated children with Prader-Willi syndrome. J. Pediatr. 2004, 144: 129-131. 11 Pfizer sikkerhetsinformasjon til landets leger vedrørende syv fatale hendelser ved bruk av veksthormon hos pediatriske pasienter med Prader-Willi syndrom. September 2003. 12 Eiholzer U et al, KIGS database. Patients with Prader-Willi syndrome who died during growth hormone therpy. Horm. Res. 2002; 58 (suppl 3); 24-26. 13 Hakonarson et al. Pulmonary function tests in Prader-Willi syndrome. J. Pediatr.,1995; Vol 126 (4); 565-570. 14 Haqq et al. Pulmonary function after 6 month growth hormone or placebo. JCEM 88 (5); 2206-2212, 2003. 15 Whittington JE et al. Schrander-Stumpel CT et al. Mortality in Prader-willi syndrome. J. Med. Genet. 2003; 38: 792-798. 16 Cassidy SB, Recurrence risk in Prader-Willi syndrome (letter). Am. J. Med. Genet. 1987; 28: 59-60. 17 Steinbeck K, Verdenskonferanse for Prader-Willy syndrome, Christchurch, New Zealand, 2004, april. 18 Butler MG, Bittel DC, Talebizadh Z. Plasma peptid YY and ghrelin levels in infants and children with Prader-Willy syndrome. J.Pediatr. Endocrinology. 17 (9): 1177-84, 2004 Sep. 19 Bueno G, Moreno LA, Pineda I, Campos J, Ruibal JL, Juste MG, Bueno M. Serum leptin concentrations in children with Prader-Willy syndrome and non-syndromal obesity. J. Pediatr. Endocrinology. 13 (4);425-30, 2000 Apr. 4
20 Swaab DF, Purba JS, Hofman MA. Alterations in yhe hypothalamic paraventricular nucleus and its oxytocin neurons (putative satiety cells) in Prader-Willy syndrome: a study of five cases. J. Clinical Endocrinology & Metabolism. 80(2):573-9, 1995 Feb. 21 Hoybye C, Barkeling B, Espelund U, Petersson M, Thoren M. Peptides associated with hyperphagia in adults with Prader-Willy syndrome before and during GH treatment. Growth Hormone & Igf Researc. 13(6):322-7, 2003 Dec. 22 Lindgren AC, Hagenas L, Muller J, Blichfeldt S, Rosenborg M, Brismar T, Ritzén EM. Growth hormone treatment of children with Prader-Willi syndrome affects linear growth and body composition favourably. Acta Paediatrica. 87(1): 28-31, 1998 Jan 23 Eiholzer U, Gisin R, Weinmann C, Kriemler S, Steinert H, Torresani T, Zachmann M, Prader A. Treatment with human growth hormone in patients with Prader-Labhart-Willi syndrome reduces bodyfat and increases muscle mass and physical performance. European J. of Pediatrics. 157(5):368-77, 1998 May. 24 Ritzén EM. Verdenskonfransen for Prader-Willi syndrome. Christchurch, New Zealand, 2004, april. 25 Lindgren AC, Hagenas L, Ritzén EM. Growth hormone treatment of children with Prader- Willi syndrome: effects on glucose and insulin homeostasis. Swedish National Growth Hormone Advisory Group. Hormone Researche. 51(4): 157-61, 1999. 26 Allen DB, Carrel AL. Growth hormone therapy for Prader Willi syndrome: a critical appraisel. J Ped. Endocrinol. 17 Suppl 4: 1297-306, 2004 Sep. 27 Schrander-Stumpel CT, Curfs LM, Sastrowijoto P, Cassidy SB, Schrander JJ, Fryns JP. Prader-Willy syndrome: causes of death in an international series of 27 cases. Am. J. Med. Genet. Part A. 124(4): 333-338; 2004 Feb1. 28 Nixon GM, Brouillette RT. Sleep and breathing in Prader-Willy syndrome. Pediatr. Pulmonol. 34(3): 209-217; 2002 Sep. 29 Carrel AL, Myers SE, Whitman BY, Allen DB. Growth hormone improves body composition, fat utilization, physical strength and agility and growth in Prader-Willi syndrome J. Pediatrics. 134(2): 215-21, 1999 Feb. 30 Swaab DF. Prader-Willi syndrome and the hypothalamus. Acta Paediatrica Supplement 423: 50-4, 1997 Nov. 31 Zadik Z, Chalew SA, McCarter RJ Jr., Meistas M, Kowarski AA. The influence of age on the 24-hour integrated conventration of growth hormone in normal individuals. J Clinical Endocrinology & Metabolism 60 (3): 513-6. 1985 Mar. 32 Höybye C. endocrine and metabolic aspects of adult Prader-Willi syndrome with special emphasis on the effect of growth hormone treatment. Growth Hormone & IgF Research 14 (1): 1-15. 2004 Feb. 33 Goldstone AP, Unmehopa UA, Swaab DF. Hypothalamic growth-hormone-releasinghormone (GNRH) cell number is increased in human illness, but is not reduced in Prader- Willi syndrome or obesity. Clinical Endocrinology. 58(6): 743-55. 2003 Jun. 34 Crino et al. Hypogonadism and pubertal development in Prader-Willi syndrome. Europen J. Pediatrics. 162 (5): 327-33. 2003 May. 5