Binyrebarkhyperfunksjon

Kategori: [ ] Gyldig fra: 19.12.2016 Organisatorisk plassering: - HVRHF - Helse Bergen HF - Barne- og ungdomsklinikken Prosedyre Dok. eier: Ingunn Finne Dok. ansvarlig: Eirik Vangsøy Hansen Binyrebarkhyperfunksjon Cushing syndrom Overproduksjon av binyrebarkhormoner skyldes enten overproduksjon av stimulerende hormoner (for eksempel ACTH gir bilateral binyrehyperplasi) eller autonome binyrebarktumores (gir vanligvis atrofi av den kontralaterale binyren). Selv om hyperfunksjon i binyrebarken vanligvis er begrenset til en av de fire hormongruppene (glukokortikoider, mineralokortikoider, androgener eller østrogener), kan overproduksjon av glukokortikoider være assosiert med en mindre økning av androgener (og vice versa). Overskudd av glukokortikoider kalles Cushing syndrom. Cushing syndrom er et symptomkompleks som omfatter alle tilstander med kronisk eksposisjon av kroppen for store mengder glukokortikoider. Dette kan forårsakes av følgende tilstander: 1) Kortisol-produserende binyrebarktumores (benigne eller maligne) 2) ACTH-produserende hypofyseadenomer (av og til omtalt som Cushings sykdom) 3) Ektopisk produksjon av ACTH eller kortikotropin-frigjørende hormon (CRH) i tumores 4) Iatrogent Cushing syndrom (overbehandling med glukokortikoider eller ACTH). De mest typiske symptomene er adipositas med sentral fettfordeling, hirsutisme, vekstretardasjon med retardert skelettalder og hypertensjon. Diagnostisk må man avklare om det virkelig foreligger hyperkortisolisme og i tilfelle hva som er årsaken? Hyperkortisolisme? Det er en rekke endokrinologiske tester som kan være til hjelp for å fastslå om det virkelig foreligger Cushing syndrom, men ingen av disse er ufeilbarlige. Konklusjonen kan gjerne først dras etter at flere tester er utført. Enkeltmålinger av serum kortisol kan gi helt normale verdier hos pasienter med Cushing syndrom. Det er dermed nødvendig med repeterte målinger der verdiene alltid må relateres til ACTH målt på samme tidspunkt. Høye kveldsverdier av kortisol eller bortfall av den normale diurne variasjon kan indikere på Cushing syndrom. Videre vil fritt kortisol i døgnurin > 180 nmol/m 2 /døgn tyde på hyperkortisolisme, slik også manglende suppresjon på kort dexamethason suppresjonstester også vil gjøre det (se Figur 2 under). Hva er årsaken til hyperkortisolismen? Kombinasjon av basale hormonverdier, dynamiske tester av hypofyse- og binyrebarkfunksjon, samt røntgenundersøkelser vil i de fleste tilfeller være nødvendig for å avklare årsaken. Et flytskjema for utredning av hyperkortisolisme er gitt på neste side (Figur 2). I tillegg gis det i det følgende en detaljert omtale av hver test som inngår i utredningen: Ref. nr.: 02.5.2.4.1.3.7.1-03 Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 1 av 7 Bedriftsnavn: Helse Bergen

Screening undersøkelser - Cushing syndrom S-Kortisol og P-ACTH kl. 08 og 20 (evt. kl. 24) Fritt kortisol i døgnurin Kort lavdose dexamethason suppresjonstest Hyperkortisolemi Normal Hypokortisolemi ACTH (se under) Lang lavdose dexamethason suppresjonstest Lav ACTH Eksogene steroider Kortisol ikke supprimert Cushing syndrom (hyperkortisolemi bekreftet) Kortisol supprimert Normal (vurder muligheten avsyklisk Cushing syndrom) Standard og lavdose Synacthen stimulasjonstest (bekrefte binyrebaratrofi eller -suppresjon) Lang høydose dexametason CRH-41 test Kortisol supprimert Kortisol ikke supprimert Normal / økt respons Ingen respons Normal / Høy ACTH Lav ACTH Høy ACTH Hypofyse-avhengig Cushing syndrom Binyrebark-avhengig Cushing syndrom Cushing syndrom pga ektopisk ACTH CT / MR binyrer MR hypofyse / hypothalamus Sinus petrosus inferior Test 21: Samling av døgnurin til bestemmelse av fritt kortisol (160206-Bjerknes) Side 2 av 7 Ref. nr.: 02.5.2.4.1.3.7.1-03 Figur 2: Flytskjema for utredning av hyperkortisolisme (Cushing syndrom). CT / MR for å lete etter ACTHkilde

Utredning av Cushing syndrom. Videre vil testen kunne gi informasjon ved mistanke om binyrebarksvikt. Forberedelse: Pasient og foreldre informeres nøye om korrekt samling av urin. Pasienten må ikke utsettes for fysisk eller psykisk stress før og under samlingen. Blæren tømmes, urinen kastes og tidspunktet noteres (start gjerne rundt kl. 08.00). Deretter samles alle urinporsjonene som kommer til og med samme klokkeslett neste dag (dvs. rundt et døgn) i spesiell plastbeholder. Når samleperioden er over, tømmes blæren og denne urinporsjonen taes med i samlingen. Tidspunktet noteres (NB! Ikke alle barn tisser nøyaktig 24 timer etter start. Det er viktig at det siste tidspunktet noteres slik at den reelle samletid på for eksempel 23 t eller 25,5 kan omregnes til utskillelse på 24 t). Totalvolumet av urin måles og føres på remissen sammen med total samletid. Ti ml urin tas av til analyse av fritt kortisol, og det samme volum brukes til analyse av kreatininkonsentrasjonen (for å få inntrykk av hvor fullstendig urinsamlingen har vært). NB! Dersom en urinporsjon mistes skal samlingen avbrytes. Testen er mest nyttig ved mistanke om hyperkortisolisme, og klart mindre nyttig ved mistanke om binyrebarksvikt. Det er ikke etablert eget normalmateriale for fritt kortisol i døgnurin hos barn ved vårt laboratorium, men hos voksne angis det at normal utskillelse er: 50 250 nmol/døgn. I litteraturen oppgis det i samsvar med dette at utskillelsen hos voksne er 138 + 83 nmol/døgn, men også at utskillelsen er avhengig av kroppsstørrelse slik at korrigerte verdier gjerne ligger rundt 165 nmol/m 2 kroppsoverflate/døgn (M.Forest, 2003). Hos barn angir M.Forest: Alder (år) Fritt kortisol i døgnurin (nmol/døgn) 0 1 < 100 1 12 6 74 12 16 14 152 Voksne 28 276 Verdiene under er fra Hormonlaboratoriet, Aker sykehus (2011): Alder Fritt kortisol i døgnurin 2-12 år 6-74 nmol/døgn 12-16 år 14-152 nmol/døgn Voksne 45-272 nmol/døgn Test 22: Kort dexametason suppresjonstest (160206-Bjerknes) Indikasjon/Prinsipp: Screeningtest for Cushing syndrom. Testen vil i de fleste tilfeller være nok til å avklare om det foreligger hyperkortisolisme eller simpel adipositas. Testen gjennomføres som en enkelt-lavdose over-natt -test. Forberedelse: Informere barn og foreldre om testen. Dersom barnet er svært engstelig eller det har vært vanskelig å få tatt blodprøver bør man vurdere å legge inn venflon til bruk ved blodprøvetaking. Uttalt stress Ref. nr.: 02.5.2.4.1.3.7.1-03 Side 3 av 7

ved prøvetakingen vil kunne påvirke resultatene. Ingen spesiell Dag 1 kl. 23.00 gis 1 mg dexamethason/1,73 m 2. Tablettene kan løses i vann eller saft. Blodprøver: Dag 1: Kl. 08.00: P-ACTH, S-Kortisol (*) Dag 1: Kl. 23.00: P-ATCH, S-Kortisol (*) Dag 2: Kl. 08.00: P-ACTH, S-Kortisol (*) Dag 1 Dag 2 Kl. 08.00 Kl. 23.00 Kl. 08.00 Blodprøve Blodprøve, så Blodprøve gis dexamethason Komplikasjoner: Ingen forventede. Opphevet døgnvariasjon av kortisol og serum-kortisol kl. 23.00 på mer enn 75% av morgenverdien er suspekt på Cushing syndrom. Normalt og ved simpel adipositas vil morgenverdien av P-ACTH og S-Kortisol på dag 2 være klart supprimert. Det er ikke etablert en absolutt grense for hva som er patologisk, men en kortisolverdi kl. 08.00 på dag 2 over 140 nmol/l krever i alle fall videre utredning. Test 23: Lang lavdose dexamethason suppresjonstest (160206-Bjerknes) Forberedelse: Utredning av Cushing syndrom, spesielt dersom det ved kort dexamethason suppresjonstest ikke er oppnådd suppresjon av kortisol. Informere barn og foreldre om testen. Ingen spesiell. Dag 2 og 3 kl. 08.00, 14.00, 20.00 og 02.00 (NB! Viktig at det går akkurat 6 timer mellom hver dose) gis det 5 µg/kg dexamethason p.o. Til alle barn over 10 år er enkeltdosen dexamethason 0,5 mg. Tablettene kan løses i vann eller saft. Blodprøver: Dag 1 kl. 08.00 og kl. 20.00: P-ACTH og S-Kortisol (*) Dag 4 kl. 08.00 og kl. 20.00: P-ACTH og S-Kortisol (*) Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 Kl. 08.00 Kl. 20.00 Kl. 08/14/20/02 Kl. 08/14/20/02 Kl. 08.00 Kl.20.00 Blodprøve(*) Blodprøve gis dexamethason gis dexamethason Blodprøve Blodprøve Komplikasjoner: Ingen forventede. Opphevet døgnvariasjon av er suspekt på Cushing syndrom. Normalt og ved simpel adipositas vil morgenverdien av P-ACTH og S-Kortisol på dag 4 være klart supprimert. Det er ikke etablert en absolutt grense for hva som er patologisk, men en kortisolverdi på dag 4 < 50 nmol/l utelukker i praksis Cushing syndrom. Manglende suppresjon bekrefter hyperkortisolisme, men gir nødvendigvis ikke informasjon om årsaken. Side 4 av 7 Ref. nr.: 02.5.2.4.1.3.7.1-03

Test 24: Lang høydose dexametason suppresjonstest (160206-Bjerknes) Differensialdiagnose ved påvist hyperkortisolisme (Cushing syndrom). Forberedelse: Informere barn og foreldre om testen. Ingen spesiell. Dag 2 og 3 kl. 08.00, 14.00, 20.00 og 02.00 (NB! Viktig at det går akkurat 6 timer mellom hver dose) gis det 2 mg dexamethason p.o. til alle barn uansett alder. Tablettene kan løses i vann eller saft. Blodprøver: Dag 1 kl. 08.00 og kl. 20.00: P-ACTH og S-Kortisol (*) Dag 4 kl. 08.00 og kl. 20.00: P-ACTH og S-Kortisol (*) Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 Kl. 08.00 Kl. 20.00 Kl. 08/14/20/02 Kl. 08/14/20/02 Kl. 08.00 Kl. 20.00 Blodprøve(*) Blodprøve gis dexamethason gis dexamethason Blodprøve Blodprøve Komplikasjoner: Ingen forventede. Hypofysær hyperkortisolisme (Cushings sykdom): Serum-kortisol lar seg vanligvis (men ikke alltid) supprimere til verdier som er minst 50% av utgangsverdiene. Binyrebarktumores og ektopisk ACTH-produksjon: Manglende suppresjon. Test 25: Intravenøs dexamethason suppresjonstest (160206-Bjerknes) Differensialdiagnose ved påvist hyperkortisolisme (Cushing syndrom). Forberedelse: Informere barn og foreldre om testen. Ingen spesiell. Utførelse og Testen startes kl. 08.00 om morgenen og avsluttes kl. 15.00 neste dag. blodprøver: Pasienten skal ha venflon for å unngå stress i forbindelse med blodprøvetakingen. Dag 1: Kl. 08.00: Det legges inn to venfloner (en til blodprøvetaking og en til infusjon av dexamethason) og tas blodprøver: ACTH og kortisol. Kl. 09.00: Blodprøver: ACTH og Cortisol. Kl. 09.30: Blodprøve: Cortisol. Kl. 10.00: Blodprøver: ACTH og Cortisol; deretter startes infusjon av dexamethason (Decadron ) i dose 1 mg /m 2 kroppsoverflate/time i.v. Infusjonen skal gå i 4 timer; dvs. at den avsluttes kl. 14.00. Dexamethason løses i 0.9% NaCl (totalvolum 40 ml; infusjonshastighet 10 ml/t). Kl. 11.00: Blodprøve: Cortisol. Kl. 12.00: Blodprøver: ACTH og Cortisol. Kl. 13.00: Blodprøve: Cortisol. Kl. 14.00: Blodprøver: ACTH og Cortisol. Kl. 15.00: Blodprøve: Cortisol. Kl. 16.00: Blodprøver: ACTH og Cortisol. Kl. 17.00: Blodprøve: Cortisol. Kl. 18.00: Blodprøver: ACTH og Cortisol. Kl. 20.00: Blodprøve: Cortisol. Kl. 22.00: Blodprøver: ACTH og Cortisol. Kl. 24.00: Blodprøve: Cortisol. Dag 2: Kl. 04.00: Blodprøver: ACTH og Cortisol Ref. nr.: 02.5.2.4.1.3.7.1-03 Side 5 av 7

Kl. 08.00: Blodprøver: ACTH og Cortisol. Kl. 15.00: Blodprøver: ACTH og Cortisol. Det foreligger liten erfaring med testen hos barn. Likevel vil en forvente at det ved adipositas har tilkommet en kraftig suppresjon av ACTH og kortisol innen 6-8 timer. Denne suppresjonen kan vedvare i mer enn ett døgn etter start av testen. Ved hypofysær hyperkortisolisme (Cushings sykdom) kan ACTH og korisol begynne å stige allerede 2-6 timer etter avsluttet dexamethason-infusjon, og etter ett døgn vil serumkonsentrasjonene av begge hormoner trolig være steget igjen til verdier som ligger innenfor normalområdene eller ennå høyere. Ved binyrebarktumores og ektopisk ACTH-produksjon forventes manglende suppresjon av cortisol (Ref: J Clin Endocrinol Metab 1985;61:116). Test 26: Corticotropin-releasing hormon (CRH-41) test (160206-Bjerknes) 1) Differensialdiagnose ved hyperkortisolisme (Cushing syndrom), fortrinnsvis sammen med lang høydose dexametason suppresjonstest (se under). 2) Lokalisasjon av ACTH produserende hypofysetumor ved blodprøvetaking etter selektiv kateterisering av sinus petrosus (Se under; test 27). 3) Vurdering av hypofysens evne til å skille ut ACTH som ledd i utredning av hypofysesvikt (Se også kapittel A3.4.1). Forberedelse: Informere barn og foreldre om testen. Nevn spesielt av ansiktsrødme og hjertebank kan forekomme. Pasienten skal være fastende. Sykepleier som kjenner testen skal være hos pasienten hele tiden. Ansvarlig lege skal være tilgjengelig under hele testen. Det legges inn venflon i en stor perifer vene. Etter dette tas det blodprøver til bestemmelse av P-ACTH og S-Kortisol (T = -30). Pasienten skal så hvile liggende i 30 min, før det tas nye blodprøver til bestemmelse av ACTH og kortisol (T = 0). Deretter setter legen CRH-41 ( ovine corticotropin-releasing hormon ) i dose 1 µg/kg i.v. over 1 min (NB! Unngå raskere injeksjonstid). Etter 30, 45, 60, 75, 90 og 120 min tas det nye blodprøver til bestemmelse av P-ACTH og S-kortisol. Komplikasjoner: Ansiktsrødme hos pasienten er svært vanlig. Ved overdosering og altfor rask injeksjonshastighet er det observert dyspnoe, bradycardi, bevissthetstap og hypotensjon. Ved hypofysær Cushing ses normal, eller mer vanlig en forøket kortisolrespons til verdier > 820 nmol/l. Ved binyrebarktumores eller ektopisk ACTH- produksjon ses ingen respons. Test 27: ACTH-måling etter selektivkateterisering og blodprøvetaking fra sinus petrosus og stimulering med CRH-test (160211-Njølstad/Júlíusson/Bjerknes) Preoperativ utredning av hypofysær Cushing syndrom, spesielt med tanke på sidelokalisasjon av ACTH-produserende adenom. Forberedelse: Barn og foreldre infromeres om testen og at denne vanligvis tar 1-3 timer. Sinus petrosa-sampling i narkose rekvireres gjennom Radiologisk avdeling. Kateteriseringen utføres etter spesiell avtale. Det avtales på forhånd at lege fra Hormonlaboratoriet er med under prosedyren for å ordne med prøveglass, is etc. Det bør være en leger fra Barneklinikken tilstede under prosedyren. En sykepleier fra Barneklinikken er også med og har ansvar for å medbringe klistrelapper med pasientdata og hormonet CRH- 41. CRH-41 rekvireres direkte fra Medisinsk avdeling (kontakt avdelingssykepleier). Pasienten må være fastende og ha innlagt to venfloner. Preoperative prøver: Hb, LPK m/diff., TPK, CRP, Na, K, kreatinin, albumin, Ca, NT, cephotest, blodsukker, blodgruppe/forlik av en enhet blod i reserve. Side 6 av 7 Ref. nr.: 02.5.2.4.1.3.7.1-03

Gjennomføring: Blodprøver: Pasienten legges i narkose og røntgenologene kateteriserer sinus petrosus fra høyre og venstre lyske. Merk at kateter fra høyre lyske går til venstre sinus petrosus og omvendt. Før blodprøvetaking starter må følgende være klart: - Merkede rør på is (12 stk til plasma-acth og 12 stk til serumkortisol), - 12 stk 10 ml sprøyter - 100 g CRH-41 løst i 1 ml injeksjonsvæske og opptrukket i 1 mlsprøyte. Ved hvert tidspunkt skal det tas blodprøver både fra høyre og venstre sinus petrosus, samt fra perifer vene. T = - 2 min: T = 0 min: Blodprøve til p-acth og s-kortisol Blodprøve til p-acth og s-kortisol. Umiddelbart etter at disse blodprøvene er tatt gis så CRH-41 i dose 1 g/kg over 1 min (NB! Ikke raskere injeksjonstid). T = + 2 min: T = +5 min: Blodprøve til p-acth og s-kortisol Blodprøve til p-acth og s-kortisol Komplikasjoner: Moderat ansiktsflushing og takykardi er vanlig. Sjeldnere kan det oppstå komplikasjoner til kateterisering og narkose. Tolking: Begrenset erfaring hos barn. Ved hypofysær (ACTH-avhengig) Cushing sykdom forventes høyere verdier for p-acth målt i veneblod direkte fra sinus petrosus sammenlignet med perifert blod. Videre vil man få stigning i p-acth og s-kortisol etter stimulering med CRH-41 - forskjell på >3 indikerer overproduksjon av ACTH fra hypofysen Sideforskjell av ACTH konsentrasjon vil kunne antyde lokalisasjon av ACTH-produserende adenom men må tolkes med forsiktighet. Ref. nr.: 02.5.2.4.1.3.7.1-03 Side 7 av 7