Nevrobiologi og rusmidler

Nevrobiologi og rusmidler Jørg Mørland Professor dr med Rusforum, Svolvær, 24.03.2015

Rusmiddelbruk 1. En enkelt gang 2. Sjelden, intet fast mønster 3. På fester, i helger etc. 4. Mer tvangsmessig, regelmessig misbruk 5. Tvangsmessig, hyppig (evt. daglig), avhengighetspreget

Rusmidler og avhengighetsskapende stoffer 1. Alkohol 2. Løsemidler (sniffestoffer)» Toluen» Trikloretan» Alifatiske hydrokarboner (bensin, lighterbensin)» Andre beslektede 3. Cannabis og syntetiske cannabinoider» Marihuana» Hasjisj» Mange syntetiske (>100), Spice 4. Beroligende og visse antiepilepsi-medikamenter» Benzodiazepiner: diazepam (Valium, Vival, Stesolid), alprazolam( Xanor ), oxazepam(sobril), andre på registreringsfritak» klonazepam(rivotril) 5. Sovemidler» Benzodiazepiner: flunitrazepam (Rohypnol, Flunipam), nitrazepam (Mogadon m.fl.), andre på reg.fritak» Zopiclon (Immovane),Zolpidem (Stilnoct )» GHB(Xyrem)

Rusmidler forts. 6.Opiater & beslektede stoffer (Opioider)» Heroin» Morfin, Hydromorfon, Oksykodon, Ketobemidon, Metadon, Petidin, Tapentadol, Fentanyl, Alfentanil, Remifentanil, Sufentanil» Buprenorfin» Kodein, Tramadol, Etylmorfin 7. Sentralnervøst stimulerende stoffer» Amfetamin, Metamfetamin,«Ecstasy»(MDMA), PMMA» Nye syntetiske(nps): Mefedron, Metylon, MDPV» Kokain» Metylfenidat» Khat» (Nikotin)» (Kaffein)

Rusmidler forts. 8. Hallusinogener (psykomimetika) 9. Fencyclidin 10. Andre» LSD» Meskalin» Psilocybin» Muskat» Nye syntetiske (tryptaminer og fenyletylaminer)» PCP («englestøv»)» Ketamin» Nye syntetiske» Muskelrelakserende (Somadril, Trancopal m.fl.)» Antiparkinson medikamenter» Antihistaminer» Stoffer som kanskje gir en form for avhengighet, men neppe rus: AAS, Pregabalin, Gabapentin

Rusrelaterte virkninger Enkelt rus Virkningsmekanismer Makrovirkninger Gjentatt rus Virkningsmekanismer Makrovirkninger

Hjernen Ca 100 milliarder hjerneceller (nevroner) I gjennomsnitt har hvert nevron forbindelse med 1000 andre nevroner i spesielle kontaktområder (synapser) ved hjelp av signalmolekyler som virker på mottakere (reseptorer) i kontaktnevronene Det foregår betydelig kommunikasjon mellom nevronene i hvile, og denne øker i forskjellige områder feks. ved innkomne sanseinntrykk, tenkeprosesser, emosjoner og atferdsendring.

Hvordan foregår kommunikasjonen I hjernen? Nervecelle I Signalmolekyl Receptor Nervecelle II

Hva skjer i hjernen under rusmiddelbruk Hvordan virker rusmidlene i hjernen? Påvirker kommunikasjonen mellom hjerneceller Endrer mengden signalmolekyl Virker som signalmolekyl Blokkere reseptor

Mode of action: Amphetamines Increased release of: RECEPTOR TRANSPORTER Norepinephrine Dopamine (serotonin)

NATURE

Mode of action: Cocaine Inhibited reuptake of: TRANSPORTER dopamine norepinephrine (serotonin) RECEPTOR (Block of sodium channel conductance)

Acute actions of some drugs of abuse Drug Action Receptor signallling mechanism Opiates Agonist at μ-, δ- and κ-opioid receptors G i Cocaine Amphetamine Ethanol Nicotine Cannabinoids Phencyclidine (PCP) Hallusinogens Inhalants Indirect agonist at dopamine receptors by inhibiting dopamine transporters Indirect agonist at dopamine receptors by stimulating dopamine release Facilitates GABA A receptor function and Inhibits NMDA receptor function Agonist at nicotine acetylcholine receptors Agonist at CB 1 and CB 2 cannabinoid receptors Antagonist at NMDA glutamate Receptors Partial agonist at 5-HT 2A serotonin receptors Unknown G i and G s G i and G s Ligand-gated channels Ligand-gated channels G i Ligand-gated channels G q NATURE

Receptorsystemer som affiseres ved etanolkonsentrasjoner under 1 promille: VIRKNING RECEPTOR ENDOG.LIGAND antagonist NMDA-R glutamat agonist GABA A -R GABA agonist 5HT 3 -R serotonin agonist N-Acetkol-R acetylkolin agonist OP3(µ)R endorfiner

GABA-r facilitering generelt DA i NAC Alkoholkonsentrasjon

Rusvirkning: Summen av de virkninger som utløses via de(n) farmakologiske signalsystemer rusmidlet virker på Nervecelle I Signalmolekyl Receptor Nervecelle II

DA-R GABA-R GABA GABA-R Rusmidlenes virkninger konvergerer i visse områder og øker dopaninerg transmisjon CBR Opioids Cannabis Opioids ENK MOR MOR NAcnevron Amphetamin Ecstasy Ethanol Cocaine DA 5HT 3 R GABA GABA-R VTA/SN NDMA- R Ethanol

Hvordan påvirkes og reguleres atferd? Sansesystemer: Syn, hørsel, lukt, smak, berøring, kroppsposisjon, smerte, interne sensorer(bt, puls, blodsukker, etc) Emosjonelle systemer Vurderingssystemer Høyere tenkeprosesser Sentrale «automatiske» atferds regulerende systemer med viktige dopaminerge nevroner Responssystemer: Atferdsendring ( samt autonome og endokrine)

Automatiske atferdsregulerende hjerneområder Ventrale tegmentale område (VTA) Substantia nigra pars compacta Via dopaminerge forbindelser fra disse områdene til en rekke andre områder i hjernen dannes det en rekke nettverk

Det mesolimbiske striocorticale system Av betydning for: Valg Impulsivitet Feilkontroll Hukommelse Innlæring Angst Belønning Motivasjon Betydning «wanting» Forventning (placebo) Integrering av emosjoner, kognitive funksjoner og adferd; bl.a. ved naturlige stimuli Frontal cortex Hippocampus Prefrontal cortex Nucleus accumbens VTA Amygdala

Sentrale atferds regulerende systemer Aktiveres av positive, hemmes av negative og farlige hendelser Registrerer hendelser som kan være viktige Bidrar til at vi finner ut mer om årsakene til slike hendelser, tar lærdom og eventuelt endrer atferden hvis det er hensiktsmessig for oss

To sett nevroner i VTA

Sentrale atferds regulerende systemer Utviklingsmessig sett : svært gamle Hjelper til å styre mennesker og dyrs tilværelse mht å oppnå belønning, unngå ubehag og ta vare på viktig og nyttig informasjon Viktige for at vi oppnår våre mål Essensielle for å overleve som individ og art

Natural stimulation: Food Water Social interaction Reward(value) Motivation Sex Nursing (Pleasure?) Salience VTA DAneuron NAcneuron NAcneuron DA Motivation

Dopaminøkning i nucleus accumbens Inntreffer ved enkeltinntak av de fleste rusmidler: I stor nok dose Som når hjernen tilstrekkelig raskt En forutsetning for rusopplevelse Ikke tilstrekkelig til å gi rusopplevelse Dopaminøkningene etter rusmidler overgår økningene ved naturlige stimuli uten at det forelgger positive eller viktige hendelser

DA-R GABA-R GABA GABA-R Rusmidler oppfattes (farmakologisk) som signal om belønning og viktighet Opioids Cannabis Reward(value) Motivation Liking?(via DA?) Opioids MOR NAcneuron Amphetamine Ecstasy Ethanol Cocaine DA 5HT 3 R CBR ENK MOR GABA GABA-R Salience Motivation Wanting NDMA- R Ethanol

Rusrelaterte virkninger Virkningsmekanismer Makrovirkninger

Acute effects of drugs of abuse Alcohol, cannabis, opioids, stimulants, nicotine, hallucinogens, PCP Drug specific effects Common effects Sleep Sedation Ataxia Antianxiety effects Various brain systems Analgesia Hyperthermia Autonomic nerve system effects Mesolimbiccortical dopaminergic systems with connections

STIMULERENDE 1. PRATSOM 2. ØKT HJERTEAKSJON/ BLODTRYKK 3. ØKT MOTORISK AKTIVITET 4. ØKT ASSOSIASJONSEVNE 5. ØKT SELVFØLELSE 6. TAR SJANSER 7. TANKEFLUKT 8. KOGNITIV SVIKT 9. FORVIRRING, URO RUS 1. BELØNNING 2. ENDRET STEMNINGSLEIE 3. KRITIKKLØSHET 4. SVEKKET FEILKONTROLL 5. ØKT IMPULSIVITET 6. KONSENTRASJONS- SVEKKELSE PSYKOTOMIMETISKE 1. ILLUSJONER 2. HALLUSINASJONER 3. MANGLENDE ORIENTERING FOR TID, STED OG SITUASJON 4. EGO-OPPLØSNING DEMPENDE 1. TREG REAKSJON 2. LANGSOM TALE 3. AVSLAPPET MUSKULATUR 4. NEDSATT OPPMERKSOMHET 5. KOGNITIV SVIKT 6. USTØHET 7. SØVNIGHET 8. SLØVHET 9. BEVISSTLØSHET

RUS 1 2 STIMULERENDE 7 8 9 3 4 5 6 10 DEMPENDE PSYKOTOMIMETISKE 1. ALKOHOL 6. OPIATER OG ANDRE STERKE 2. FLYKTIGE SMERTESTILLENDE LØSEMIDLER 7. SENTRALNERVØST 3. CANNABIS STIMULERENDE 4. BEROLIGENDE 8. PSYKOTOMIMETIKA MEDIKAMENTER 9. PHENCYCLIDIN 5. SOVEMIDLER 10. ANDRE

Viktige rusrelaterte virkninger Rus ( belønning, stemningsleie, ukritisk, ukonsentrert) alle rusmidler Kognitive reduksjoner- alle rusmidler Psykotomimetiske(psykoser)- noen r.m. Grunnlag for avhengighetsutvikling- alle

RUS 1. BELØNNING,VIKTIGHET 2. ENDRET STEMNINGSLEIE 3. KRITIKKLØSHET 4. SVEKKET FEILKONTROLL 5. ØKT IMPULSIVITET 6. KONSENTRASJONS- SVEKKELSE

Kritikkløshet,nedsatt feilkontroll og konsentrasjon, økt impulsivitet Skjer under rus for alle rusmidler som er undersøkt så langt Inntrer fra lave konsentrasjoner (0,4 promille; lave amfetaminkonsentrasjoner) Omfatter både forebyggende feilkontroll og korrigerende feilkontroll En viktig ulykkesdisponerende faktor

Viktige rusrelaterte virkninger Rus ( belønning, stemningsleie, ukritisk, ukonsentrert) alle rusmidler Kognitive reduksjoner- alle rusmidler Psykotomimetiske(psykoser)- noen r.m. Grunnlag for avhengighetsutvikling- alle

Oppsummert fra > 1000 eksperimentelle enkeltundersøkelser Alkoholkonferansen, Oslo 19.11

Problem med læring / hukommelse under rus Særlig for alkohol, benzodiazepiner og cannabis 3 nye 1 arbeids- langtidsinntrykk hukommelse hukommelse (minutter) 2 (dager +) Rus vil i liten grad påvirke 1 og 3 rusmidler rusmidler (i relativt lave konsentrasjoner kan gi betydelig reduksjon i 2)

Oppsummering rus og kognitiv funksjon Kognitive funksjoner vil være redusert i rusfasen husk enkelte rusdoser kan gi påvirkning i dager (opioider: metadon, buprenorfin; amfetamin; benzodiazepiner: diazepam, flunitrazepam, klonazepam, nitrazepam ) Kan også ha terapeutiske implikasjoner..

Viktige rusrelaterte virkninger Rus ( belønning, stemningsleie, ukritisk, ukonsentrert) alle rusmidler Kognitive reduksjoner- alle rusmidler Psykotomimetiske(psykoser)- noen r.m. Grunnlag for avhengighetsutvikling- alle

Rusrelaterte virkninger Virkningsmekanismer Makrovirkninger

Hjernebarkens beskyttelses system Skjematisk presentasjon av Arvid Carlssons hypotese Cerebral cortex Glutamate + Dopamine - Striatal complexes - Thalamus Subst. nigra/vta Behaviour Sense organs

Rusmidler og psykotomimetiske symptomer

Manglende tenkepauser Under rusmiddelpåvirkning over noen tid svikter hjernebark -beskyttelsen Store mengder sansestimuli forstyrrer tenkefreden Psykosedisponerende

Rusmidler med økt psykoserisiko knyttet til kortvarig bruk Cannabis ( via cannabis reseptorer) Sentralstimulerende (via dopamin reseptorer) Psykotomimetika (via serotonin 2A-reseptorer) PCP (via NMDA-reseptorer) Abstinens etter langvarig alkohol og benzodiazepinbruk (via neddregulerte GABAreseptorer)

RUS 1 2 STIMULERENDE 7 8 9 3 4 5 6 10 DEMPENDE PSYKOTOMIMETISKE 1. ALKOHOL 6. OPIATER OG ANDRE STERKE 2. FLYKTIGE SMERTESTILLENDE LØSEMIDLER 7. SENTRALNERVØST 3. CANNABIS STIMULERENDE 4. BEROLIGENDE 8. PSYKOTOMIMETIKA MEDIKAMENTER 9. PHENCYCLIDIN 5. SOVEMIDLER 10. ANDRE

Psykotomimetiske symptomer: Virkningssteder for rusmidler

Hvordan virker tetrahydrcannabinol? THC Nervecelle I Cannabis reseptorer Nervecelle II Nedsatt utslipp av GABA

Hallusinogener og hjerneaktivitet

Rusrelaterte virkninger Virkningsmekanismer Makrovirkninger

Rusutløste psykotomimetiske symptomer Avhengig av rusmiddeltype Eksposisjon(dose tid) Psykotomimetikk eller psykose? Varighet etter at rusmidlet er borte Forskjeller: normale, disponerte, med psykosediagnose

D Souza et al (2004) Neuropsychopharmacology 22 friske personer, cannabiserfaring, ikke diagnostisert med cannabis abuse disorder Behandling på 3 separate testdager med placebo, 2,5 mg THC eller 5 mg THC intravenøst, infundert i løpet av 2 minutter De intravenøse dosene skulle tilsvare røyking av 16-34 mg THC i sigaretter mht høyeste blodkonsentrasjon

Fig. 1 Δ9-THC induces transient psychotomimetic effects in healthy individuals. Effects of Δ9-THC on the seven-item positive symptom subscale of the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (left panel) and the clinician rated subscale of the clinician administered dissociative symptoms scale (CADSS) (right panel). The PANSS is used to measure the symptoms associated with schizophrenia. Scores for each item range from 0 (absent) to 7 (extremely). The range of scores on the PANSS positive subscale is 0 49. The CADSS is used to measure perceptual alterations. Scores for each item range from 0 (absent) to 4 (extremely). The range of scores on the CADSS clinician-rated subscale is 0 32. Green circles placebo (vehicle); blue squares 2.5 mg Δ9-THC; red triangle 5 mg Δ9-THC D C D'Souza et al.cannabis and psychosis/schizophrenia: human studies, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2009 - Epub ahead of print of print

Bhattacharyya et al (2010) Neuropsychopharmacology 15 friske menn, cannabiserfaring (< 15 ggr), ikke tidligere psykisk lidelse eller avhengighetsdiagnose Sammenlignet virkningen av placebo,thc (10 mg) og CBD (600 mg) gitt i gelatinkapsler Så hvordan placebo og CBD (5 mg) gitt intravenøst påvirket effekten av THC (1,25 mg) gitt intravenøst umiddelbart etterpå

(a) Plots (mean±sem) showing that pretreatment with CBD attenuates the severity of psychotic symptoms (PANSS positive subscale) induced by Δ-9-THC. Administration of Δ-9-THC, 1.25 mg IV (red arrow) was immediately preceded by administration of either placebo or CBD, 5 mg IV (black arrow). (b) Plots showing PANSS positive subscale ratings for individual subjects 30 min after administration of Δ-9-THC following placebo pretreatment and CBD pretreatment. The corresponding rating at time 0 (before the administration of Δ-9-THC) for all the subjects under both the pretreatment conditions was 8 (not shown here).

Hvordan virker cannabinoider? CBD Nervecelle I Anandamid - THC Cannabis reseptorer Nervecelle II

Konklusjoner: eksperimentelle studier THC inntatt i doser som svarer til vanlig cannabisrøyking kan medføre kortvarige psykotiske symptomer under cannabisrusen Denne effekten synes å være doseavhengig mht effektstørrelse Effekten synes delvis å kunne motvirkes av CBD Andre studier synes å indikere at forholdet mellom THC og CBD i cannabisprodukter kan variere betydelig, og kan være økende i senere år. Syntetiske cannabinoider, økt psykoserisiko(?) Representerer en hver røyking av cannabis en forbigående, meget lett psykotisk tilstand?

Risiko for vold Øker når: Rusmidler som i lave eksperimentelle doser øker aggresjon Rusmidler som kan føre til psykose (kortvarig) Epidemiologiske undersøkelser har vist at kombinasjonen av rus og psykose er vanlig ved utøvelse av uttalt vold (drap)

Hva viser slike eksperimentelle studier mht aggresjon? Alkohol > 1 Aggresjon Benzodiazepiner Aggresjon Opiater Aggresjon Cannabis Aggresjon (0) Amfetaminer/Kokain =?

Viktige rusrelaterte virkninger Rus ( belønning, stemningsleie, ukritisk, ukonsentrert) alle rusmidler Kognitive reduksjoner- alle rusmidler Psykotomimetiske(psykoser)- noen r.m. Grunnlag for avhengighetsutvikling- alle

Fellestrekk for rus- og avhengighetsskapende stoffer Påvirker sentrale områder i hjernen som normalt skal hjelpe oss til hensiktsmessig atferd Hver bruk endrer disse områdenes funksjon under rus og en viss tid (timer/dager) etterpå Gjentas bruken kan endringene bli mer langvarige Noen av endringene gjør at rusmidler oppleves mer ønsket og viktigere for oss

Sovende gener vekkes Svært mange av genene i en celle vil sove hele livet, dvs de egenskaper de representerer vil ikke komme til uttrykk Gjentatt stimulering av nevroner kan endre dette I forbindelse med læring og hukommelse vil mange sovende gener i hjernen komme til uttrykk for å opprettholde hukommelse Ved gjentatt rusmiddelbruk kan det opprettes ny hukommelse i de atferdsregulerende områdene, mest studert i Nucleus Accumbens

CHROMATIN AND DNA HELIX FORM CHROMOSOMES Nucleosomes slide apart during chromatin remodeling, increasing transcription factors' access to a gene and thereby activating it. The DNA will then make mrna, the blueprint for protein production. NIDA Notes, Lori Whitten 2007

Down-regulation of liking and reward after repeated stimulation Reward Euphori a Liking

Langvarige nevroplastiske endringer: Endret atferds kontroll

Rusrelaterte virkninger Virkningsmekanismer Makrovirkninger

Liking Wanting Sporadic use Short-term use Long-term use After cessation of drug treatment

Liking Increased risk of more drug taking because of: anhedonia Wanting Sporadic use Short-term use Long-term use decreased reward from natural stimulation (because of down -regulation) the increased motivation foruse (craving) can be induced by: - small drug doses - cues - stress

Neurobiologisk syn på avhengighet Gjentatt rusmiddelbruk skaper avhengighet Kan skje hos alle, men arv og sårbarhet betyr en god del Alle rusmidler oppfattes som signaler om belønning og viktighet (uten å være det) i sentrale atferds regulerende systemer Gjentatt bruk endrer disse systemene neuroplastisk slik at de «læres» til å oppfatte rusmidlene som svært viktige å få tak i, samt å bruke På denne måten vil gjentatt bruk kunne skape avhengighet ved å forsterke signaler om bruk, og gjøre det vanskeligere å ta andre valg Endringene oppfattes som reversible ved avhold

Rusmiddelbruk 1. En enkelt gang Komplekse neurobiologiske mekanismer (kun delvis kjente nevroplastiske endringer) 2. Sjelden, intet fast mønster 3. På fester, i helger etc. 4. Mer tvangsmessig, regelmessig misbruk 5. Tvangsmessig, hyppig (evt. daglig), avhengighetspreget Evt. fysiske abstinensreaksjoner Fysiske abstinensreaksjoner for - alkohol - opiater - benzodiazepiner (puls, blodtrykk, hjerteaksjon, svette, gåsehud etc.)

FYSISK AVHENGIGHET Illustrert ved endringer i hjernens Locus Coerulus Betydning av genetisk høy toleranse er diskutert

Endringer i Locus coerulus

Langvarige endringer i hjernen Langvarige/irreversible tilstander forårsaket av: neuronskade (alkohol, MA, MDMA) redusert neuroneogenese (opioider, CNS - stimulerende) anoksi, celletap (alkohol, opioider) hjerneblødning (CNS - stimulerende)

Alkoholfremkalt neuronskade 1. Thiaminmangel (tilførsel og alkoholfremkalt) 2. Via adaptivt respons som følge av hemning av NMDA-receptorer: Er den brå abstinensen farlig?

Nydannelse av nevroner Foregår i to hjerneområder Subventrikulærområdet Hippocampus (gyrus dentatus) Reduseres ved: stress depresjon alder Stimuleres ved: trening enrichment ECT

Gjentatt inntak av opioider CNS-stimulerende Nedsatt neuroneogenese i hippocampus Konsekvenser: - Kognitiv reduksjon? - Redusert evne til å korrigere rusmiddel indusert feillæring

Langvarige endringer Langvarige/irreversible tilstander forårsaket av: neuronskade (alkohol, MA, MDMA) redusert neuroneogenese (opioider, CNS - stimulerende) anoksi, celletap (alkohol, opioider) hjerneblødning (CNS - stimulerende)

LANGVARIG ENDRET ORGANFUNKSJON ETTER GJENTATT RUSMIDDELBRUK Somatisk sykdom Infeksjoner reduksjon av infeksjonsforsvar(ernæring livsstil) økt eksposisjon (særlig ved usterile injeksjoner) Organsykdommer (lever, nyre, bukspyttkjertel, mage-tarm, lunge, hjerte mm)(særlig alkohol) Kreft (særlig alkohol)

Klinisk bedømmelse av rusmiddelpåvirkning Klinisk vurdering Laboratorieprøver, rusmiddelmåling i: Blod (konsentrasjon påvirkning) Luft (konsentrasjon påvirkning(kun alkohol) Saliva (konsentrasjon påvirkning(kun alkohol) Urin (konsentrasjon viser kun bruk) Hår (konsentrasjon viser kun bruk) Negler (konsentrasjon viser kun bruk)

Klinisk bedømmelse av alkoholpåvirkede BAK(promille) Ikke påvirket(%) Lett påvirket(%) Middels påvirket(%) Sterkt påvirket(%) 0.51 0.75 22.0 59.3 17.2 1.5 1.51 1.75 4.9 40.1 45.4 9.5 2.51 2.75 1.5 16.0 50.6 31.9

Mean blood drug concentrations 1 h 50 0,08 Blood zopiclone concentrations (µg/l) 40 30 20 10 Zopiclone 5 mg Zopiclone 10 mg BAC (%) 0,06 0,04 0,02 Ethanol 0 0 0 2 4 6 8 10 Time after intake (hours) 0 2 4 6 8 10 Time after intake (hours) C 1 h 10 mg zopiclone 39.1 µg/l (SEM 4.39) ~ 40 µg/l C 1 h 5 mg zopiclone 19.0 µg/l (SEM 1.73) ~ 20 µg/l C 1 h 50 g ethanol 0.74 g/l (SEM 0.03) ~ 0.7 g/l

Zopiclone acute tolerance Acute tolerance Ethanol acute tolerance 80 * 80 % impaired observations 60 40 20 0 N= 112 0 µg/l N= 224 * N= 119 1-16 µg/l P < 0.0001 N= 140 * N= 28 17-25 µg/l P = 0.006 N= 154 N= 63 26-74 µg/l P < 0.0001 * N= 140 % impaired observations 60 40 20 0 N= N 112 = N= 112 224 0 % 0.001-0.026 % N = 105 * N = 35 0.027-0.057 % P = 0.013 * N = 98 * N = 77 0.058-0.100 % P = 0.003 N = 21 Blood zopiclone concentrations BACs < 1 h after intake > 1 h after intake < 1 h after intake > 1 h after intake

Rettslige implikasjoner av rus 1. Toksikologi ved dødsfall - Dødsårsak, inntatt dose, tidspunkt - (Toksisk) påvirkning rundt dødsøyeblikket - Bruk i kombinasjon med medikamenter, interaksjoner 2. Undersøkelse av levende gjerningspersoner(straffeloven) Påvirkning som følge av rusmidler og rusende legemidler 3. Undersøkelse av levende offer ( neddoping ved overgrep) - Påvirkning som følge av rusmidler og rusende legemidler 4. Utredning av ikke tillatt bruk av fremmedstoffer - Iht lov, forskrift, avtale mm - Alle borgere, fanger, idrettsfolk, arbeidstakere, foreldre mm MHT: 2. 4. :Undersøkende lege er sakkyndig

Ungdom og rusmidler: Problem nr 1 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Eneulykker: drepte førere Trafikulykker 0 90 <25 25-34 35-54 55+ Kollisjonsulykker: drepte førere 80 70 60 50 40 30 20 10 0 <25 25-34 35-54 55+ Alder Totalt Alkohol Narkotika Legemidler

Automotive behavior Control behavior Executive planning 14 460 5000 CPT rt var (msec) 12 10 8 6 4 *z-e * **0, *z, *E ** *0 **0 * *z *z CPT r time (msec) 440 420 400 380 360 340 * **0, **E, **z *0 * *0, *E, **z SOC plan (msec) 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 * **E, *0 * *E, *0, *z 2 0,04 0 1 2 3 4 5 6 7 Time after intake (hours) 320 0 1 2 3 4 5 6 7 Time after intake (hours) 1000 0 1 2 3 4 5 6 7 Time after intake (hours) CPT RT bl ch (slope) CPT alert (slope) 0,03 0,04 0,03 0,02 0,02 0,01 0,01 0,00 Time after intake *E vs Zop 10 Time * after intake vs Zop5 *0, **E Time after intake vs EtOH Time after intake vs Placebo *E * *0, **E * CPT pers (N) 7 6 5 4 3 2 * Time vs Zop 10 Time vs Zop 5 Time **0, vs EtOH *Z Time vs placebpo * **0, *z CRT com (N) 6 5 4 3 2 Time vs Zop 10 Time vs Zop 5 Time vs EtOH Time *z, vs placebpo **0 * 0,00-0,01-0,01 0 1 2 3 4 5 6 7 Time after intake (hours) 0 1 2 3 4 5 6 7 Time after intake (hours) 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Time after intake (hours) 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Time after intake (hours) Zopiclone 10 mg Zopiclone Zopiclone 10 mg 5 mg Zopiclone Etanol 550 mgg Etanol Placebo 50 g Placebo *Changes compared to placebo Time vs Zop 10 Time vs Zop 5 Time vs EtOH Time vs placebpo Time vs Zop 10 Time vs Zop 5 Time vs EtOH Time vs placebpo

Impairment related to blood drug concentrations CPT rt var; The most sensitive test component 100 % impaired observations 80 60 % impaired observations 40 20 80 60 40 20 Automotive behavior * P = 0.002 * P < P < 0.0001 0.0001 P = 0.002 P = 0.001 % impaired observations 80 60 Control behavior P = P = 40 0.006 0.008 * * P = 0.050 * 20 * * P < P < 0.0001 0.0001 % impaired observations 80 60 40 20 Executive planning * P = 0.031 0 0 N= 48 N= 300 0 µg/l / 0 % 1-16 µg/l / 0.001-0.026 % Zopiclone Ethanol N= 294 0 µg/l / 0 % N= 196 N= 86 N= N= 160 106 17-25 µg/l / 0.027-0.057 % 1-16 µg/l / 0.001-0.026 % Zopiclone Ethanol N= 48 N= 37 N= 15 26-74 µg/l / 0.058-0.100 % Blood drug concentrations N= 26 N= 186 17-25 µg/l / 0.027-0.057 % N= 19 N= 90 26-74 µg/l / 0.058-0.100 % Blood drug concentrations N= 29 N= 14 0 N= 258 0 µg/l / 0 % 1-16 µg/l / 0.001-0.026 % Zopiclone Ethanol N= 249 N= 144 N= 68 N= 142 17-25 µg/l / 0.027-0.057 % N= 83 26-74 µg/l / 0.058-0.100 % Blood drug concentrations N= 159 N= 80 0 N= 210 0 µg/l / 0 % 1-16 µg/l / 0.001-0.026 % Zopiclone Ethanol N= 201 N= 105 N= 52 N= 122 17-25 µg/l / 0.027-0.057 % N= 64 26-74 µg/l / 0.058-0.100 % Blood drug concentrations N= 126 N= 67 * Significant >16 µg/l (0.04µM) and > 0,26

BASAL-RUSEN Glede (stemningsheving) Motivasjon/betydning Økt impulsivitet Redusert registrering og kontroll av feil Redusert langtidslagring fra korttidsminnet En attraktiv tilstand TILLEGGSRUS Stoffspesifikk andre hjerneområder Høydoseeffekter: - hypertermi/hypotermi - respirasjonsstans

Rusmiddelkinetikk Absorpsjon, fordeling, metabolisme og ekskresjon

INHALED DRUGS D PER ORAL DRUGS D INJECTIONS D Hair Saliva Sweat Blood D 1 D 2 D 3.. D 1 D 2 D 3. D D Brain Heart Muscle Etc. Kidneys Urine D 1 D 2 D 3. D

UTSKILLELSE Boix et al 2011 og Andersen JM,et al J Pharmacol Exp Ther 2009 331 (1): 153-61 Heroin S.C. BLOD HJERNE Heroin Heroin 6-MAM 6-MAM Morfin Morfin

Stoff konsentrasjon Grad av påvirknin g Påvirkningsgrens e Urin Påvisningsgrense Blod Inntak Timer Dager/uker Tid

Tidsvindu for forskjellige biologiske medier Blod Spytt Urin Svette Hår og negler Minutes Hours Days Weeks Months Years Tilpasset av B. Yttredal fra: Caplan YH, Goldberger BA. Alternative specimens for workplace drug testing. J Anal Toxicol 2001;25:396-9.

Rusmiddeldynamikk

DA-R GABA-R GABA GABA-R Akutte effekter av rusmidler Økning av dopaminerg transmisjon Opioids Cannabis Reward(value) (Motivation) Liking?(via DA +?) Opioids MOR NAcneuron Amphetamine Ecstasy Ethanol Cocaine DA 5HT 3 R CBR ENK MOR GABA GABA-R Salience Motivation Wanting NDMA-R Ethanol

Atferdsendring under rusmiddelpåvirkning Endrede sanseinntrykk ( først ved sterk påvirkning) Emosjoner (endres allerede ved lett påvirkning) Kognitive prosesser ( endres gradvis allerede fra lett påvirkning, feilmonitorering/kontroll og hukommelse er spesielt følsomme) Interne atferds regulerende systemer (endres ved moderat påvirkning) Viktige her er dopaminerge nevroner i midthjernen

Områder i midthjernen deltar i viktige atferds regulerende funksjoner Skal ved bevisste og ubevisste prosesser bidra til hensiktsmessig atferd Aktiveres av positive og viktige hendelser, bidrar sammen med andre hjernestrukturer til at man finner mer ut om årsakene, tar lærdom og evt endrer atferden på en måte som gagner oss Det knyttes ofte gledes følelse til denne atferdsendringen Utviklingsmessig gamle strukturer som skal hjelpe oss til å styre tilværelsen for å oppnå belønning, unngå ubehag, ta vare på viktig informasjon for å oppnå våre mål og overleve som individ og art Rusmidler kan aktivere områdene uten andre hendelser

Virkninger av rusmidler Enkelt rus: Rusrelaterte virkninger Forsvinner når rusmidlet forsvinner, F.eks rus og kognitiv reduksjon Varer timer/dager etter at rusmidlet har forsvunnet F.eks. psykotomimetiske symptomer(psykoser) Etterlater langvarig endring (skade), F.eks. hypoksisk hjerneskade pga hemning av respirasjonssenteret, hypertermi skader, skader etter hjerneblødning Gjentatt, langvarig rusmiddelbruk: Rusrelaterte, som over Virkninger i hjernen typisk for gjentatt rusmiddelbruk Nevroplastiske mekanismer, F.eks. abstinenssymptomer, avhengighet Via glia-aktivering, F.eks. neuroinflammasjon Via ukjente mekanismer, F.eks. neuronskade, redusert nevroneogenese, nevrontap Virkninger i andre organer

RUSVIRKNINGER Rus er ingen privatsak Rusmidlene har stort sett til felles: økt impulsivitet, redusert feilkontroll, senket angstnivå og svekket hukommelse/innlæring, samt annen kognitiv reduksjon = KRITIKKKLØSHET Risikoøkning for: Utilsiktede ubetenksomheter ( sier sannheten ) Uønsket sex Ubeskyttet sex Psykose Uprovosert vold Ulykker med senfølger De tre siste punktene utgjør de alvorligste konsekvensene av rus I tillegg: Kan bruke mer rusmiddel enn planlagt ev andre rusmidler

Plots showing changes in psychotic symptoms as indexed by PANSS positive symptoms subscale (a), anxiety as indexed by the State Trait Anxiety Inventory (STAI) state (b), VAMS tranquilization or calming subscale (c) following oral administration of Δ-9-THC, CBD, or placebo during the fmri experiments.