* Liliana Bachs MD PhD Avd. dir fortolkningsavdeling, divisjon for rettsmedisinske fag, Folkehelseinstituttet
Opioider for superspesialister: hvordan komme seg unna Generelt om reseptorer og deres viktigste effekter Opioider som rusmidler: heroin og såvidt innom andre opioider og ruskontroll Opioider i behandling av opioid avhengighet: metadon, buprenorfin, 2 naltrekson
Et naturprodukt
Terminologi Opiater: Betegnelsen for opioidstoffer direkte utvunnet fra opiumsvalmuen (for eksempel morfin), eller derivater av slike (for eksempel heroin) Opioider: Stoffer som binder seg til og virker hovedsakelig gjennom opioidreseptorer
* Endogene stoffer - endorfiner Morfin (morfin, Dolcontin ) Heroin Metadon Buprenorfin (Temgesic, Subutex ) Kodein (Paralgin forte ), Tramadol (Tramagetic, Nobligan ) Tapentadol (Palexia ) Etylmorfin (Cosylan ), Dextropropoxyfen (Aporex ), Fentanyl (Leptanal ) Oksykodon (Oxycontin, Oxynorm ) Ketobemidon (Ketorax) Petidin Hydromorfon (Palladon)
* Peroralt Sublingualt Intravenøst Vannløselig pulver Ikke vannløselig pulver Knuste tabletter (obs Dolcontin, Subutex) Røyking Chasing the dragon Snusing pulver eller knuste tabletter Elimineres hurtig (timer i blodet, 2-3 dager i urin)
Opioidreseptorer Mu (μ, MOP) Delta (δ, DOP) Viktigere perifert, analgesi Kappa (κ, KOP) Spinal analgesi Nocioceptin og sigmaresptorer Se IUPHAR.org
Mu-opioidreseptor Forskjellige typer (MOP1 ansvarlig for supraspinalt effekt) Analgesi Respirasjonshemming Eufori Sedasjon Avhengighet Ulike subunits og dimerisering gir variabilitet
Variabilitet MOR Genet som koder for MOR gir opphav til flere mrna varianter SNP singel nukleotid polymorfismer Prolinvariant: nærmest ingen respons ved stimuli, lav forekomst Aspartamvariant: behov for høyere doser ved smertebehandling G-alelle genotyp assossiert til høyere risiko for opioidavhengighet
* Fullagonister: morfin heroin metadon Partiell agonister: buprenorfin (Subutex) Antagonister: Naloxon (Narcanti) Naltrexon (ReVia) No effect
* o o o o Analgesi - smertestillende Hostedempende Respirasjonshemming Sløvende, dempende Blodtrykksfall Kvalme og brekninger Forstoppelse Konstriksjon av pupillene Depresjon av immunsystemet Respirasjonshemning
* Progressivt doseøkning for å oppnå samme effekt Toleranse forandrer seg raskt, avhengig av inntaksmåte, dose og doseringsintervall Ulik toleranse for ulike effekter Manglende toleranse viktig ved sprekk Færre stikkmerker håranalyse
Abstinensreaksjoner Symptomer verst etter 2-3 dager og forsvinner vanligvis innen 8-10 dager Influensa-lignende Feber Smerte Svetting Gåsehud Kvalme Diaré Søvnløshet Rastløshet Craving /sug
Opioid-toksisitetens onde sirkel Hostedemping Slapp tunge OPIOID Aspirasjon ( silent ) Luftveisobstruksjon Respirasjon O 2 Histamin CO 2 Lungeødem Cerebral ischemi opioid eliminasjon Kompromittert sirkulasjon - BT Renal and hepatisk perfusjon
Heroin/morfin heroin dobbelt så potent som morfin dødsfall behøver ikke være doserelatert dødsfall både blant kroniske misbrukere og sporadiske misbrukere injeksjon av heroin ~70-90% av forgiftningsdødsfall ofte blandingsmisbruk ved dødsfall
Andel (%) Antall stoffer påvist 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 Menn Kvinner
Blandingsmisbruk ved heroin/morfin forgiftninger Benzodiazepiner 50% Alkohol 34% Cannabis 25% Amfetamin 17% Ecstasy 2% Kokain 2% Antidepressiva 8%
Metadonrelaterte dødsfall Hovedsakelig blandningsforgiftninger Metadon sjeldent påvist alene: Benzodiazepiner et hyppig funn Illegale stoffer: THC og amfetamin mest hyppig CYP3A4 genetisk SNP variant kan knyttes til økt overdose fare, mer prevalente hos de som dør av kun metadon (Richards-Waugh, L. et al 2014)
Individuelle farmakologiske egenskaper: opioider brukt som rusmiddel
Heroin/morfin heroin (3,6 diacetylmorfin) t1/2= 2-5 min 6-monoacetylmorfin (6-MAM) acetylkodein kodein t1/2= 3-4 timer morfin t1/2= 20-40 min t1/2= 2-3 timer Kodein 6- glukuronid morfin-3- glukuronid morfin-6- glukuronid (50%) (10%) urin
UTSKILLELSE Heroin S.C. BLOD HJERNE Heroin Heroin 6-MAM 6-MAM Morfin Morfin DLM FoU 26.03.2010
Opioider som rusmidler: enkelte egenskaper og kontroll 6MAM, som er markør for heroininntak kan påvises i urin opptil ½ - 1 døgn og i spytt enda lengre Morfin, kodein og etylmorfin har en raskt halveringstid på ca 3 timer og skilles ut av blodet i løpet av noen få timer. Kan påvises i urin i ca 3 dager Morfin lav biotilgjengelighet peroral (ca 30%). Misbruk av depotpreparater ved injeksjon Kodein og etylmorfin omdannes delvis til morfin hos de fleste gjennom CYP2D6 (obs genetisk polymorfisme)
Opioider som rusmidler: egenskaper og kontroll Metadon/Buprenorfin har en lang halveringstid. Intoksiksasjoner krever lengre behandling enn heroin/morfin Påvises i urin i ca 7 dager etter et inntak. Man må droppe mange doser før man får en negativ urinprøve! Oksykodon: egne hurtigtester, dekstropropoksyfen, fentanyl, pentazocin, petidin, ketobemidon sjeldnere misbuk, ingen hurtigtest tilgjengelig
Opioider brukt i substisusjonsbehandling
Legemiddelassistert rehabilitering ved opiatavhengighet Forebygging av Abstinens og rustrang Opiatrusing Rusing med andre stoffer Frafall fra rehabiliteringsprogrammer Ulovlige aktiviteter knyttet til finansiering av misbruk Sosial rehabilitering
Opiatsubstitusjon: Mål og mekanismer DØD RUS Konsentrasjon ABSTINENS Timer 24
Metadon farmakologi L(R) Metadon med MOR affinitet D(S) Metadon ingen relevant MOR affinitet, ansvarlig for forlenget QT tid, NMDAr antagonisme som kan motvirke opiattoleranse og opiat indusert hyperalgesi. 20-30% occupancy målt rett før neste dose og god korrelasjon med serumkonsentrasjon Høyere egenaktivitet enn buprenorfin EPDD inaktiv, ingen aktive metabolitter
Dose-konsentrasjon Peroral biotilgjengelighet varierer fra 40 til 90%*. T max 1 til 6 timer (2-4) T ½ 8-50 timer induksjon av sin egen metabolisme ph avhengig eliminasjon i urin variasjon i CYP3A4 (og i mindre grad CYP2D6) aktivitet Interaksjoner med andre medikamenter* *Nyttig med serum målinger.
Høiseth G et al 2014
Buprenorfin (Subutex, Suboxone) Buprenorfin godkjent i 2000 i Norge, brukt fra 2002. Tas som sublingualtabletter (må absorberes i munnslimhinnen). 25-50 ganger mer potent enn morfin 1000 ganger større affinitet for MOR enn morfin Langsom assossiasjon/dissosiasjon til MOR Partiell agonist (takeffekt)
Buprenorfin: Høy affinitet, høy potens, lav effektivitet https://www.drugs-forum.com/forum/showthread.php?t=198827
En teoretisk modell for dose-effekt-forholdene for buprenorfin og metadon. Firkanten representerer det doseområdet som anvendes klinisk. Buprenorfin anvendes i langt lavere doser enn metadon, men når en platåfase i det aktuelle effektområdet. Teoretisk sett vil metadon nå sin eventuelle platåfase ved større effekter Buprenorfin i legemiddelassistert rehabilitering av heroinavhengige,j. Bramness et al. Tidsskrift for den norske legeforening, 2002; 122.
Bup kinetikk T 1/2 ca 22 timer Tmax ca 2 timer Biotilgjengelighet sublingual tablett 20-40% Norbup. aktiv metabolitt 16 mg 34
CYP3A4 Fig 2. Oversikt over buprenorfinets metabolisme. 35
Buprenorfin i blod og okkuperte MOR Eksponensielt, ikke lineær, forhold bup i serum til okkuperte reseptorer. Den høye affiniteten gjør at konsentrasjonen er høyere i hjernen enn i serum slik at effekten taper seg saktere enn fall i konsentrasjonen. 36 Greenwald 2007
Buprenorfin MOR occupancy 2 mg/døgn 24-47% MOR okkupert 16 mg/døgn 80-92 % 32 mg/døgn 89-98 % Occupancy korrelerer med opiat abstinenssymptomer og med effekt av andre MOR agonister 37
MOR occupancy etter siste dose av 16 mg buprenorfin målt med radiomerket carfentanil 82 % ledig 18 % opptatt 67 % 33 % opptatt 54 % 46 % 30 % 38 70 % Greenwald 2007
2 ulike kliniske mål Dempe opiat abstinens/sug occupancy < 50% er nok, tilsvarende plasmakonsentrasjoner høyere enn 1 ng/ml (2 nanomol/liter) rett før neste dose ca 4 mg daglig. Blokkere for bruk av andre opiater occupancy > 80% nødvendig, plasmakonsentrasjoner høyere enn 6 nm/l som for de fleste krever 16 mg 39 Greenwald 2014
Effektivitet i klinikken Cochrane review 2014 Bup er mer effektiv enn placebo mht retensjon i behandling i doser høyere enn 2 mg og mht reduksjon av opiatbruk i doser høyere enn 16 mg Sammenlignet med metadon og ved bruk av individuell tilpasset dosering, har bup en lavere retensjon, men er like effektiv i å redusere opiatbruk. De studiene som har funnet lik effektivitet mellom bup og metadon er de som har benyttet høye faste (ikke individuelt tilpassede) doser. 40
Kognitive effekter av kronisk bruk av metadon Høyere kognitive funksjoner er dårligere hos MP enn hos avrusede heroin misbrukere: Korttidsminne, prosesserings hurtighet, med mer (Verdejo 05, Mintzer 05) Dårligere impulskontroll (Forman 04) Evne til å tilpasse adferd til negative konsekvenser dårligere hos MP enn hos heroinmisbrukere (Ersche 05) Vanskeligheter med å gjenkjenne emosjoner og forstå sosiale situasjoner hos MP sammenlignet med avrusede opiatbrukere i institusjon eller personer uten rusmiddelproblemer (McDonald 2012)
Blokkering av andre opioider Buprenorfin binder seg til opioidreseptor sterkere enn det morfin/heroin/metadon gjør, ekte blokkering ved jevnlig høydose bruk Metadon binder seg like sterkt som morfinheroin. Ingen ekte blokkering, kun toleranse, dvs kan overkommes ved å øke mengde morfin-heroin
MOR 100W MOR 100W MOR1 00W MOR1 MOR1MOR MOR 00W 00W MOR MOR 100W 100W 100W 100W BUP 50W BUP 50W BUP 50W MOR 100W BUP 50W BUP 50W MOR 100W BUP 50W BUP 50W BLOKKERING MOR 100W
Bruk av metadon og buprenorfin som rusmidler Metadon alltid tilleggseffekt ved bruk sammen med andre opioider Buprenorfin kan gi en tilleggseffekt. eller utløse abstinens ved samtidig bruk av andre opiater
BUP5 0W MOR 100W MOR 100W MOR 100W MOR 100W MOR 100W MOR 100W MOR 100W MOR 100W MOR 100W BUP5 0W BUP 50W BUP 50W BUP 50W MOR 100W MOR 100W MOR 100W MOR 100W MOR 100W MOR 100W MOR1 00W MOR 100W MOR 100W ABSTINENS BUP 50W BUP 50W BUP 50W BUP 50W BUP 50W Mye morfin tilstede:
Lite morfin tilstede: BUP5 0W BUP5 BUP5 BUP5 0W 0W 0W BUP5 0W MOR1 00W MOR1 00W MOR1 00W MOR1 00W BUP5 0W MOR1 00W BUP5 0W BUP5 0W BUP5 0W MOR1 00W MOR1 00W BUP5 0W MOR1 00W T TILLEGGSEFFEK
Suboxone Suboxone: kombinasjonespreparat som inneholder buprenorfin og nalokson 1:4. Naloksonkomponenten opptas i liten grad gjennom slimhinnen. Hvis resoribletten injiseres, vil naloksonkomponenten ha blokkerende virkning. Pga den høye reseptor affinitet til buprenorfin fungerer dette i varierende grad
Naltrekson Opioidreseptorantagonist. Blokkerer virkningen av andre opiater som morfin, heroin, metadon. Høy affinitet til reseptor. Selv i små doser vil naltrekson fortrenge høyere konsentrasjoner av agonister som har lavere reseptoraffinitet (f.eks morfin og metadon). Ingen misbruksfare, lite bivirkninger.
Affinitet til µ-opiatreseptorene Buprenorfin?? 1000*? 100 Naltrexon Naloxon 10 Fentanyl 1 Pentazocin MORFIN Heroin Metadon 0,1 Dekstropropoksifen NALTREXON 0,01 Petidin Kodein *Orman, J.S. 2009
Reseptor belegg Naltrexon 0,002 mikromol/liter 91% belagte reseptorer. Effektive konsentrasjoner ned til 0,0006 mikromol/liter Peroral engangsdose 50 mg etter 72 timer 80% occupancy etter 120 timer 46% etter 168 timer 30%
Forhold plasmakonsentrasjon grad av blokade Plasmakons Objektive tegn Subjektive tegn Naltrexon -0,91-0,90 Naltrexon + betanaltrexol -0,84-0,82 Korrelasjonskoeffissienter (r) : plasmakonsentrasjon og effekter etter 25 mg heroin i.v.
Plasmakonsentrasjon av naltrexon nm/l Subjektiv heroineffekt Antagonismen er kompetitiv 13 10 10 8 7 4 5 Naltrexon i plasma Effekt av heroin 1 3-2 -24 2 24 48 72 Timer etter inntak av 100mg naltrexon 0
Blokkade av endogene opioider Effekt på andre avhengighetsskapende midler Alkohol Nikotin Kokain Effekt på ikke-kjemiske avhengighetstilstander- Impulskontroll Spillavhengighet Spiseforstyrrelser- bulimi, overvekt Selvskading